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药品批准上市后安全性评估中的作用

2014-01-06 2页 pdf 254KB 9阅读

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药品批准上市后安全性评估中的作用 药物流行病学在药品批准上市后安全性评估中的作用 徐 蓉 (中国药科大学国际医药商学院 南京 210009) 药品安全性在批准之前不能得以充分评估,在批准上 市后的广泛使用中有可能出现罕见且严重的健康风险。美 国于2002年10月I日起实施的处方药消费者费用法案 (PDUFA)修正案已授权FDA在药品批准上市后加大对风 险实施监测、评估和控制。尽管药物流行病学已被认为是 药品上市后风险评估的方法,但对其潜在作用和局限性仍 认识不足。 FDA风险管理规划要求使用整体动态方法...
药品批准上市后安全性评估中的作用
药物流行病学在药品批准上市后安全性评估中的作用 徐 蓉 (中国药科大学国际医药商学院 南京 210009) 药品安全性在批准之前不能得以充分评估,在批准上 市后的广泛使用中有可能出现罕见且严重的健康风险。美 国于2002年10月I日起实施的处方药消费者费用法案 (PDUFA)修正案已授权FDA在药品批准上市后加大对风 险实施监测、评估和控制。尽管药物流行病学已被认为是 药品上市后风险评估的,但对其潜在作用和局限性仍 认识不足。 FDA风险管理规划要求使用整体动态方法,包括:实 施安全性活动以消除或降低风险;交流风险信息;监测和评 价干预和交流的结果。 然而,成功的风险管理中的一个重要内容就是必要的 能使人们清楚和熟悉风险基本情况的数据。本文就人们普 遍关心的问作一讨论。 1药品批准时对其安全性认识的局限性 由于有限的病例数、受试者选择不均匀及短暂的随访 期,临床试验不能全面提供药品的安全性。参与临床试验 的患者数仅几百到几千,观察到的不良反应事件非常少,其 出现几率小于1/1000。此外,临床试验将患有严重或急性 并发症的病人以及更易产生不良反应的病人如儿童、老年 人和怀孕妇女排除在外。而且,临床试验的观察期通常为 6个月或更少,甚至在要求延长使用的医学情况下也不过 如此。因此,本着对药品使用者负责,要求在药品上市后对 其进行监测。 统获得。药品生产企业必须将所有严重的或药品标签 中未列出的药品不良反应事件在巧 日内上报。“严重”事 件包括导致死亡、威胁生命、住院或延长住院时间、致残或 致畸等。 自愿报告对确认药品严重不良反应事件来说是一种相 对节约成本的方法,但是很可能发生少报的情况,因为自愿 报告只能在保健医生或消费者怀疑药品严重不良反应事件 与特定药物之间有潜在关联时才会上报。当罕见的不良反 应事件不太可能与其它原因相关时,自愿报告最能确定这 种潜在的不良反应事件是由药物引起的。相比之下,如果 不良反应事件是在长时期药物治疗后出现或者具有高度普 遍性(如高血压)以及由其它似乎合理的病因导致(如条件 性病源微生物感染或糖尿病),则很少对这类不良反应事 件能有认识和报告。 尽管如此,对该研究方法优点的评价越来越高,特别是 对确定后来发现或迟后发作的不良反应事件更为有用。 2 药品上市后药物流行病学的作用 药物流行病学是一种对大量人群使用药品的系统性研 究,并集中研究药品的直接作用(对健康有益或药品不良 事件)或间接作用(如住院情况和医疗保健成本)。虽然新 的研究方法可用于研究大样本病例数,但这类研究需 要花费大量的时间、财力和其他资源。相比之下,从健康保 险投诉中可得到大量数据,这些数据包括:处方药信息、医 疗过程信息和由国际疾病分类第九次临床修正版(ICD - 9 一CM)法案中确认的诊断信息、门诊病人和住院病人以及 人口统计信息如年龄、性别和保险登记日期。因此,投诉数 据的流行病学设计可以提供最实用的信息。 4 药物流行病学的设计特点 药物流行病学的调查主要使用病例对照或病例分组追 踪调查设计。在病例对照研究中,首先根据结果出现(病 例)或不出现(对照)选取患者,随后控制其它相关风险因 素,将病例与对照作比较。在分组追踪调查研究中,根据患 者所用药品性质选取患者群,然后在随访期内将患者群与 一种或多种指定结果相对照。分组追踪调查研究的主要优 点是可以根据明显处于风险的群体病例数计算出发生不良 反应事件的概率,并通过历史数据或新方法调查而具备回 顾性或预期性的特点。在病例对照与病例分组追踪调查中 会出现混淆变量,与结果产生潜在偏差。混淆变量与病例 分布不均匀有关,可通过分组或多变量统计过程对其进行 控制。 3 药品上市后一般的安全性监测 FDA的药品不良反应事件(包括严重的药品不良 反应事件)都是经保健医生、消费者或药学人员自愿的系 496 5 投诉数据的优点与局限性 投诉数据具有以下优点:大量治疗个体的信息、患者范 围极为广泛、长的治疗时间以及处方药信息的准确性;与双 盲临床试验相比,投诉从日常治疗过程中获得,不存在与提 供者研究利益或参加研究的患者意愿相关的选择性偏差; 该数据也可以用于检查未参与试验研究的患者群,这类群 体有怀孕妇女、儿童以及老年人;最后,药房投诉数据被认 为大大高于医疗记录处方药数据的准确性和完整性。 