对克罗恩病相关概念与诊断的认识进展

　第 15卷 　第 3期 肠 外 与 肠 内 营 养 Vol. 15　No. 3 　2008年 5月 Parenteral & Enteral Nutrition May. 2008 ·综　　述 · 对克罗恩病相关概念与诊断的认识进展 魏晓为综述 , 　朱维铭审校 南京大学医学院临床学院 (南京军区南京总医院 ) 解放军普通外科研究所 , 江苏南京 210002 摘要 : 克罗恩病 (CD)是一种病因不明的终生性疾病。由于人们对其概念和诊断认识的差异 ,直接影响了治疗效 果。现就近年来国际上对 CD分期、复发、再发等相关概念和诊断认识的进展作一综述 ,以期减少误区 ,消除差异 , 制订出合理有效的诊疗。 关键词 : 　克罗恩病 ; 　定义和诊断 ; 　进展 中图分类号 : 　R574. 62　　文献标识码 : 　A　　文章编号 : 　10072810X (2008) 0320174205① Progresses on the def in ition s and d iagnosis of Crohn ’s d isea se W E I Xiao2wei reviewing, ZHU W ei2m ing checking (R esearch Institu te of Genera l Surgery, C lin ica l School of M edicine, N an jing U niversity /N an jing Genera l Hospita l of N anjing M ilitary Comm and, PLA, N anjing 210002, J iangsu, Ch ina) Abstract: Crohn’s disease (CD) is a lifelong disease and the p recise aetiology is still unknown. D iffer2 ences in the definitions and diagnosis between clinicians make direct influence on therapeutic efficacy on CD. This article overviewed the p rogresses on the definitions such as staging, relap se, and diagnosis of Crohn’s disease in these years in order to decrease the m istakes and be helpful to institute sensible and ef2 fective therapeutic regimen. Key words:　Crohn’s disease; 　Definitions and diagnosis; 　Progresses 0　引 　　言 克罗恩病 (Crohn’s disease, CD)是一种由遗传与 环境因素相互作用引起的终生性疾病 ,具体病因及 发病机制迄今未明。本病以欧美国家多见 ,但我国 的患病率呈逐年上升。CD 临床现多样 ,各国对 其认识差异很大 ,治疗效果迥异 ,故亟待提高对其认 识 ,加强诊断程序 ,以提高 CD诊治水平。 1　克罗恩病相关概念和定义 1. 1　CD的分期 　目前 ,临床普遍采用 CD病变活 动度评分 (Crohn’s disease activity index, CDA I)作为 CD病情活动度的评估标准 ,以区分缓解期和活动 期。缓解期通常以 CDA I < 150作为标准 ,但需连续 观察 12个月以上 [ 1 ]。