Caspase-3%3a治疗神经退行性疾病的新靶点

明 "#$%#$&’(在神经元凋亡中充当显著而又必要的角 色［)］! 在几种神经退行性疾病的细胞和动物模型 中，也都发现 "#$%#$&’( 被激活，抑制其活性则能 延缓神经细胞的凋亡 ! 这些研究都表明了 "#$%#$&’( 在神经系统细胞凋亡及神经退行性疾病中的重要作 用 ! 最近的一些研究结果表明，"#$%#$&’(不仅是神 经细胞凋亡的执行者，还直接与神经退行性疾病的 致病机理密切相关 ! 下面探讨了几种神经退行性疾 病与 "#$%#$&’(的关系 ! ! "#$%#$&’(和神经退行性疾病 !)* "#$%#$&’(和老年痴呆症 老年性痴呆，又称阿尔茨海默症，是一种中枢 神经系统中常见的退行性疾病 ! !’淀粉样蛋白 （*!）的沉积和 +#,蛋白的过度磷酸化是老年斑形 成、小动脉的血管淀粉样变性及神经纤维缠结的关 键，最终导致神经元凋亡，从而诱发老年性痴呆 ! 研究表明 "#$%#$&’( 不仅在皮层和海马区神经元的 凋亡过程中起效应器的作用，而且还直接作用于老 年性痴呆形成相关的蛋白质：淀粉样前体蛋白 （*--）、早衰素和 .#, 蛋白 ! 由此，"#$%#$&’( 在老 年性痴呆症的病理过程中也起着关键的作用 ! !)*)* 淀粉样前体蛋白和 "#$%#$&’(：淀粉样前体 蛋白是分布于细胞膜上单一肽链的"型跨膜蛋白， 现已证明它是一种驱动蛋白的膜受体，介导一些分 子的轴突运输 ! *--有多种剪切方式，其中 *!是 !和#分泌酶共同作用的结果，*!片段位于 *-- 的胞外段和跨膜段连接部位 ! /0#1"23$ 等［(］证明 *--能被 "#$%#$&’( 直接有效剪切，这种剪切能被 "#$%#$&’(的特异抑制剂 4’5675’89:抑制；在 *-- 上存在三个 "#$%#$&’( 的剪切位点，当三个位点的 后一个 *$% 被诱变后，则 "#$%#$&’( 不能对 *-- 发 生作用；证明了 "#$%#$&’(在降解 *--;;<是主要通 过 7675;)< = *来实现的，剪切后的胞内羧肽片段 8(>不仅是一种较强的细胞凋亡信号，还参与老年 斑的的形成［(，?］! 8#$%#$&’(对 *--的剪切，破坏了 细 胞 内 *-- 的 正 常 代 谢 进 程， 向 着生成*!的方向进行 ! 在转染 *--;;<的 @.)神 经元细胞培养液或体外 *-- 水解实验，加入 "#$%#$&’(的特异抑制剂 4’5675’89:能够有效阻止 *--降解和 *!水平的升高 ［(］! 生成的 *!和 8(>都 具有神经毒性，是细胞凋亡的信号，通过刺激和活 化凋亡通路中的上游 "#$%#$&$，经酶级联放大反应 激活 "#$%#$&’(加速 *--的水解、*!的生成和聚集， 从而促进了神经细胞的凋亡，这是一个正反馈的调 节过程 ! 因此，触动细胞死亡的 *-- 就更多地进 入循环，引起更多的 *!的生成和沉积以及神经细 胞的凋亡，最终共同导致了 *5病症的出现 ! 由此 可见，"#$%#$&’( 在这一过程中的关键协同调节作 用 ! !)*)! 早衰素（-A）和 "#$%#$&’(：-A>（-0&$&13B31’>）和 -A)（-0&$&13B31’)）基因与 *5密切相关 ! 它们的突变 影响 *--的转运和酶加工，破坏了 *--的正常代谢 进程，从而增加了 *!的生成 ! -A 主要分布在海 马、大脑皮层等神经元的内质网和高尔基体上 ! 在 正常的细胞上存在着 -A 的内生羧基端片段 （8./），-A>内生 8./的大小是 )( C )? D,，-A)内 生 8./的大小则是 )? C )E D,，它们在细胞内有各 自的正常生物学功能 ! 在 -A> 的 (?E 位和 -A) 的 ()F位有 "#$%#$&’(的酶切位点 ! 当 -A>和 -A)基因 突变时或蛋白质过度表达时，-A>和 -A)蛋白就会 在 "#$%#$&’(作用下剪切生成不正常的>? D,和 >( D, 的 8./，这种 8./ 能促使 *-- 水解释放出更多的 *!! 