松弛素和心血管纤维化

·1124· 中国药理学通报ChinesePharmacologicalBulletin2007Sep；23(9)：1124—7 松弛素和心血管纤维化 王萍1，贾三庆1，唐朝枢2 <1．首都医科大学附属托京友谊医院to血管中心心内科，北京1砸350；2，北京走学压学部生理与藕理生理学系。北京100083) 中国图书分类号：R-05；R329．24；R392．1l；R542．230．53； B977，3 文献标识码：A文章编号：1001—1978(2007)09—1124—04 摘要：多种心脏疾病发展到一定阶段的共同病理现是心血 管纤维化。松弛素从多方面：包括抑制成纤维细胞增殖和分 化。抑制胶原的合戚和分泌。上涧摹质金属蛋白酶，拮抗促纤 维化因子的作用和逆转心Jf皿管纤维化。松弛索抗心血管纤 维化具有起效迅速，对正常组织没有影响等优点。松弛素成 为防治心肌纤维化的新的靶分子。 关键词：松弛素；心血管；纤维化 收稿开期：2007—03—15．修回只期：2007—06—13 作者简介：王萍(1976一)．女，博f．生，研究方向：心血管纤维化 Tel：010-63138299，E—mail：wangpingi@medmil㈣．c“： 贾t庆(196l一)．男，博士生导师，通讯作者，E·mail jiasanqing@263lie[ 心血管纤维化是指单位质母心肌或血管『日J质巾胶原含 量一胶原浓度或胶原容积分数明显高于正常值以及成纤维 细胞增殖的病理表现。它常伴随高血握、心肌梗死、冠状动 脉粥样硬化及风湿性心脏病等原发疾病，是多种心脏疾病发 展到一定阶段的共同病理改变，也是心脏和血管壅塑的主要 表现之一。纤维化可导致心肌和瓶管僵硬度增加、舒张功能 减退，心律失常、慢性心功能不全和猝死等严重表现。目前 已证实多种体液因素．如血管紧张索、醛同酮、内皮素和转化 生长凼子一B．(TGF-B．)等参与心血管纤维化的发病过程；临 床应用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEl)、血管紧张素Ⅱ受 体拈抗剂(ARB)和醛同酮受体拮抗剂等在一定程度上具有 防治和逆转心血管纤维化的效果。们到目前为止，心JlIL管纤 维化的确切发病尚未完全阐明，心I!f【管纤维化的防治仍 是棘手的重要临床问题。近年大量实验资料发现活性多肽 松弛素(relaxin，RI。x)对多种组织器官的纤维化都具有防治 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dependence，diabeticnephropathy。c,日ulcerandotherphysiological． ∞phospholipids．opioids，nucleotides．hydrophobieodorantorpathophysiologicalproteges． molecules．PEBPplays8pivotalmodulatoryroleinRaf-1／ Keys：phosphatidy7lethanolaminebindiIIgprotein；struc— MEK／ERK、[KB／NF—KB、GPCRsignalingc∞eades．Asthepre—ture；physiologicalfunction；pathotngiealrole cumorofthehippoeampaleholinergieneurostimulatingpeptide 万方数据 中国药理学通报ChinesePk加舢∞幻画HfBulletin2007Sep；23(9) ·1125· 管纤维化的新靶点。 1 RILX殛其受体 RLx是1926年t／imaw从怀孕的猪黄体细胞中提取出的 妊娠相关激素，其分子量为6ku，由2条分别含有22和33 个氨摹酸残基的肽链组成，链内和链闻为二硫键。松弛紊B 链正中区域为受体结合区，含2个精氨酸残摹，在种属间高 度保守。A链虽不参与受体结合，但仍然是必需的，其链内 袢环的形成为松弛素构象的决定性结构。RLX序列在不同 种属间变异超过50％，但动物实验却发现不同种属11LX的 生物学活性相似。人类和高等动物存在3种RLX基因，分 别表达H。、H：和鸭松弛素，也RLX主要存在于循环中并对 靶器官发挥作用。啮齿类动物存在两种RI蔗基因，分别是 RLx-1(相当于H：)和RLX-3(相当于H，)。生物体内多种组 织细胞均可合成和分泌RLX，黄体和前列腺是RLX生成的 主要部位。非生殖系统，如大脑、胃肠道及心房、心室⋯也发 现有RLX、松弛素前体或松弛索样活性物质的存在。 R“通过受体发挥作用，其受体主要有LGIt7和LGR8， 分别含757和737个氨基酸残基。