临床活动期又根据 CDA I分 为轻度 ( 150 < CDA I≤220 )、中度 ( 220 < CDA I≤ 450)和重度 ( CDA I > 450 )。但多数临床研究以 CDA I > 220作为活动期的标准。最近研究发现 ,单 纯以 CDA I评估病情并不精确 ,国际上正倾向联合 应用 C反应蛋白 (CRP, > 10 mg/L)和 CDA I联合评 估 [ 1 ]。治疗有效应定义为治疗后 CDA I下降值 > 100,有时 CDA I下降值 > 70也可认为治疗有效 [ 2 ]。 ·471· ① 收稿日期 : 　2007211212; 　修订日期 : 　2008201230 作者简介 : 　魏晓为 (19822) ,男 ,江苏海安人 ,医学博士研究生 ,从事普通外科专业。 通讯作者 : 　朱维铭 , E2mail: juwiming@yahoo. com. cn 1. 2　复发、再发、激素依赖及抵抗 　复发是指确诊 为 CD的病人经药物治疗或临床自然缓解后临床症 状再度出现 ,并可通过实验室指标、影像学和内镜检 查加以证实。从临床治疗的角度出发 ,欧洲克罗恩 病和结肠炎组织 ( the european Crohn’s and colitis or2 ganisation, ECCO) 建议 ,将 CDA I > 150,并且净上升 值 > 70作为复发的标准。早期复发是指通过前期 治疗达到缓解后 3个月内复发。临床上表现形式可 为间断复发 (每年 ≤1次 )、频繁复发 (每年 ≥2次 ) 或持续复发 (无缓解期 ,活动期症状持续存在 ) [ 1 ]。 所谓再发是指手术切除病灶后 ,病变再度出现。在 完全切除肉眼可见的病灶后 ,经内镜、影像学检查或 手术发现新病灶 ,称为形态学再发 ,通常出现在新的 回肠末端或吻合口处。若完全切除肉眼可见病变后 出现 CD的临床症状 ,并证实病变再发 ,则称为临床 再发。目前 ,常采用 Rutgeerts标准评价内镜下再 发 ,单纯充血、水肿不能认为是复发的征象 [ 3 ]。糖 皮质激素对于中、重度 CD有着良好的诱导缓解作 用。但部分病人会出现激素依赖、无效、不耐受等现 象。过去统称为“慢性活动性疾病 ”,现在的观点将 其定义为激素抵抗或依赖更为精确。所谓激素抵抗 ( corticosteroid refractory)指泼尼松剂量达到 0. 75 mg/ ( kg·d) ,且使用超过 4周后仍有病变活动。激 素依赖 ( corticosteroid dependent)分为以下两种情 况 :无症状复发 ,但服用激素 3个月内 ,仍不能将激 素撤减至相当于泼尼松 10 mg/d (或布地耐德 3 mg/d)以下 ,或停用激素 3个月内症状复发。必须 在排除 CD特殊并发症后 ,方能确诊为激素抵抗或 依赖 [ 1 ]。 1. 3　病变范围的划分 　根据病变范围可将 CD分 为局限性和广泛性。局限性 CD是指肠道病变范围 < 30 cm,常见于回盲部病变 ,也可见于单纯结肠或 近端小肠病变 [ 1 ]。广泛性 CD是指肠道病变范围 > 100 cm (指所有节段性病变的总和 )。这种划分方 法 ,虽在 30～100 cm间形成了盲区 ,但强调了广泛 病变时机体承受的巨大炎症负担 ,并为实施内科或 外科治疗提供了依据 [ 1 ]。 1. 4　CD的分类 1. 4. 1　根据遗传或其他标记分类 　遗传学检测是 以基因检查为基础 ,也包括基于蛋白质的基因功能 测定。较多研究证实 , NOD2 /CARD15基因突变与 CD易感性及某些特殊表型明确相关 [ 4 ]。但遗传学 检测对个体的预测价值较低 ,尚未列入临床常规检 测项目中。血清学检查 (ASCA /ANCA )尤其是阳性 指标 (ASCA + /ANCA - )对 CD诊断有较高的特异 性 ,但临床预测价值极低 [ 1 ]。 1. 4. 