这一结果与 *-- 基因突变或过度表达的效果 是一样的，导致细胞内 *!的总量、*!（?)）= *!（?<）的 比率明显增高，这种异常的 8./还能下调 G"B’)家 族对细胞的抗凋亡作用，从而促进神经元凋亡 ! 在 体外和动物模型中，这种作用能被 "#$%#$&’( 的特 异抑制剂 4’5675’89: 和非特异性抑制剂 4’7*5’ 89:抑制［H，E］! !)*)( .#, 蛋白和 "#$%#$&’(：胞内微管结合蛋白 .#,蛋白是一种碱性蛋白，富含 A&0和 .I0，可以被 多种激酶磷酸化，.#,的异常高磷酸化而形成的神 经元纤维缠结（1&,02J3K03BB#0L +#1MB&$，@/.$），也是 *5病理学因素 ! .#, 蛋白也是 "#$%#$&’( 的一个直 接底物，其酶切位点是 *$%?)>位，体外实验中 .#, 蛋白也能被 "#$%#$&’(酶切产生 H< D,的氨基端片段 （$.#,）和 >F个氨基酸羧基端片段 ! 8I,1M等［;］发 现在由星形孢菌素诱导凋亡的神经元和过度表达 .#,的 AN’@’G6)（8）转染细胞内有大量的 H< D, 的$.#,，这种$.#,能诱导体外培养的神经细胞发 生凋亡，其机理是通过激活 *-- 的过度表达，从 而加快了凋亡，这种作用能被 *"’5675’89:抑制 ! ·E;>· 生物化学与生物物理进展 +,-./ 01-23&4/ 01-%35$/ )<<(；(6（)） 万方数据 !"#$%&等［’］发现 ("#)"#*+,对 -"$蛋白酶切是 -"$蛋 白功能的转折点，切掉 ./ 个氨基酸羧基端片段， -"$就变成凋亡的效应器，这也是 01神经元凋亡 的原因 2 01的致病机理复杂，不可能是由单一因素引 起 2 3"#)"#*+, 在 01 发病过程中与 044、45、-"$ 蛋白等的相互作用、与神经元凋亡、0!的生成之 间的密切关系，均表明 ("#)"#*+,可能是治疗 01的 一个新药物靶点 2 !"! #$%&$%’()和帕金森氏症 帕金森氏症（41）是以震颤、肌肉僵直、运 动迟缓等症状为临床特点的中枢神经退行性疾病 2 主要的病理特征是中脑黑质多巴胺能（10）神经 元丢失和脑内 6*78小体形成 2 帕金森氏症患者的 脑部有明显的凋亡形态发生，免疫组化结果表明 ("#)"#*+, 大量被激活；在 94-4、944:、;+<=10 诱导 41的小鼠模型和细胞模型中都证明 ("#)"#*+, 是多巴胺能神经元凋亡的效应器 2 在多巴胺能神经 元中 )>&+("#)"#*+,是在有丝分裂后期合成表达 2 在 帕金森氏症患者神经元凋亡中，)>&+("#)"#*+, 的激 活是在染色质固缩之前，而且表明 )>&+("#)"#*+,是 多巴胺能神经元凋亡的易感因子 2 细胞凋信号分子 94-4等和其他因素主要是通过激活 ?041=、@(%+A 家族中的 @0B、904C、4">+D 等途径，将信号传到 线粒体释放出细胞色素 (，激活 ("#)"#*+/的细胞内 源性凋亡通路 2 氧化应激、兴奋性神经毒性、线粒 体损伤等因素是导致 ("#)"#*+, 激活的主要机理 2 尽管上游转导途径完全不同，但最终都通过激活 ("#)"#*+,，导致多巴胺能神经元凋亡 2 由此可见， ("#)"#*+, 是治疗帕金森氏症的新靶点，抑制 ("#)"#*+,的活性可以达到神经保护作用［/］2 !") #$%&$%’()与多聚谷氨酰胺链相关的疾病 =$EFGEHF&E IG#*"#*（ =1）、 C*EE*I8J# IG#*"#* （C1）、0F>&)KGE+. IG#*"#* 和脑脊共济失调各型 （530#）等几种疾病是一类不常见的神经退行性疾 病 2 它们的共同特点是由细胞内关键蛋白发生突变 及表达了扩张的多聚谷氨酰胺链（?%E）而引发的 2 这些蛋白质在细胞内有各自重要的生物学功能，如 K$EFGEHF&E 能 抗 凋 亡，雄 激 素 受 体（ "EI>&H*E >*(*)F&>）是雄激素的核受体等 2 =1是由于基因突变和扩张性重复，多表达了 含有多聚 ?