治疗肝纤维化药物

一 7 · 蚰 ． 年够{( 虫垩熊垡 993够 第 新 治疗肝纤维化药物 V ! 连 堕 明 李定国 目前临床上治疗肝纤维化多用秋水仙碱及糖皮席 激索，但副作用较大。有人认为n ，秋水仙碱能抑翻 创伤愈合，导致肝硬变患者食道静脉曲张破裂出血· 糖皮质激素的长期服用则可造成机体系统性损害。以 后又有 D一青紫胺、 一干扰素及前列腺素阿世，其抗肝 纤维化作用尚不十分肯定，也来在临床上推广应用。 近年出现了一些有希望 抗肝纤维化氟药，其中 部份已开始用于临床，本文就此综述如下． 一 ， 马洛替醋(ma10dh【e) 马恪替醇是二硫戊环衍生畅，为肝脏蛋白产生的 诱导剂。它由胃肠道瑷收，大部分在首次通过肝脏时 被代谢。药理作用包括；增加蛋白质／DNA和RNA／ DNA比值，诱导细胞色素b；和葡萄糖一6一磷酸脱氢酶 插性．增强烟酰J碴 腋嗫呤二核苷酸磷酸细胞 色 素c 括性。 Dumont等‘幻证实，在腹腔内注射 ccI．2周 大 韫，马洛替醑可减轻其肝脏嶷盎及纤维化，阻止肝跬 藏原合成和堆积．Schuppan~ 报道在cG 诱导的 肝纤维化大鼠中使用马洛替醇后，血清I型前胶原肽 (PIP)含量接近正常永乎。S~egers等‘‘ 用口服ccl‘ 及饮5 乙醇造成大鼠肝壤变，经马洛替南治疗后，其 肝脏羟脯氨酸含量近平正常，肝纤维化亦明显改善． 在用二甲基亚硝胺和谭过免疫方法造成的肝纤维}匕模 型中，马洛替醇具有部份抗肝纤维化作用m。马洛替 甯还可阻止乙醛产生，该物质具有促进哎原合成的作 用。有人认为马洛替醋能抑制GcI．所致的有毒炎性介 质的产生，特别是自三烯【”，从而防止肝纤维优形成． 二，4一脯氨酰羟化酶(ProI~1 4-Hydroxylas~)类 似物 脯氧酸在4—脯氨酰羟化酶作用下生成反一4一羟 脯 氨酸(trans 4-hydroxyprollne)，从而使胶原三螺旋 结构得以稳定。这一修饰过程需要分子氧、4一酮戊二 馥 二价铣及抗坏血酸参与。某些药物能通过与4 脯 氨酰羟化酶竞争而抑制该酶播性，如2，4壤 羧基吡啶 及其同分异构体2，5霸E羧基毗睫。体外实验证实其对 纯 化4_脯氨酰羟化酶有肯定的抑制作用。 一 些一酮戊二酸及抗坏血酸类似物也是脯氨酰羟 化酶的抑制剂．如乙基3，4．=羟苯甲酸醋·在人戚纤 维细胞培葬中 能降低脯氨酰羟化酶活性t从而抑制 蛋白台戚，降低胶原三螺旋结构的稳定性，抑制 I I 塑胶原的台成与分珏‘”。谈药具有疏水性，故能通过 r， 、l 々． 细 模 对细胞起作用，且无毒性． 晚近，发现作用于肝细胞的亲脂健抑制物前体髂 选择性地阻止体内肝细胞羟化和台成胺原，但其作用 机理尚需进一步研究和。 三、前胺原转化为胶原过程的抑制物 在羧基肽酶相氧基肽酶作用下，切去前胺原分子 的搜基端肽及氨基端陡后，可形成特有的三螺旋排歹哇 形式，再通过共价键彼此交联，即构成稳定的纤维结 构。如前胶原肽不切除，则可髟响胶原的靛 性，而 易被蛋 白酶作用降解。 Leung等 首先发现精氨酸及其 同 分异 掬 体 Concavanine能抑制 I型前胶原羧基端肽切除 ，以后 又报道某些氨基酸及其同分异构体，多胺，=肽等舶抑 制 I型胶豫羧基端肽的切除。目前认为 5_成二胺和 赖氨酸是该类药物中最有效的抑制剂，但有关其防治 肝纤维化的临床资料尚未见报道。 四、脯氯酸的同分异构体 某些脯氨酸韵同分异构体能被脯氨基tRNA讽踊 而取代脯氨酸渗入到胶原肚链中，使其不能羟化而降 低三螺旋稳定性，易被蛋白酶水解。目前受到重视的 有铃兰氨酸(axetidine carboxyll acid)．在成纤维 细胞培养中加八铃兰氨酸，可导致台成姆朦碌无三螺 旋结构，从而极易被蛋白晦水解．同时成纤维细胞的 增殖亦受阻．铃兰氨酸能缓解cck诱发茸呋 鼠肝硬变 纤维化程度，阻止技原中的脯氨酸结合成羟墒氨酸。 减少肝胶原的沉积。 