2　根据表型分类 　1998年 ,世界胃肠病大会 提出了 V ienna分类法。这是关于 CD表型的最新共 识。患病年龄 (A)、病变部位 (L)和疾病行为 (B )是 病人分类的三大标准。A和 L在病变过程中一般保 持稳定 ,而 B则变化较大。患病部位和疾病行为对 药物的选择有较大的影响。V ienna分类为治疗规 范化迈出了第一步。2005年 , Montreal全球胃肠病 大会又对 V ienna分类进行了更新 ,增加了病变部位 和行为中上消化道及肛周病变的内容 ,并讨论了在 分类中增加遗传学和血清学指标的可能性 [ 5 ]。 1. 4. 3　根据 CRP或其他炎症标记物分类 　疾病活 动度分类主要根据 CDA I判定。但 CDA I的主观差 异性较明显 ,不一定能反映出肠道本身的炎症活动 , 故尚需检测血液或粪便中炎症的相关指标。缓解期 病人的 CRP水平 ,可用于评估复发的危险性 , CRP 升高者 2年复发率明显高于正常者。红细胞沉降 率、α2球蛋白和 α1糖蛋白也能较好地预测复发。 上述指标水平增高 ,常提示 1～2年内将有复发 [ 1 ]。 CRP水平极度增高 ,提示并发细菌感染 (如脓肿形 成等 )。血清黏蛋白、IL26、sIL22R等指标 ,也具有类 似的作用。粪便指标如钙卫蛋白 ( calp rotectin)、乳 铁蛋白 ( lactoferrin)、肿瘤坏死因子 ( TNF)等与肠黏 膜溃疡和炎症程度有关。对回结肠炎症及临床复发 有较高的预测价值 ,但应用价值尚需进一步证明。 2　克罗恩病的诊断 2. 1　临床诊断 　CD的临床表现为多样性 ,主要有 慢性腹泻、腹痛和肛周病变等 ,并伴有发热、乏力、体 质量减轻等全身表现。慢性腹泻是最常见的临床表 现。一般定义为持续 6周以上的稀便 ,以此与自限 性感染性腹泻相区别 [ 6 ]。CD 结肠炎病人血便、黏 液便的发生率 ,较溃疡性结肠炎 (UC)低 ,约为 40% ～50% [ 1 ]。累及结肠的 CD最易出现肠外表现 ,以 全身关节异常为主 ,其他包括结节性红斑、坏疽性脓 皮病、口腔溃疡、胆石症等。病人 (尤其是年轻患 者 )如出现上述症状 ,需高度怀疑 CD [ 1 ]。 2. 2　诊断流程 2. 2. 1　病史和一般检查 　入院后 ,首先应详细询问 起病症状、肠外表现、肛周病变、饮食情况、近期旅游 史、有无肠病病人接触史、服药情况 (包括抗生素及 非类固醇类抗炎药 )、吸烟史、家族史及阑尾手术史 等 [ 1 ]。其中吸烟、阑尾手术史及炎症性肠病 ( IBD ) 家族史是 CD患病的危险因素 [ 7 - 8 ]。非类固醇类抗 炎药曾被认为是 CD的危险因素之一 ,但近期的回 ·571·第 3期 　　魏晓为 ,等 　对克罗恩病相关概念与诊断的认识进展 顾性研究 ,并不支持这一观点 [ 9 ]。一般检查包括全 身状况、脉搏、血压、体温、腹部压痛或腹胀 ,是否触 及包块 ,会阴部和口腔检查以及直肠指诊等。最好 测量病人的体质量 ,并计算体质指数。 2. 2. 2　实验室检查 　包括 CRP以及全血细胞计 数 [ 1 ]。贫血和血小板增多在 CD 中多见。CRP和 ESR是反映急性炎症反应的实验室指标。CRP与 CD病变的活动性密切相关 ,且其半衰期较短 ( 19 h) ,能反映炎症活动的动态变化。ESR反映疾病严 重程度的精确性稍逊于 CRP,其对结肠病变的灵敏 度优于回肠。但上述指标均无特异性 ,无法鉴别 CD 与 UC或肠道感染 ,故有必要行微生物学检查以及 粪常规 ,以排除肠道细菌感染 ,并可进行相关血清学 检查 ,以鉴别 CD与 UC。 2. 2. 3　内镜和影像学检查 　CD为肠壁全层性炎 症 ,累及范围广泛 ,其诊断往往需要多种检查相互配 合。结肠镜检查和组织活检对 CD结肠病变及其严 重程度的判断准确率很高。85%以上结肠镜检查可 进入回肠 ,并行组织活检 [ 10 ]。