%E链的 K$EFGEHF&E2 在体外和转染的细胞 内都证明这种 K$EFGEHF&E能被 ("#)"#*#直接酶切，其 中 ("#)"#*+, 在 K$EFGEHF&E 上 有 两 个 酶 切 位 点 （0#)L.,、0#)L,M），分别可产生含有 .L个 ?%E的氨 基端片段（N-!）或含有 .,’ 个 ?%E的氨基端片段 （N-!）2 ("#)"#*+; 在 K$EFGEHF&E 上也能在 0#)L’; 位 点酶切 2 产生的这些片段都有细胞毒性，是一种凋 亡信号，可诱导和加快细胞的凋亡 2 =1的细胞培 养模型、=1 转基因鼠和 =1患者脑部尸检也都发 现了这些 N-!2 在有 ("#)"#*#抑制剂存在时，能明 显减少 N-! 的细胞毒性，减缓凋亡的进程 2 完整 或没有突变的 K$EFGEHF&E 也能有效地抑制 ("#)"#*+, 的活性 2 总之，突变的 K$EFGEHF&E 是 =1 病理过程 中，("#)"#*+,的一个重要底物 2 生成的 N-!与蛋白 质聚集、细胞毒性、("#)"#*# 激活都有着密切关 系［.M］2 脑脊共济失调（530）、C*EE*I8J# IG#*"#*等其 他与扩张的多聚谷氨酰胺链相关的神经退行性疾病 的致病机制都与 =1类似，都与 ("#)"#*#有着密切 的关系［..］2 含有扩张的多聚谷氨酰胺链的 "EI>&H*E >*(*)F&>、"F>&)KGE+.、"F"OGE# 都是 ("#)"#*+, 的底物， 被 ("#)"#*+,酶切是病理过程的一个共同步骤，抑 制 ("#)"#*+,的活性则有明显的凋亡保护作用 2 这 些研究结果都显示了抑制 ("#)"#*#活性是治疗这一 类疾病的新途径 2 !"* #$%&$%’()和肌肉萎缩病 肌萎缩性脊髓侧索硬化症（065）、多发性硬 化症（95）、进行性脊髓肌萎缩、海绵状自质脑 病、慢性进行性舞蹈病等肌肉萎缩病是一类退行性 疾病 2 在这类疾病中，中枢神经系统包括脑、脑 干、脊髓由于各种原因，导致运动神经元丢失，引 起肌纤维对乙酰胆碱的兴奋性提高，从而出现一系 列的营养性改变，发生肌肉萎缩 2 9GEH7*G等［.A］发 现在 065 动物模型中，与野生型的小鼠相比， ("#)"#*+.和 ("#)"#*+,被大量激活，同时 ("#)"#*+.和 ("#)"#*+,的 PQN0转录水平增高 2 服用 ("#)"#*#的 抑制剂，与对照组相比，能延缓 065的症状发展， 延长存活近一个月 2 研究还表明 ("#)"#*+. 和 ("#)"#*+,一直贯穿在 065的发病过程中 2 在多发性 硬化症的治疗中，9GEH等［.,］使用 ("#)"#*的抑制剂 来阻断其活性，初步实验显示药效良好 2 因此，专 家展望 ("#)"#*的抑制剂可能会成为治疗这类疾病 的新药 2 !"+ #$%&$%’()和脑损伤、脑缺血 3"#)"#*+,在脑外伤和脑缺血病理过程中的重要 作用已被不同动物模型证实 2 R"S&T%*T等［.D］最早研 究 ("#)"#*在创伤性脑外伤中的作用 2 经大鼠侧方 ·UU.·AMM,；),（A） 生物化学与生物物理进展 -./01 23/45’61 23/&57%1 万方数据 液压脑外伤模型观察到，在大鼠的大脑皮质及海马 区，!"#$"#%&’、!"#$"#%&( 和 )*+ 片段含量均升高， !"#$"#%&(切割蛋白质 ),-)位点的活性增强 . 脑室 内给予特异性 !"#$"#%&(抑制剂 /&),-)&012治疗，( 天后脑组织内 )*+ 分解片段减少，3 周后大鼠运 动功能明显提高 . 45"62等［’7］在用大鼠脑挫伤的缺 血动物模型中，同样证实了 !"#$"#%&(酶活性增高 . 研究提示，创伤性脑外伤后，可能是通过 !"#$"#%&’ 诱发炎症途径从而激活了 !"#$"#%&( . 48%9 等［’:］利 用鼠短暂脑缺血模型，在缺血后 ; < =3 8，在海马 和尾状核处检测到 !"#$"#%&(的 1>*+和活性蛋白， 而且活性逐渐升高，!"#$"#%&(的 1>*+和活性蛋白 在 4+’ 区椎体神经元增加明显 . 脑室中加入 !"