两者含有相同的／'1一末端 细胞外结构域，其主要结构包括10个亮氨酸重复序列 (LRR)和低密度脂蛋白A(LDh)序列。H：RLX与LGR7和 LcR8都可以结合，但H，RLx只能作用于LGR7。LRR和 如RLX具有赢亲和力，LDIa序列不影响RLX和受体的结 合，但可以影响结合后的细胞信号转导。除生殖系统富含 RLx受体外，中枢神经系统和心脏也密集分布高亲和力的 RLX受体”J，但在心房和心室中仅发现高亲和力的LGIt7 受体，提示RLX对心血管的作用是通过LGR7【21实现的。 2 RLX的生物学效应 2．1 RLX的非心血管效应RLx发现之初，它的主要作用 是松弛盆腔韧带，扩张子宫颈．抑制子宫平滑肌自发收缩等， 其效应有利于妊娠和分娩。随着研究的深入，发现了11LX 的生殖系统以外的广泛作用。RLx可以影响神经垂体激素 分泌，一般睛况下RLx抑制神经垂体激素分泌，当神经末梢 去极化时则促进其分泌。RLX能抑制血小板聚集。 2．2RLX的心血管效应①对心脏的正性变时和变力作 用。体内和体外实验均发现，向心脏灌注RLX可增加心率 和心肌收缩力，并呈浓度依赖性。②RLX抑制心室肥厚。 RLX基因敲除的9小鼠刚nl一发生心肌肥厚，而RLX基因 正常的野生型小鼠不出现心肌肥厚”’。I)aehietz噜等”1报道 自发性高血压大鼠(SHR)发生左心室肥厚，心房和心室 RLX的水平和左心室的肥厚呈负相关。ItLX通过抑制 EIIK-I／2途径抑制苯福林诱导的心肌肥厚。③lli,x可能通 过NO途径减少心肌缺血／再灌注损伤，抑制血小板聚集和 炎症反应，扩张冠状动脉和体循环外周阻力血管”】。利用猪 缺血／再灌注模捌，分别把重组人松弛索(rhRLX)I．25，上5 和5mg·kg叫稀释在20ml的PBS液中，再灌注缺血的心 脏，—皿盖呈剂蛙依赖的减轻心肌损伤”1：减少心肌细胞凋 亡和坏死；改善心肌的收缩功能；减少氧自由基的心肌损伤 和抑制中性粒细胞的募集。Bani等在结扎前降支之前30 min．给予大鼠RLXl00ng，大鼠心肌损伤的面积缩小，心肌 髓过氧化物酶的活性(中性粒细胞募集的标志物)、脂质超 氧化产物以及钙超载程度明显减轻．室性心律失常发生减少 和死亡率降低。离体冠状动脉内皮细胞和中性柱细胞共同 培养，在松弛素的作用下中性粒细胞的黏附减少，内皮细胞 黏附分子表达也减少。NO合酶的抑制剂可以阻断松弛素的 上述作用。 3 RI蔗和心脏纤维化 大量文献报道了11LX防治和逆转心8j、肺、肾和肝的纤 维化。体内和体外实验表明松弛素抗纤维化是通过多种机 制实现的。 3．1抑制成纤维细胞的活性、增殖和分化Lekgabe等⋯应 用VC-e8temblot法，通过榆测PCNA(增殖细胞核抗原)的单 克隆抗体和t1-SMh．(a肌动蛋白)的方法评价心室成纤维细 胞的增殖和分化．经n5nag·kg～·d一的rhRLX治疗阿周 的自发高血压大鼠(srm)，PCIYA和叶sMA的表达受到明显 抑制。Samuel等”1用细胞记数法和[3H]-TdR参入法分析 成纤维细胞增殖，用100懈·L“重组人心11LX(rhRLX)处 理经TCFl3或胰岛素样生长因子·I([GF-I)刺激的心脏成 纤维细胞72h，分别抑制了细胞增殖的15％一30％和25％ 一50％。体外实验证实1—100I．t,g·L“RLX呈浓度依赖抑 制肾和肺成纤维细胞的增殖和活性。 3。2抑制胶原的台成、分泌和沉积在Samuel等”o的体外 研究中以100IJ,,g·L’1的rhRLX．和T℃FB或anglotensinII (AngⅡ)共同作用于小鼠心肌成纤维细胞72h，rhltLX可抑 制rcFi3和AIlgⅡ诱导的腔原的分泌和沉积。在已经发生 心脏纤维化的12月龄RLX基因敲除的小鼠和5月龄B：一AR 转基因小鼠经rhllLX(500峭·kg‘。·d。)治疗14d后，模 型动物心肌胶原的浓度明显降低。RIⅨ基因敲除小鼠心脏 胶原含量和前胶原的表达都明显高于RLX未敲除的小鼠。 这也反映RLX对胶原合成的抑制作用”．9J。异丙肾上腺素 引起缺血性心肌损伤的大鼠经RLX治疗10d后其心肌问质 胶原聚集程度明显减轻“⋯。 3．3上调基质金届蛋白酶(MMP)的表达RLX作用于受 TGF一13或AngⅡ刺激的心肌成纤维细胞，可增加MMP的表 达和活性”“。Lel唰be等”1用酶谱法分析9—10月龄SHR 心脏发现I～IMP的表达降低，用tt±IILX治疗2wk后SHll的 MMP-2表达量明显增加。 3．4拮抗几种促进纤维形成园子的作用多项研究已经证 实，REX．抑制TGF—B和AngII诱导的心脏成纤维细胞的增殖 和胶原分泌以及MMP-2的表达”111’12】。在对原发病是缺血 性心肌病和扩张性心肌病的严重心力衰竭患者的研究中发 现，血液中松弛素和内皮索呈负相关⋯，提示松弛索是内皮 索一1生成的拮抗剂。"