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从颌下腺移植项目谈转化医学

2013-07-27 3页 pdf 546KB 31阅读

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从颌下腺移植项目谈转化医学 从颌下腺移植项目谈转化医学 俞光岩 转化医学是实验室与 临床研究之间双向转化的 研究体系,是一个双向、不 断循环向上的永无止境的 研究过程,是为了将实验室 和临床研究成果用于提高 疾病防治效果,其最终日的 是促进人类健康。转化医 学的基本特征是多学科交 叉合作,这一目标的实现需要由综合性的医学团队 共同完成。 笔者等近十余年来持续进行的“颌下腺移植治 疗重症角结膜干燥症”的研究项目就是按照转化医 学的原则,实施转化医学的过程。 角结膜干燥症又称干眼症,是泪膜异常导致的 以角结膜干燥为主的眼表疾病...
从颌下腺移植项目谈转化医学
从颌下腺移植项目谈转化医学 俞光岩 转化医学是实验室与 临床研究之间双向转化的 研究体系,是一个双向、不 断循环向上的永无止境的 研究过程,是为了将实验室 和临床研究成果用于提高 疾病防治效果,其最终日的 是促进人类健康。转化医 学的基本特征是多学科交 叉合作,这一目标的实现需要由综合性的医学团队 共同完成。 笔者等近十余年来持续进行的“颌下腺移植治 疗重症角结膜干燥症”的研究项目就是按照转化医 学的原则,实施转化医学的过程。 角结膜干燥症又称干眼症,是泪膜异常导致的 以角结膜干燥为主的眼表疾病,有眼干、畏光等症 状,久而久之可出现角膜混浊、溃疡、甚至视力丧失, 是致盲的重要原因之一⋯。传统的治疗方法以保 守治疗为主,包括人工泪液及泪点封闭等,对于轻症 者有一定疗效,但对重症者基本无效,这是眼科界的 一个难题。 20世纪80年代,西班牙学者Mumbe.del Castillo【21尝试采用血管化自体颌下腺移植,以颌下 腺的分泌液代替泪液,成为治疗重症角结膜干燥症 的一种新方法。澳大利亚、德国一些学者相继开展 这一新技术口圳。我国中国医科大学贾光学等口1在 国内最先开展这一手术。笔者的课题组自1999年 开始,与北京同仁医院眼科合作,在系列动物实验的 基础上,经北京市卫生局批准,对163例患者的 175侧患眼行手术治疗,成功率达到88.6% (155/175)。是国际上病例数量最多的一组临床研 究。手术成功后,患者的畏光症状减轻,眼干症状有 DOI:10.3760/cma.j.issn.1002-0098.2012.05.001 基金项目:国家自然科学基金(30730102);“十一五”国家科技 支撑计划(2007BAIl8BII) 作者单位:100081北京大学口腔医学院·口腔医院口腔颌面 外科。Email:gyyu@263.net.电话:010-82195245 .专论. 效缓解或消失,可停用或很少用人工泪液,部分患者 视力有不同程度提高哺J。 自体颌下腺移植成为治疗重症角结膜干燥症的 有效方法。但是还存在一些问题:移植颌下腺失神经 支配使腺体分泌功能改变,主要表现在:术后5-7d 进入为期3个月的“休眠期”,分泌明显减少,可能 导致移植腺体的导管阻塞甚至手术失败。术后4个 月移植腺体分泌逐渐增加并趋于稳定,但约半数的 患者因分泌过多而出现泪溢,需做减量手术即切除 部分移植腺体加以调整MJ。临床实践提出以下科 学问题:失神经支配移植颌下腺的分泌机制如何? 人工调控移植颌下腺的分泌功能有无可能?为此, 笔者的课题组开展了临床学科包括口腔颌面外科、 眼科与基础医学学科病理生理学的多学科合作 研究。 针对临床上遇到的第一个问题,即“休眠期”移 植颌下腺分泌减少易导致导管阻塞,本课题组在临 床上观察到移植颌下腺在天热和运动时分泌量增多 的现象,提示其分泌可能与交感神经兴奋有关。因 此提出的对策为:认识移植颌下腺中肾上腺素受体 的变化规律,探讨激活肾上腺素受体调控移植颌下 腺分泌的可能性。 