#$"#%&(抑制剂 /&),-)&012可降低海马中 !"#$"#%& (活性，显著减少 4+’区细胞的死亡和 )*+片段的 形成，延缓其缺血症状 . 以上不同脑缺血和脑损伤 的动物模型的研究，都表明了 !"#$"#%&( 在缺血性 和损伤性神经元凋亡中起重要作用 . ! "#$%#$&’!的抑制剂 已发现 !"#$"#%&( 的天然抑制剂 461+、?(7 和 哺乳动物内源性抑制剂（@+?#、A!B 家族）. 现已 见报道 !"#$"#%&( 的人工合成抑制剂分为两类："C 针对其结构设计的 +!&),-)&012、+!&),-)&4DE等 肽类化合物；FC 非肽类的小分子有机化合物，有 一类靛红磺胺类（G#"HG9 #I50J9"1GK%）抑制剂，在体 外能有效地抑制鼠骨髓中嗜中性白细胞和人软骨细 胞的凋亡，并有可能成为治疗骨关节炎的新药 （图 ’）［’=］. 此外，美国 @KI9 公司也找到一类 !"#$"#%#的抑制剂，其中 @)*&:=(L和 @)*&:77:分别 用来开发治疗急性心肌梗塞、肝疾病的药物，在临 床!期的实验过程中显示了很好的安全性和机体 ()*+, -./01.0/& 23 1#$%#$&’! )45)6).2/$ )$#.)4 $07324#8)9& 图 , "#$%#$&’!抑制剂 )$#.)4 $07324#8)9&的结构 耐受性 . -%6H%M 公司的 -N=LO（ $6"59"!"#"9）和 -N=PP也是一类 !"#$"#%#抑制剂，作为抗炎药风湿 性关节炎和脓血症的新药已经进入临床"期 . : 展 望 4"#$"#%&(作为 !"#$"#%#家族的核心成员，在神 经细胞凋亡与多种神经退行性疾病致病机理中起关 键作用 . 降低 !"#$"#%&( 活性的药物和抑制剂，能 明显减缓神经退行性疾病病理进程 . 此外， !"#$"#%&(还参与其他与凋亡相关的疾病，如重症肝 炎、心血管疾病、风湿关节炎等，针对 !"#$"#%&( 的治疗对策已越来越受到人们的广泛重视 . 同时， 进一步研究 !"#$"#%&( 与细胞内蛋白质分子之间的 相互关系，寻找和研制 !"#$"#%&( 有效抑制剂，开 展临床研究将为治疗与凋亡相关的疾病提供新的理 论和手段 . 参 考 文 献 ’ Q8GRJHJR#2S A，T"1"5G +，U"81 +，!" #$ . 4"#$"#%#：H8%G6 G9H6"!%55I5"6 5J!"5G/"HGJ9 "9K H6"9#5J!"HGJ9 KI6G9V "$J$HJ#G#. 4%55 )%"H8 )G00%6，’PPP， ;（=）：:LL < :7’ 3 WIGK" W，Q8%9V X T，WI"9 4，!" #$ . )%!6%"#%K "$J$HJ#G# G9 H8% F6"G9 "9K $6%1"HI6% 5%H8"5GHS G9 4??(3&KG0G!G%9H 1G!%. *"HI6%，’PP:，!<: （::O=）：(:; < (=3 ( Y6"9!JG# U U，)"GV%9 N，U%J6V% T，!" #$ . @9RJ5R%1%9H J0 !"#$"#%# G9$6JH%J5SHG! !5%"R"V% J0 +5/8%G1%6Z# "15JGK&# $6%!I6#J6 $6JH%G9 "9K "1S5JGKJV%9G! +#$%$HGK% 0J61"HGJ9. 4%55，’PPP，=>（L）：(P7 < LO: L [I6V%9#1%G%6 [ \，NG% Q，)%R%6"IM ]，!" #$ . A"M KG6%!H5S G9KI!%# 6%5%"#% J0 !SHJ!86J1% ! 06J1 G#J5"H%K 1GHJ!8J9K6G". ?6J! *"H5 +!"K T!G ^T+，’PP;，=?（P）：LPP= < 7OO3 7 WG1 X _，?%HHG9V%55 _ D，[I9V ‘ W，!" #$ . +5H%69"HGR% !5%"R"V% J0 +5/8%G1%6&"##J!G"H%K $6%#%9G5G9# KI6G9V "$J$HJ#G# FS " !"