roth等用10nmol·L‘1的rhRLX灌注 离体大鼽凸脏30mill，明显刺激心脏心房钠尿肽(atrialnatri- uretiepeptide，ANP)分泌，后者具有抗纤维化效应。 4 RLx和血管纤维化在Com,ad等”“豹体内研究中，用 微量泵向非妊娠的辛大鼠输注4旧·hq和25邺·h一的 rhRIA(．10d，从输注第3天开始，大鼠的心输出量增加，体循 环的外周血管阻力降低，血管顺应性增加，而平均动脉压没 万方数据 ·1126· 中国药理学通报Chir№JepharmacologicalBulletin2007Sep；23(9) 有改变。3d以后上述指标没有明显的进一步变化，而且高 剂量组和低荆量组阿上述指标没有明最的差异。其体外研 究发现rhRLX可以降低肾小动脉的僵硬度，不仅可以降低 动脉平滑肌的张力，而且可以改变动脉的结构，从而增加m 管的顺应性。有研究显示给予低剂量rhRLX(使血清浓度维 持20峭-L“)的辛和6大鼠心输出量增加和外周血管阻 力降低．但高剂量IllRLX(血清浓度达80ng·!n1“)不改变 动物心输出鼍和外周m管阻力，表明血管对rhRl．x呈剂量 依赖的双向反应‘14．1s]。但‘rogzi等””报道低氧诱发的肺动 脉高压大鼠用低剂量和高剂量rhRl．x(5和24mg·(10 kg)～·d“)10d，肺动脉并无明显扩张．而肺动脉胶原的含 量都明显降低。 b等¨7o发现短期(20min)和相对长期(3d)应用rhR— LX都可以增加肠系膜动脉的顺应性，但对静脉没有影响，提 示R【Ⅸ仅降低心脏的后负荷，对前负荷没有影响。JeyabaL art等”。‘”1进一步发现：短期和长期应用rhRLX引起的血管 动力学改变的机制是不同的。长期应用(5d)后．肾小动脉 MMP-2蛋白表达增加，并且肾小动脉的肌源性反应降低， MMP-2的抗体能够恢复肾小动脉的肌源性反应；短期应用 (4—6h)rhRl，x可以抑制肾小动脉的肌源性反应，含MMP-9 抗体的熬流液作用于肾小动脉，町以恢复肾动脉的肌源性反 应，未发现MMP-2的机体存在这种作片I。但是无论短期应 用还是长期应用rhRLX所抑制的肾小动脉肌源性反应都有 ETB受体／N0信号传导途径参与。 Debrah等Ⅲo在不同高血压模型上，发现短期应用(6h) rhRLX可以使An91I诱导的高血压大鼠的外周血管阻力降 低，心输出量和血管顺应性增加；仉对自发性高血压大鼠没 有影响。长期应用(1～7d)则导致两种高血压模型的大鼠 外周血管阻力降低，心输ff；晕和血管顺应性增加，表明Ang Ⅱ诱导的高血压大鼠对rhRLX治疗的反应更迅速。 5 RLX拮抗心血管纤维化的细胞信号转导途径 Shpakov等””发现松弛素激活心肌的LGR7发挥效应 是通过受体C·末端第3个细胞内环与Gs蛋白c一末端d亚 单位的相互作用，使受体和Gs蛋白偶联，进一步激活腺苷醴 环化酶和第二信使cAMP。Halls等o’的研究认为松弛素一 LGR7发挥作用不仅有cAMP-蛋白激酶A(PKA)、还有丝裂 原活化蚩白激酶(mitegenactivatingproteinkinases，MAPKs) 中的p38／JNK途径参于。松弛素对心脏外其他细胞发挥作 用町能主要是通过G蛋白一cAMP途径；但时大鼠心脏成纤 维细胞的研究发现，松弛素仅引起cAMP短暂、微小的改变， 其抗心血管纤维化的作用町能不是通过cAMP途径”J。在 对于官成纤维细胞的研究中，用反义寡核苷酸抑制c—Raf蛋 白的表达町消除松弛索对金属蛋白酶组织抑制剂(TIMP)的 抑制作用，提示松弛索抗纤维化作片洧c—Puff酶的参与。 松弛素也可通过影响其它活性凼子间接发挥抗纤维化 的作用。松弛紊抑制肾的纤维化部分是通抑制TGI,'13信号 传导通路。松弛素作用于人脐静脉内皮细胞和上皮细胞可 以上调内皮素ETB受体的表达，后者可以拮抗内皮素-1的 促纤维化效应。松弛素上调ETB受体表达是通过激活 MAPKs中的ERKl／2通路和NF-KB通路介导的旧1。松弛素 刺激心脏ANP的分泌是通过激活蛋白激酶C(PKC)和 cAMP—PKA途径实现的。 6 RLX抗心血管纤维化作用特点 6．1起效迅速”1松弛索体外孵育受促纤维化因子(TGF— B，IGF．I，AngⅡ)刺激的成纤维细胞72h就明显抑制了细 胞的增殖和分化。体内实验，无论是高血压模镬还是松弛素 基因敲陈导致心肌纤维化的小鼠以及形成心肌纤维化的如 肾上腺素能受体转基因小鼠，接受松弛素治疗2wk，成纤维 细胞的增殖明显受到抑制，心脏胶原含量明显下降。 6，2剂量依赖以n1—100峙·L“的mj(·1作用于人 真皮层成纤维细胞，其以浓度依赖方式抑制细胞胶原的分泌 和基质胶原的执积。对大鼠肾成纤维细胞和人肺成纤维细 胞的研究也得出同样的结果。