Huang等。叫利用功能性颈淋巴清扫术中获得的 正常颌下腺进行a。肾上腺素受体(a。-AR)亚型的 检测,首次报道了人颌下腺中仅,一肾上腺素受体亚 型的表达、分布和功能。为了深入了解移植颌下腺 中与唾液分泌相关受体表达与分泌功能的关系, Xiang等¨o建立了家兔颌下腺移植的动物模型。结 果显示,移植颌下腺分泌量明显减少,3d后几乎检 测不到,较好地模拟了临床的“休眠期”。移植颌下 腺给予苯肾上腺素后可使唾液分泌明显增加,腺泡 细胞萎缩减轻,a..AR亚型mRNA表达增高,与细 胞增殖相关的信号分子细胞外信号调节激酶 (extracellularsignal—regulatedkinase,ERK)、蛋白激 酶C(proteinkinaseC,PKC)磷酸化增加,细胞膜水 通道蛋白5(aquaporin5,AQP5)表达增加有关CS]。 为了避免全身用药对心血管可能产生的影响,实验 万方数据 生垡旦墅匿堂盘壹垫12生§旦蔓12壶亟§塑£生!』!!!塑!!!!:墅型垫!!,!!!:塑,Ⅸ垒£ 采用经移植颌下腺导管局部给药,结果显示安全有 效¨o。上述结果提示,“休眠期”d.-AR发生了改变 并参与腺体分泌的调控,以受体为靶点调节移植颌 下腺的分泌是可行的[8-10j。 笔者的课题组还对调控颌下腺分泌的新机制进 行了探讨。进食辣椒可增加唾液分泌,但辣椒促进 唾液分泌的机制尚不清楚。已知辣椒的主要成分是 辣椒素,辣椒素通过激活辣椒素受体发挥作用。以 往研究显示,辣椒素受体主要分布于神经组织¨“。 笔者的课题组在家兔正常颌下腺中首次检测到辣椒 素受体(transientreceptorpotentialvanilloidsubtype1. TRPVl)mRNA和蛋白的表达,其主要分布在导管和 腺泡细胞的胞膜和胞质¨“。研究辣椒素受体在颌 下腺中的功能结果显示,激活辣椒素受体可引起细 胞内钙升高,并促进离体灌流的颌下腺分泌,首次提 出了调控颌下腺分泌的辣椒素受体途径¨引。进而, 课题组首次证实在人颌下腺有辣椒素受体的表达, 其主要分布在浆液性腺泡细胞和导管细胞,不存在 于黏液性腺泡细胞¨“。 AQP5是介导颌下腺中水的快速转运的重要途 径。将含人AQP5基因的质粒转染颌下腺导管细 胞系,激活辣椒素受体,可引起AQP5浓度和时间 依赖性从胞质向胞膜的转位,揭示激活辣椒素受体 促进AQP5转位是其促分泌的新机制【1⋯。 将临床上用于关节炎止痛的辣椒素霜剂在健康 人颌下腺表面皮肤涂抹,唾液流率明显增加¨“。 家兔模型上的实验结果显示,“休眠期”移植颌下 腺中n讲V1表达下调。辣椒素可增加TRPVImRNA 和蛋白的表达。移植颌下腺中AQP5mRNA和蛋白表 达下调,辣椒素可增加AQP5的表达。正常颌下腺中 AQP5主要分布于细胞的顶侧膜,“休眠期”移植颌下 腺中AQP5在胞质弥散性分布,辣椒素使AQP5在顶 侧膜重分布增加¨“。 笔者等将动物实验的结果试用干临床,对颌下 腺移植的患者采用安全、有效、简便易行的辣椒素霜 剂涂抹,可促进移植早期颌下腺的分泌,防止导管阻 塞‘1“。但是,辣椒素改善移植颌下腺分泌的作用较 温和,相对黏稠的分泌物仍有可能阻塞导管,为此, 还需要探索作用更强的药物。 已知M受体是支配涎腺分泌的重要分子,颌下 腺移植后M受体是否发生改变,是否介导移植颌下 腺“休眠期”的分泌尚不清楚。为此,笔者等探索M 受体能否作为人工干预移植颌下腺分泌的靶点。家 兔模型上的实验结果显示,M受体的激动剂卡巴胆 碱可明显促进移植腺体分泌,减轻Ml和M3受体表 达的下降,改善其分泌’1⋯。将实验结果用于临床. 腹部皮下注射卡巴胆碱后,可明显促进移植腺体的 分泌,起到导管“内冲洗”的作用。 在此基础上,笔者等制定了移植颌下腺“休眠 期”的临床处理常规:术后7d,核素证实移植颌下 腺成活后,每日局部热敷及辣椒素霜剂涂抹,直至 “休眠期”结束。术后7、10、30d各注射卡巴胆碱 1次,进行导管“内冲洗”。 