因此 ,对于可疑病人 , 末端回肠和全结肠的结肠镜检查和组织活检 ,是首 选的确诊措施 [ 1 ]。CD内镜下最典型的特征是节段 性受累、肛周病变及铺路石样改变。结肠镜能较好 地预测 CD结肠炎的解剖学严重性。病变严重的解 剖学标准 ,包括出现深达肌层的溃疡、黏膜脱落或溃 疡局限于黏膜下层 ,但蔓延超过 1 /3结肠等 [ 11 ]。需 要注意的是 ,活动性病变严重时 ,应避免使用结肠镜 检查 ,以防止造成肠穿孔。可先使用纤维乙状结肠 镜 ,待病人一般情况好转后再行回结肠镜检查。累 及小肠的 CD病人 ,若影像学检查失败 ,可使用小肠 镜检查。一般只有并发上消化道症状的病人才考虑 作胃十二指肠镜检查。胶囊内镜在明确诊断及确定 病变范围等方面的敏感性 ,优于小肠造影和 CT肠 道造影 ,缺点是无法进行活检。对于初步评价病人 , 腹部平片具有一定的价值。 2. 2. 4　病变范围的评估 　无论内镜检查和组织活 检结果如何 ,均应进一步明确病变部位和范围。具 体方法包括口服钡剂小肠造影 ( SBFT)、小肠气钡双 重造影 ( SBE)、腹部超声、CT小肠灌肠造影和 MR I 小肠灌肠造影等。①X线造影检查 被广泛用于评 估肠黏膜病变部位及范围 ,目前仍是评估小肠病情 的标准方法。小肠的影像学检查分为置管造影 (小 肠气钡双重造影、CT小肠灌肠造影、MR I小肠灌肠 造影 )和非置管造影 (口服钡剂小肠造影、CT或 MR I的口服造影剂造影 )等。小肠气钡双重造影被 认为是诊断 CD的最佳方法 ,具有较高的敏感性和 准确率。口服钡剂小肠造影操作简单 ,易于观察黏 膜病变、瘘或胃十二指肠病变 ,但对狭窄显示不佳。 随着科学技术的发展 ,螺旋 CT成像和 CT肠道造影 技术 ,对肠道病变的诊断水平可与钡剂造影相媲美 , 甚至优于钡剂造影。MR I对病变部位、范围和活动 度的诊断水平 ,与纤维肠镜及组织活检相当。磁共 振肠道造影 (MRE)检查需给予造影剂以及抗肠蠕 动药物 ,比 SBE更具侵袭性 ,但敏感性和特异性更 高。R ieber等 [ 12 ]已将其作为 CD的首选诊断方法。 MRE可评估病变的严重程度 [ 13 ]。②腹部超声 不利 于观察病变范围。但由于无放射性 ,非常适合年轻 人普查 (特别是回肠 CD )。③白细胞闪烁扫描是一 项安全、无侵害的检查方法 ,用于未服用激素的 CD 病人 ,能发现炎症、判断病变范围和活动程度 ,但缺 乏特异性 [ 14 ]。④胃十二指肠镜检查仅适用于存在 上消化道症状的病人。对于怀疑小肠 CD,已排除肠 腔狭窄 ,且末端回肠内镜检查正常或造影及断层扫 描未发现病变的病人 ,可考虑胶囊内镜检查。⑤小 肠 SBE是检查狭窄的首选方法 ,也可采用 MR I小肠 造影 ,能很好地扩张肠管 ,显示狭窄的程度和范围 , 并准确鉴别不可逆的狭窄和功能性痉挛。对于因狭 窄无法进行结肠镜检查的病人 ,可首选结肠 SBE。 ⑥肠腔外病变包括肠瘘或脓肿形成的诊断 ,应选择 超声、CT和 (或 ) MR I检查。超声对瘘和脓肿诊断 的敏感性可达 87%和 100% [ 1 ]。CT和 MR I诊断复 杂的 CD,尤其是瘘、腹腔脓肿和蜂窝织炎方面 ,具有 较高的准确性。 2. 3　组织病理学诊断 2. 3. 1　病理学特征 　组织病理学诊断是 CD诊断 的重要环节。组织学包括内镜活检组织和手术切除 标本。为使诊断可靠 ,初诊时内镜检查应在全结肠 各个部位取活检组织 [ 15 - 16 ] ,包括病变部位和未受累 的正常部位。结直肠与回肠的活检部位 ,至少要 5 个 ,而且每个部位至少取检 2次 [ 1 ]。若怀疑术后复 发 ,应在末端回肠取活检。对回肠贮袋肛门吻合手 术的病人 ,若怀疑 CD,需在吻合口回肠侧取活检组 织。若疑为不典型增生 ,应多部位反复取检组织。 