Zhang等“”分别用低和高剂 量的RI．x(o2和2．op,g·kg～·d“)治疗缺血心肌纤维化 的太鼠，心肌问质胶原含量分别较未治疗组低22％和33％。 6．3RLX对正常组织没有影响RLX单独作用于大鼠成 纤维细胞不影响其胶原的分泌和成纤维卸I胞的增殖．但n』以 抑制TGF．B和AngⅡ诱导的胶原分泌以及TGF—B和IGF—T 醇导的成纤维细胞的增殖，说叫其仅在病理条件下才发挥作 用‘“。 6．4性别差异在Du等”o的研究中，RLX基因敲除的古 Rlx一鼠出现左窜舒张末压增高，心房甭量增长，左室胶原 含量增加，而早RIx一一鼠不出现这些情况。这可能与雄激素 能加速心肌纤维化的进程或者雌激素能够补偿松弛索的作 用有关。在Lekgabe等”‘的研究中发现，雌激素(17B一雌二 醇)替代治疗能够明显逆转双侧卵巢切除的小鼠(包括松弛 索基因敲除的小鼠Rin叫一和野牛型小鼠Rln“+)的心室肥 厚和气道胶原的沉积，而Ⅱ对RIn√’的影响更明显。 目前临床上应用ACEI、ARB和醛固酮受体拮抗剂对心 血管纤维化有一定的磅治作用．但效果仍不十分满意，而对 已经形成的纤维化尤明显逆转作用。RLX是内源件抗纤维 化的防御体系．并具有多环节抗纤维化效应，作为防治心肌 纤维化的新的靶分子，具有令人振奋的潜在临床应用前景。 松弛索的生理学、病理生理学和药理学意义值得深入研究， 以推动其向临床应用的转化。 参考文献： [i]D％hietaigC，Richterc．Battschc，da1．Thepregnancyhovallone -damis8playerinhumanheartfailure[J]．FASEBJ．2001，15 (12)：2197-95． [2]SamuelcS．UnemoriEN．McokcTjecI，da1．Relaxlnmodulates cardiacfibmblastprolifemfi∞，diffemnlintion．andcollagenpro- ductionandⅫerB∞∞diacfibⅫis／nv／ao[J】．E枷ao／ogy， 2帅04，145：4125—33． 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laxinraPidlyinkibit8cardiovascularfibrosisandhasnoeffecton normaltissue．Itis4potentialandselective∞曲bm6ctargetof eal_diovaseulaxdiseam瞄． Keywords：relaxin；cardiovascular；fibrosis 万方数据 松弛素和心血管纤维化 作者： 王萍， 贾三庆， 唐朝枢， WANG Ping， JIA San-qing， TANG Chao-shu 作者单位： 王萍,贾三庆,WANG Ping,JIA San-qing(首都医科大学附属北京友谊医院心血管中心心内科 ,北京,100050)， 唐朝枢,TANG Chao-shu(北京大学医学部生理与病理生理学系,北京 ,100083) 刊名： 中国药理学通报 英文刊名： CHINESE PHARMACOLOGICAL BULLETIN 年，卷(期)： 2007,23(9) 参考文献(24条) 1.Dschietzig T;Bartsch C;Kinkel T Myocardial relaxin counteracts hypertrophy in hypertensive rata[外 文期刊] 2005(may) 2.Lekgabe E D;Royce S G;Hewitson T D The effects of relaxin and estrogen deficiency on collagen deposition and hypertrophy of nonreproductive organs[外文期刊] 2006(12) 3.Fisher C;MacLean M;Morecroft I Is the pregnancy hormone relaxin also a vasodilator peptide secreted by the heart ?