投诉数据的局限性包括:虽然处方药数据详细,但诊断 王而医药 20(”年 第25卷 第11期 万方数据 代码仍可能不够准确和完整,特别是患者患有多种疾病或 其病症常被忽略或误诊的情况下;患者的人口统计学信息 通常受一些基本情况如年龄和性别的限制,而且一些健康 风险数据如肥胖、吸烟、运动甚至遗传状况都不会记录在 案,如果不提供与医疗记录的联系,相关实验室数据就无法 获得;尽管处方药数据非常完整,这些信息仅反映所填的处 方药,只能被认为是对患者实际使用的估计;在保险范围的 患者的选择可影响数据研究的可行性,限制对更广泛人群 调查研究结果的概括能力等。 示,许多镇静剂会对呼吸功能产生副作用,增加急性哮喘患 者死亡率的风险性,但同时表明抗哮喘药物可以降低该风 险。 6 使用投诉数据的可行性研究结果 可能的结果包括死亡、住院治疗或者根据所记录的诊 断、新药处方及医疗过程中出现的新症状。例如,对长期使 用皮质激素类药物损害健康的研究能检查骨质疏松症的诊 断、骨折几率、二磷酸盐的新处方或髓部复位率。与药物有 关的正面或负面影响由服用药物群体与未服用药物群体和 (或)加大剂量服用药物进行比较获得。用来比较的患者 组包括服用指定药物的患者、服用不同种类药物的患者或 服用根据其它有关特性如药物半衰期进行分类的药物的患 者。 10 老年人和其他敏感人群的风险 老年人是不良反应事件风险特别大的人群,可能是因 为他们的药物代谢清除率较低、慢性疾病发生率高以及经 常使用并用药物。虽然可能有与特定药物有关的严重风险 的记录,但对大量敏感群体如老年人的风险的重要性并未 得到重视。这类认识差距可通过在投诉数据中进行流行病 学研究得到。例如,根据魁北克省全民健康保险规划中得 到的投诉,Garbe等认为,使用吸人性皮质激素3年以上的 老年人患白内障的几率增加了3倍以上。与老年人有关的 另一项研究发现,短期或长期服用半衰期长的苯二氮罩类 药能增加与车祸有关的风险,而服用半衰期短的苯二氮罩 类药则未增加该风险。 7 调查关注的3个主要方面 投诉数据特别适合于检查3个主要方面:一是确定可 定期核对、更改的敏感病症的基线几率,二是检查因并发症 或使用其它药物而在特殊患者群体中产生的问题,三是评 价老年人或其他易感染人群。通常,这些研究包括对受害 者或潜在受害者的几率比较。 n 投诉数据中最大化使用药物流行病学的策略 回顾性研究通常具有固定的观察期,投诉数据则因随 访时间段的不同而需要不同的策略来调整随访时间。在开 始使用药物前3-6个月作为筛选期,排除那些先前已有病 症的患者,可能关联混淆变量(如出现特定相同病因)的病 症可在该期间得到评价。已表明,相同病因病症的数量在 以投诉为基础的研究中是非常有力的决定性因素并且容易 实施。 8 罕见、严重病症的发生几率 服用一种和多种药品都能导致出现严重不良反应事 件。因此,某种相对罕见病症的变化率可能是广泛使用新 药或药物并用所致的结果。例如,一种药物所致的罕见且 威胁生命的不典型的红斑多样性皮肤病Stevens一Johnson 综合征,由于ICD一9法案中没有要求对Steven,一Johnson 综合征发生率予以评价,Strom等用Medicaid投诉数据来确 定红斑多样性皮肤病的发病率,并对这些病例的医疗记录 进行了调查,得出Stevens一Johnson综合征的发生率为每年 100万人中有2.6一7.1人感染此病。由此,Strom等推论 Stevens一Johnson综合征的意外风险是很低的。 12 上市后监测加强运用药物流行病学的优点 在药品上市后监测中,加强药物流行病学调查能在不 增加财政投人的情况下监测临床试验,并提供新药与市场 已有药品的比较结果,使医生和患者对严重不良反应的认 识更为清楚,使各种患者和敏感患者得到有效治疗,也有助 于保护药品注册者在药品上市过程中进行的主要投资,避 免因未预料的安全因素而减少的市场份额。 9 并发慢性病与并用药物 大型投诉数据库有利于确定并发症或并用药物的样 本。比如,从加拿大萨斯喀彻温省的计算机健康数据库可 检索出使用大量镇静剂的哮喘患者的死亡率。大量报告显 13 结束语 与PDUFA修正案有关的新药风险管理的重点在于提 供更加充实的信息以评价新药治疗的好处与风险以及是否 需要降低风险。对投诉数据进行药物流行病学研究可作为 一种特殊的权宜之策,确定一段时间内罕见、严重病症的几 率变化,检查并发慢性症状和并用药物造成的影响,调查药 物对老年人和其他敏感人群的风险。药物流行病学方法应 根据对其局限性和潜在好处的全面认识加以实施。 (收稿日期:2004 -06 -30) 第25卷 第11期 497 上海医药 2004年 万方数据
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