慢性局灶性或斑片样炎症、隐窝不规则以及肉芽肿 , 是诊断 CD最重要的三个病理特征。局灶或斑片样 慢性炎症 ,有时需与正常集合淋巴结相区别。隐窝 不规则是指在有局灶性或斑片状炎症存在时 , > 10%隐窝存在异常 ,可表现为隐窝扭曲、分叉和变浅 等。在方向良好的活检标本中 ,出现 2个以上隐窝 分叉应视为异常 [ 17 ]。CD肉芽肿由类上皮组织细胞 (单核 2巨噬细胞 )聚集而成 ,边缘不清。多核巨细胞 ·671· 肠外与肠内营养 　　　　　　　　　2008年 5月　第 15卷 　 并非特征性表现 ,坏死少见。只有不伴有活动性隐 窝损伤的固有层内肉芽肿 ,才是 CD的典型特征 ,需 加以鉴别。单个病理学特征通常不足以确诊 CD。 多数学者认为 ,肉芽肿加上 1个其他特征 (最好是 结构异常或局灶性炎症 )即可诊断 CD [ 1 ]。但肉芽 肿并不是诊断 CD所必需的。结直肠表面的假绒毛 多提示 UC,而局部结构异常时 ,多倾向于 CD。若多 处回肠受累以及炎症由近向远梯度分布 ,亦有助于 CD诊断。缺乏弥漫性不规则隐窝、隐窝减少以及 弥漫性的隐窝上皮多形性等 UC的典型特征时 ,亦 倾向于诊断为 CD。在疑难病人中 ,可行胃活检 ,若 出现肉芽肿、局部加重或活动性胃炎 ,也有助于 CD 的诊断 ,但需排除幽门螺杆菌感染。广泛的 CD结 肠炎病人 ,发生结直肠癌的风险较大 ,内镜检查及活 检有助于上皮内癌变的检测。与 UC不同的是 ,当 前临床医师对能否应用镜下病理评价病变活动度 , 并无一致看法 ,这主要因 CD病变的节段性以及取 样误差 (可通过多处取检 ,减少漏诊 )。有研究显 示 ,上皮细胞损伤并发中性粒细胞浸润 ,是疾病活动 的标志 [ 18 ]。 2. 3. 2　外科手术标本的处理 　对于手术切除的标 本 ,要注意观察标本的大体情况及镜下特征。具有 鉴别诊断意义的典型大体标本特征有回肠病变、脂 肪包裹和肠壁增厚等 ,其中脂肪包裹具有较高的预 后判断价值 [ 19 - 20 ]。其他如典型的直肠赦免 (即直 肠黏膜无受累 )、融合的线状或口疮样溃疡、深的裂 隙样溃疡、瘘形成、节段性病变、铺路石样改变及狭 窄形成等 ,亦具有诊断价值。具有鉴别诊断意义的 典型镜下特征有 :透壁性炎症、炎性细胞聚集、肠壁 全层淋巴细胞过度增生、结节性肉芽肿 (包括淋巴 结 )及肠道神经系统异常 (黏膜下神经纤维过度增 生和神经节炎 )等 ,黏膜下层增厚 (缘于纤维化 2肌纤 维消失和炎症 )、裂隙样溃疡及上皮细胞相对正常、 黏蛋白保留 (杯形细胞通常正常 )等也有诊断价值。 取检部位应尽可能多 ,以提高诊断的可信度 ,切忌仅 取检肉眼可见的病灶 [ 1 ]。 3　结 　　语 CD症状随病变部位、疾病严重程度、肠外表现 及药物治疗有所不同 ,需综合病人的临床表现、内 镜、影像学、组织学、术中所见以及血清学指标等作 出诊断。尽管如此 ,对部分 CD病人的确诊仍有困 难。局限于结肠 ,但无法判定为 CD或 UC的炎症性 肠病 ,最好称其为未分类结肠炎 ( colitis unclassi2 fied)。未确定型结肠炎 ( indeterm inate colitis)只能 用于描述手术标本 ,不能不加区别地用于所有诊断 不明确的病人 [ 1 ]。从英、德等多个国家制订 CD指 南到 ECCO发布 CD的诊疗共识 ,人们一直致力于 规范相关定义及加强对 CD的认识 ,减少误区 ,消除 差异 ,制订合理有效的诊疗方案。当然 ,人们最大的 希望仍是早日发现 CD的病因 ,并提出根治方法。 参考文献 : [ 1 ]　The European Crohn’s and Colitis O rganisation ( ECCO). 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