#$"#%&( 0"1G5S $6JH%"#%. T!G%9!%，’PP=，@>>（7(3L）：(=( < (=: : R"9 K% 46"%9 \，K% [J9V8% 4，R"9 K%9 A6"9K% @，!" #$ . @K%9HG0G!"HGJ9 J0 !"#$"#%# H8"H !5%"R% $6%#%9G5G9&’ "9K $6%#%9G5G9&3 . Y,AT B%HH%6#， ’PPP，::?（’）：’LP < ’7L = 48I9V 4 _，TJ9V ‘ D，WG1 @ W，!" #$ . ?6J"$J$HG! %00%!H# J0 H"I !5%"R%V% $6JKI!H V%9%6"H%K FS !"#$"#%&( . *%I6JFGJ5 )G#，3OO’，< （’）：’:3 < ’=3 ; Y"#I5J B，^VJ5G9G U，-G#G9HG9 \，!" #$ . X8% 9%I6J9"5 1G!6JHIFI5%& "##J!G"H%K $6JH%G9 H"I G# " #IF#H6"H% 0J6 !"#$"#%&( "9K "9 %00%!HJ6 J0 "$J$HJ#G#. 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胜.沈璐 Sumoylation 与神经退行性疾病[会议论文]-2008 2. 朱斌.王恩多.ZHU Bin.WANG En-Duo 氨基酰-tRNA合成酶与神经退行性疾病[期刊论文]-生物化学与生物物理进 展2007,34(6) 3. 李玲.周珊珊.刘维屏 MAPK信号转导通路与有机污染物引发神经退行性疾病发生关系的研究进展[会议论文]- 2008 4. 张慧灵.顾振纶.秦正红.ZHANG Hui-ling.GU Zhen-lun.QIN Zheng-hong PPARs与神经退行性疾病[期刊论文]-中 国药理学通报2006,22(4) 5. 潘静.陈生弟.PAN Jing.CHEN Sheng-Di JNK信号通路与神经退行性疾病[期刊论文]-中国药理学通报2008,24(8) 引证文献(9条) 1.李韶菁.任晓.董悦生.张华.郑智慧.路新华.段海清 卡斯帕酶-3抑制剂的高通量筛选及活性化合物F03ZA-575的初 步研究[期刊论文]-中国医药生物技术 2010(5) 2.任晓.李韶菁.董悦生.杨峻山.张华.穆栋.路新华.郑智慧.刘梅.贺建功 微生物来源的卡斯帕酶-3抑制剂F03ZA- 673A的研究[期刊论文]-中国药学杂志 2007(12) 3.刘梅.张鹏.崔晓兰.丁彦博.郑智慧.董悦生.张华 子囊菌的分离、分布及其生理活性的研究[期刊论文]-河北大学 学报（自然科学版） 2006(1) 4.刘平.黄丽红.袁红.李桂梅.王向党.焦淑军.李爱玲 天麻对帕金森病大鼠黑质凋亡细胞表达及酪氨酸羟化酶阳性 神经元的影响[期刊论文]-国际免疫学杂志 2011(2) 5.Chunting Ye.Yaoxiong Huang.Xiaohong Yang.Honghui Chen Caspase 3 siRNA decreases apoptosis in cultured neuronal cells[期刊论文]-中国神经再生研究（英文版） 2009(9) 6.张琪.张秋霞.王蕾.赵晖.王海征 补阳还五汤联合丰富环境对血管痴呆大鼠凋亡相关蛋白Fas,Bax,Caspase-3表达 的影响[期刊论文]-中国实验方剂学杂志 2012(15) 7.张勤丽.牛侨.张玲.王亮 程序性坏死参与铝致神经母细胞瘤细胞死亡机制[期刊论文]-中国药理学与毒理学杂志 2008(5) 8.叶春婷.黄耀熊.杨小红 Caspase 3 siRNA抑制关节软骨细胞的凋亡[期刊论文]-中国组织工程研究与临床康复 2009(50) 9.刘哲林.江涛.任素梅.孔德信 Caspase-3抑制剂研究进展[期刊论文]-广东药学院学报 2004(6) 本文链接：http://d.g.wanfangdata.com.cn/Periodical_swhx200302003.aspx