儿童淋巴瘤-进修生小课

null 儿童青少年恶性淋巴瘤 中山大学肿瘤医院 孙 晓 非 儿童青少年恶性淋巴瘤 中山大学肿瘤医院 孙 晓 非 儿童恶性淋巴瘤 儿童恶性淋巴瘤1、 恶性淋巴瘤是原发于淋巴结和其它器官淋 巴组织的恶性肿瘤。 2、 发生率仅次于白血病和中枢神经系统肿 瘤，位于儿童恶性肿瘤的第三位。 3、 霍奇金氏病（Hodgkin’s Disease，HD） 占1/3；非霍奇金氏淋巴瘤 (Non-Hodgkin’s Lymphoma NHL)占2/3；           儿童恶性淋巴瘤儿童恶性淋巴瘤 4、儿童青少年恶性淋巴瘤在组织学、 临床表现、治疗和预后均与成人 淋巴瘤有一定程度上的不同； 5、儿童青少年恶性淋巴瘤经积极治疗，可 获得70-80%以上治愈率。   null 儿童青少年霍奇金淋巴瘤儿童霍奇金淋巴瘤儿童霍奇金淋巴瘤1、 儿童青少年HD与成人HD在疾病的自然进程 和治疗结果上相似。 2、儿童青少年的诊断和临床分期与成人相似。 3、已充分发育的青少年HD治疗策略和与 成人相似。 4、儿童HD的治疗原则有其独特性。 儿童霍奇金淋巴瘤儿童霍奇金淋巴瘤5、现代治疗，治愈率90%～95%。 6、治疗策略，保证疗效，减少副作用 生长发育障碍、不育、心肺功能受损、 第二肿瘤：白血病，乳腺癌 7、研究目标：无远期副作用的治愈。远期副作用远期副作用 （1） 6个疗程 MOPP： 大部分男性无精子 继发白血病危险3%～6%（主要氮芥） （2） 6个疗程ABVD： 慢性心肌病变（累积 ADR 300mg/m2） 肺功能受损（累积 BLM 300mg/m2） （3） 放疗照射野： 乳腺癌（女性HD生存者最常见的实体肿瘤） 预后因素 预后因素 不良预后因素： B 症状 血沉升高 晚期（ⅢB～Ⅳ期） 巨大肿块（bulky disease） 纵隔≥33%胸腔横径， 外周淋巴结≥10cm 治疗治疗 原则： 1、根治性治疗（化疗和放疗） 2、按危险因素分层治疗 3、尽可能减少远期不良反应 目前推荐的治疗策略 目前推荐的治疗策略 一、联合化疗和低剂量侵犯野放疗 (美国标准治疗策略） 1、所有儿童青少年HD均采用化疗作为首 次治疗。根据不同的预后因素决定化 疗疗程数。 2、化疗后行侵犯野低剂量放疗。 （低剂量放疗--15-25 Gy ）常用化疗方案 常用化疗方案   ABVD 、ABVE 、VAMP 、 OPPA +/- COPP (females) OEPA +/- COPP (males) COPP/ABV（杂交方案） BEACOPP (advanced stage) cytarabine/etoposide COPP、  CHOP 、 ABVE-PC (DBVE-PC) 二、单纯化疗 二、单纯化疗 化疗缓解后可否不用放疗？ 美国CCG报道 829 例儿童I-III期 HD接受COPP/ABV化疗，IV期病人接受更强烈化疗。 501例完全缓解的病人随机分组接受低剂量侵犯野放疗或不做进一步治疗。单纯化疗与放化疗比较单纯化疗与放化疗比较 CR后放疗与观察两组比较 3年EFS 3年OS CR后+放疗 93%± 1.7% 98% CR后+观察 85%± 2.3% 99% 结论： 化疗后完全缓解的病人行侵犯野低剂量放疗 可改善无事件生存（EFS），但总生存无差别。 单纯化疗与放化疗比较单纯化疗与放化疗比较 1995年德国儿童血液肿瘤组（GPOH）研究： 一组：化疗后CR 患儿不做放疗， 二组：化疗后PR 肿瘤缩小＞75% 放疗20GY 肿瘤缩小＜75% 放疗30GY 化疗与放化疗比较化疗与放化疗比较 3年EFS p 全组 化疗CR 88% 化疗PR+放疗 92% 0.05 ⅠA，ⅠB，ⅡA 化疗CR 97% 化疗PR+放疗 94% ⅡB，Ⅲ，Ⅳ 化疗CR 79% 化疗PR+放疗 91% 0.01 单纯化疗与放化疗比较单纯化疗与放化疗比较1、美国和德国的研究发现单纯化疗的总生 存率与化疗联合低剂量侵犯野放疗相似。 但无事件生存率有差别。 2、低危患者单纯化疗与化疗+放疗生存率 无差别。 3、德国的研究中初治的晚期病人化疗后加 侵犯野放疗获益更大。 三、选择性放疗三、选择性放疗 1、早期、低危病人（I-IIA; no bulk; no “B” 症状） 化疗完全缓解可不需要放疗。 2、晚期病人或有巨大肿块等不良预后因素的病人， 化疗完全缓解后需要行放疗。 3、化疗后部分缓解或有残留病灶，应行放疗。