五、类乳黄素(Retinoid 在成纤维细胞培养中，类乳黄素能选择性地降低 I塑胶原 mRNA水平及其生物台成，但男一方面又 能抑制腔原酶的产生。在体内，类乳黄素以软脂酸视 黄醇(retinol palmlmte)的形式大量贮存于肝脏 Ito 细胞中．用 I型胶原基质培养 Ito细胞，并加入类视 黄醇可使 I型胶原的台成增加，而将 lto细胞培养于 口型肢原基质中，加人类视黄醇可使I型胶原合成增 加， I型胶原台成则减少【们．目前对类视黄醇是否能 够治疗肝纤维化尚琏 论，有研究者提出长期挺高傩 内粪乳黄素水平也许会造成肝纤维化。 六 胶原前肽 在成纤维细胞的培养中发现， I型股原端前lj：和 ·上海第二医科大学新华医院 邮政箱码：2~092 维普资讯 http://www.cqvip.com 史堡 些架志1993年肇13卷第1辨 I型胶原前肽有抑制胶原合成的作用。另外， I型胶 原前肽能抑制前胶原 皿异NA的嘲译，．其抑制部位在 多肽链的延长和末端处 肢原合成困而受阻。这些胶 原前陆通过其在细胞内的有效浓度调节胶原含量。实 验发现腔原前肽还可抑制纤维结合素(FN)及其它肝 硬变时的异常基质成份．目前尚未 嚣到有关这类物质 抗肝纤维化柏进一步报道。 七．单胺氧化酶抑制剂(MAO-Inhibitor) 单胺氧化酶是同腔原架桥靛接有关的赖氨酰氧化 酶类。肝硬变时肝及血中单胺氧化酶含量增高，且往 往周肝硬变程厦相平彳亍。据报道，异烟肼衍生物肼苯 哒嗪 (hydralazlne)为单胺氧化酶抑制剂，能抑制赖 氨酰氧化酶，影响腔原的架桥联接而抑制胶原的合成。 遗些毋属实验观察阶段。 ，L．中药 马学惠等‘划观察了丹参对肝纤维化重吸收 的影 响，发现丹参能降低CCIt诱发曲大鼠肝纤维化中胶原 蛋白台量，增加尿中羟脯氨酸的排泄量，病理组织学亦 证实肝脏仪有轻度或无纤维增生。张吉翔报道，丹参和 青术番能抑制正常血清馥度培养中成纤维细胞合成和 分控胶原t使胶原合成率明显下降．向时，它们还抑制 成纤维细胞产生FN。另有报道，用丹参素(6~8mg／d 2~A10％葡萄糖 5OOml中静脉滴注)治疗小儿慢括肝 4铡+1．5q 十月后。3例血赛证消失，肝脾不同程匪 回缩， 特另 是治疗前后肝活检电镜观察见其中1例肝 炎症状捎遢． 1倒慢活肝合并结节性肝硬变，治疗后 不见结节灶，另 1例慢活肝亦显示好转 ，仅 1 例无效。 刘平等观察了桃仁提取物和人工冬虫夏草对新西 兰大白兔肝纤维化的影响，发现肝组织中胶原含量下 降，胶原酶潘性升高。俞广声、刘成等‘ "观察了 苦扁桃仁甙对血嗳虫病肝硬变，人工冬虫夏草菌丝对 肝炎后肝硬变的作用，发现苦扁桃仁甙能使肝脏缩小t 尿羟脯氨酸排泄量增加，肝血流图舒张指数鹳显降低。 人工冬虫夏草苗丝则能提高患者血浆白蛋白永平，改 善非特异性免疫指标。 桃仁提取物和 k箜冬虫夏草菌 丝舍用治疗血吸虫病肝硬变，能促进患者肝内胶原分 解，提高机体免疰功能[u 。 芏宝慝粤u 观¨察了由丹参、黄芪，鸡血藤组成的 美方黼剂对caII和异俸自蛋白诱发的大鼠肝纤维化的 影响。嫠现可术同程度地减轻肝纤维化曲发生和发展， 主要使由胶原构成的网状纤维 结缔组织增生 、沉积、 谧 竹及在小旰伪的延伸均受抑制．井可减轻肝细胞 损害，似可但l进秆缬啦再生。山西省中医研究所肝崭 聊究组用丹参、黄苠、茵陈、根兰根等中 药 组。戚 的 强肝两”治疗CCl·造成的大鼠肝损伤，发现与对照组 · S1 · 比较肝功能均在正常范围内， 白蛋 白合成加强．肝内 纤维化受抑制。在此基础上，加甩鳖甲治疗大鼠实验 性肝硬变，观察蓟该方对早期和晚期肝硬变大鼠均有 促进肝细胞恢复及纤维组织吸收的作用。用同样方 临床治疗 105例肝硬变患者，其肝功能恢复正常率为 70．5 。我科观察了汉防已甲素对33倒肝硬变患者血 礴 I型前胶原肽 (P IP)含量的影 响，发现服药 18卟 月后，其血清P IP含量明显降低(P