针对临床上遇到的第二个问题,即正常颌下腺 分泌液的1/3即可维持眼表湿润,整体颌下腺移植 可因分泌过多而致泪溢,运动及天热时尤为明显,称 为“机会性泪溢”。采用常规的处理方法即移植腺 体减量切除,患者需承受再次手术。是否可以通过 人工调控以缓解泪溢是需要探索的问题。 为此,笔者等首先探讨了M受体敏感性与泪溢 的关系。利用泪溢患者减量切除的移植颌下腺标本 检测到其M1和M3受体含量上调。其下游信号分子 三磷酸肌醇(inositol1,4,5-trispho·sphate,IP3)含量 升高,卡巴胆碱引起细胞内钙增高的幅度增加。结 果提示,泪溢期移植颌下腺M受体处于高敏感状 态,可能是导致患者分泌过量的重要原因。 根据这一实验结果,采用M受体的拮抗剂阿托 品凝胶在泪溢患者移植颌下腺表面皮肤涂抹,可降 低移植颌下腺的分泌量.减轻泪溢症状,但作用持续 时间短,为2h左右。课题组与北京大学药学院合 作研制了增加皮肤渗透性的改良阿托品凝胶,作用 时间可延长至5h。 已知A型肉毒素可抑制神经末梢乙酰胆碱的 释放,起到化学失神经的作用。为此,课题组通过撕 除舌神经的方法建立了家兔颌下腺失副交感神经的 模型,然后在颌下腺局部注射A型肉毒素。结果显 示,进食状态分泌量比对侧对照组降低38.6%一 56.5%,提示A型肉毒素颌下腺内局部注射可抑制 失神经支配颌下腺的分泌ⅢJ。将动物实验结果应 用于临床,泪溢患者移植颌下腺注射A型肉毒素后 1周,腺体分泌量减少50%一70%,作用时间持续 1—6个月。 对泪溢患者进行移植颌下腺减量切除作为常规 处理方式。若能在移植术中切除部分颌下腺,将移植 颌下腺的减量切除改为减量颌下腺移植即部分颌下 腺移植,则有可能预防或减轻移植颌下腺的过量分 泌导致的泪溢。但颌下腺移植术中保证血管和导管 系统的完整性是手术成功的关键。为此。课题组进 万方数据 生垡旦墼医堂盘壶2Q!!生!旦箜!!鲞笙!塑!!也』!!!!坚趔,丛业垫12:Y韭盟。Ⅸ垒§ 行了部分颌下腺移植的解剖、实验和临床研究。 课题组利用功能性颈淋巴清扫术时获得的颌下 腺行血管和导管系统的铸型研究。结果显示,颌下 腺血管和导管系统以腺叶为单位呈树枝状分布,每 个腺叶均有较完整的血管和导管系统。从解剖学角 度证实,以腺叶为单位行部分领下腺移植是可行 的¨8|。进一步的动物实验证实,部分颌下腺移植在 技术上也是可行的。经过北京市卫生局批准,笔者 等在临床上选择颌下腺体积大、”锝显像及唾液流 率测定显示腺体功能良好、预计整体移植术后出现 明显泪溢者,在颌下腺移植同时,切除部分腺体,进 行部分颌下腺移植术。结果显示,20例患者移植腺 体全部成活。经随访,实施1次移植颌下腺减量切 除者占35%,明显低于条件匹配的整体颌下腺移植 对照组82%,达到了预防泪溢或减少手术次数的预 期效果。 在上述系列研究的基础上,笔者等建立了防治 移植腺体远期泪溢的技术规范:(D颌下腺体积大、功 能好的患者,采用部分颌下腺移植;(函天气凉、不活 动即出现泪溢者,行移植颌下腺减量切除;(爹天气 热、活动剧烈时出现泪溢者。采用阿托品凝胶涂抹或 A型肉毒素注射。 通过临床与基础紧密结合的转化医学研究,作 者等提出了人工调控移植颌下腺分泌的新策略,建 立了调控颌下腺分泌的临床规范,明显提高了颌下 腺移植治疗重症角结膜干燥症的近远期疗效。 参考文献 [1]刘祖国.眼表疾病学.北京:人民卫生出版社,2003:286-308. 『2]Murube.del.CastilloJ.Transplantationofsalivary,glandtothe lacrimalbasin.ScandJRheumat01.1986.61Suppl:264-267. 『3]MackedAM.RobbinsSP.Submandibularglandtransferinthe eorrtH·tionofdryeye.AustNZJOphtludmol,1992。20(2): 99-103. 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