null 本院结果 回顾性66例4-18岁HD患者： Kaplan-Meier法计算全组生存率； 比较早期和晚期HD生存率的差别、 单纯化疗与化疗联合放疗的生存率。中山大学肿瘤医院治疗结果中山大学肿瘤医院治疗结果66例HD病人，中位随访7.5年(1-19.6年)； 全组：3年总生存率91.83%, 5年总生存率88.23%, 10年总生存率83.57%， 15年总生存率71.94%。 （1980年-2000年期间） null 儿童青少年HD总生存曲线中山大学肿瘤医院治疗结果中山大学肿瘤医院治疗结果早期（Ⅰ-ⅡA）28例； 10年总生存率96.15%, 晚期(ⅡB-ⅣB)38例, 10年总生存率76.17 %。 统计学有显著差异(p=0.0436)。 null 早期与晚期HD比较中山大学肿瘤医院治疗结果中山大学肿瘤医院治疗结果单用化疗组：10年总生存率83.63%, 化疗+放疗组：10年总生存率84.15 %， 统计学无差异(p=0.8569)。 null 单用化疗与化疗联合放疗生存曲线常用化疗方案常用化疗方案 ABVD： ADR 25mg/m2 iv　d1, d14 BLM 10mg/m2 im d1, d14 VLB 10mg/m2 iv d1, d14 DTIC 375mg/m2 iv d1, d14常用化疗方案常用化疗方案MOPP: NH2 6mg/m2 iv d1, d8 VCR 1.5mg/m2 ≯2mg iv d1, d8 PCZ 100mg/m2 po d1-d14 Pred 40mg/m2 po d1-d14 常用化疗方案常用化疗方案COPP/ABV CTX 600mg/m2 iv d1 VCR 1.4mg/m2 iv d1 PCZ 100mg/m2 po d1-7 Prednison 40 mg/m2 po d1-14 ADR 35mg/m2 iv d8 BLM 10mg/m2 im d8 VLB 6mg/m2 iv d8null BEACOPP方案（GHSG） Agent Baseline Dose Escalated Dose BLM 10 mg/m2, day 8 10 mg/m2, day 8 VP16 100 mg/m2 days 1~3 200 mg/m2, days 1~3, ADR 25 mg/m2, day 1 35 mg/m2, day 1 CTX 650 mgm/m2, day 1 1250 mg/m2, day 1 VCR 2 mg, day 8 2 mg, day 8 PCZ 100 mg/m2 days 1-7 100 mg/m2 days 1-7 Pred 40 mg/m2 days 1-14 40 mg/m2 days 1-14 每22天重复, 化疗6-8疗程后侵犯野放疗。 推荐按危险因素治疗 推荐按危险因素治疗 1、低危（ I-IIA期; 无巨块；无B 症状） ABVD×4 +低剂量侵犯野放疗 COPP/ABV×4+低剂量侵犯野放疗 2、中危（无低危因素Ⅰ-Ⅱ期，IIIA期，IVA期) ABVD×6 + 低剂量侵犯野放疗 COPP/ABV×6 + 低剂量侵犯野放疗 3、高危（IIIB, IVB） BEACOPP × 8 + 低剂量侵犯野放疗 COPP/ABV×8 + 低剂量侵犯野放疗 四、 复发和难治HD四、 复发和难治HD 化疗方案： (1) IFO+VP16+DDP， （2）IFO+NVB， （3）Gemcitabine + NVB等挽救性化疗。 （4）造血干细胞移植支持下超大剂量化疗 （5）首次治疗无放疗复发后可放疗。 null 儿童青少年非霍奇金淋巴瘤儿童青少年非霍奇金淋巴瘤儿童青少年非霍奇金淋巴瘤1、儿童NHL的平均发病年龄为11岁， 2、男：女 = 3：1 3、20世纪60年代，儿童NHL的治愈率 < 20% 4、现代标准治疗，早期HNL治愈率达90%， 晚期NHL治愈率＞70%。 儿童青少年NHL儿童青少年NHL儿童NHL在许多方面与成人不同 １、 组织类型明显与成人不同，主要的组织学类型： 淋巴母细胞型（30%） 小无裂细胞（Burkitt’s和非Burkitt’s）（40%） 弥漫大B细胞型（20%） 间变大细胞淋巴瘤 （10%） 2、临床分期系统采用St Jude 分期系统 儿童青少年NHL儿童青少年NHL3、结外侵犯为主。早期广泛播散和非邻近 扩散。 