[外文期刊] 2002(03) 4.Li Y;Brookes Z L;Kaufman S Acute and chronic effects of relaxin on vasoactivity,myogenic reactivity and compliance of the rat mesenteric arterial and venous vasculature[外文期刊] 2005(1-3) 5.Tozzi C A;Poiani G J;McHugh N A Recombinant human relaxin reduces hypoxic pulmonary hypertension in the rat[外文期刊] 2005(05) 6.Debrah D O;Conrad K P;Novak J Recombinant human relaxin (rhRLX) modifies systemic arterial properties in conscious rats irrespective of gender,but in a biphasic fashion[外文期刊] 2005(may) 7.Samuel C S;Zhao C;Bathgate R A The relaxin gene-knockout mouse:a model of progressive fibrosis[外 文期刊] 2005(may) 8.Du X J;Samuel C S;Gao X M Increased myocardial collagen and ventricular diastolic dysfunction in relaxin deficient mice:a gender-specific phenotype[外文期刊] 2003(02) 9.Lekgabe E D;Kiriazis H;Zhao C Relaxin reverses cardiac and renal fibrosis in spontaneously hypertensive rats[外文期刊] 2005(02) 10.Perna A M;Masini E;Nistri S Novel drug development opportunity for relaxin in acute myocardial infarction:evidences from a swine model[外文期刊] 2005(11) 11.Samuel C S;Unemori E N;Mookerjee I Relaxin modulates cardiac fibroblast 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reduced myogenic reactivity of small arteries[外文期 刊] 2003(12) 17.Jeyabalan A;Novak J;Doty K D Vascular matrix metalloproteinase-9 mediates the inhibition of myogenic reactivity in small arteries isolated from rats after short term administration of relaxin [外文期刊] 2007(01) 18.Debrah D O;Conrad K P;Danielson L A Effects of relaxin on systemic arterial hemodynamics and mechanical properties in conscious rats:sex dependency and dose response[外文期刊] 2005(03) 19.Conrad K P;Debrah D O;Novak J Relaxin modifies systemic arterial resistance and compliance in conscious,nonpregnant rats[外文期刊] 2004(07) 20.Zhang W;Yang T;Su Y X Effects of Dipfluzine on the proliferation and collagen synthesis of cardiac fibroblasts and mechanisms[期刊论文]-Chinese Pharmacological Bulletin 2006(02) 21.张伟;杨涛;苏彦欣 双苯氟嗪对血管紧张素Ⅱ诱导新生大鼠心肌成纤维细胞增殖和胶原合成的影响及其机制研究 [期刊论文]-中国药理学通报 2006(02) 22.Mookerjee I;Unemori E N;DU X J Relaxin modulates fibroblast function,collagen production,and matrix metalloproteinase-2 expression by cardiac 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