4、中枢神经系统侵犯常见 5、治疗主张积极强化疗法： 淋巴母采用急林白血病治疗方案； 小无裂NHL治疗方案要包括中枢神经系统 预防儿童青少年NHL病理分型儿童青少年NHL病理分型国际工作分类： 淋巴母细胞型 小无裂细胞型（Burkitt’s和非Burkitt’s） 弥漫性大细胞型 大细胞免疫母型 修订的欧美分类 前B和前T淋巴母细胞淋巴瘤 Burkitt’s淋巴瘤 弥漫性大细胞淋巴瘤 间变性大细胞淋巴瘤 儿童青少年NHL临床分期儿童青少年NHL临床分期 St Jude 分期： 常用的Ann Arbor 分期不合适于儿童NHL，主要有以下几个原因：① 不能恰当地反映预后，如原发部位局限但有早期、非邻近播散特点的纵隔淋巴母细胞性淋巴瘤，在Ann Arbor 分期中为Ⅰ期，与其临床行为不符。②儿童NHL结外侵犯常见，而Ⅲ期淋巴结侵犯少见。儿童青少年NHL临床分期儿童青少年NHL临床分期 目前广泛被接受的是St Jude Children's Research Hospital Staging System。此分期系统将原发部位和肿瘤侵犯范围结合起来共同考虑（见表１），更能客观的反应儿童NHL的预后。   null 儿童淋巴瘤 St Jude 分期 分期 肿 瘤 侵 犯 范 围 Ⅰ期 淋巴结外单一肿瘤或病变只累及一个淋巴结区域,无 纵隔或腹部病变 Ⅱ期 淋巴结外单一肿瘤伴区域淋巴结侵犯，病变累及膈 肌同侧两个或以上淋巴结区域，膈肌同侧两个单一 的结外肿瘤，伴有或不伴有区域淋巴结侵犯 原发于胃肠道（通常在回盲部）伴有或不伴有肠系 膜淋巴结侵犯 Ⅲ期 膈肌双侧各有一处结外侵犯，膈肌上下两个或以上 淋巴结侵犯 原发瘤位于胸腔内（纵隔、胸膜、胸腺） 广泛的原发腹内病变 所有位于脊髓旁或硬膜旁病变 Ⅳ期 上述的任何病变伴有中枢神经系统或骨髓侵犯 一、小无裂细胞淋巴瘤 一、小无裂细胞淋巴瘤 （Burkitt’s或N0N-Burkitt’s types) 小无裂细胞性淋巴瘤（Burkitt’s型）流行于赤道非洲。占儿童NHL的40%。 流行形式与EB病毒相关， 散发形式与EB病毒无关。 流行区常侵犯下颌骨和其他面骨头。 散发区则是广泛腹内侵犯和骨髓侵犯。 Burkitt’s NHL 组织学特点： Burkitt’s NHL 组织学特点： 细胞圆形、卵圆形核、多核、胞浆嗜碱含有脂肪。中间穿插有散在充满细胞碎片的巨嗜细胞，呈现“星空状”。 非Burkitt’s型有更明显的核多形性，儿童Burkitt’s和非Burkitt’s型淋巴瘤之间没有明显的差别。 Burkitt’s型淋巴瘤是B细胞肿瘤。是B细胞发育后期的肿瘤。染色体通常为 t（8；14）异位。 Burkitt’s NHL临床表现Burkitt’s NHL临床表现 1、腹部是散发型Burkitt’s淋巴瘤最常见的侵犯部位。大约1/3儿童伴有右下腹部包块或急性阑尾炎和小肠梗阻。多见于5-10岁的男孩。肿瘤侵犯远端回盲肠，肠系膜、腹膜后、肾脏、卵巢和腹膜表面，常伴恶性腹水,不能手术切除。 Burkitt’s NHL临床表现Burkitt’s NHL临床表现2、 头颈区是第二常见侵犯部位，非流行区病人表现为扁桃体肿大， 颈淋巴结肿大，偶然有与下颌骨或其它面骨相关的面部软 组织肿块。 骨髓侵犯和中枢神经系统侵犯。 Burkitt’s NHL临床表现Burkitt’s NHL临床表现3、 肿瘤迅速增长，伴有明显的代谢紊乱和受损的肾功能，应密切观察。 晚期Burkitt’s淋巴瘤具有高危肿瘤溶解综合症和尿酸性肾病，应采取减少尿酸性肾病的发生。 nullnullBurkitt’s NHL治疗原则Burkitt’s NHL治疗原则 短疗程，高强度、多药联合化疗， 中枢神经系统预防。 Burkitt’s NHL治疗Burkitt’s NHL治疗1、单用CTX就能使80%的非洲Burkitt’s淋巴瘤的病人获得CR。局限在面部的早期病人用一次或多次CTX也能获得持续CR。 2、大多数腹部包块的儿童则伴有全身和中枢复发。故对这些病人应采用联合化疗+鞘内MTX化疗。诊断时的肿瘤范围是最重要的预后因素。 Burkitt’s NHL治疗Burkitt’s NHL治疗3、有效药物包括CTX、MTX、Ara-C、ADR、 VP16、大剂量MTX及鞘内注射。 4、用CHOP或COMP方案6疗程能使85%的早 期病人、40%的晚期病人获得长期生存。 Burkitt’s NHL治疗Burkitt’s NHL治疗 5、美国NCI采用的CODOX-M和IVAC交替方案， 获得80%的长期无病生存。德国BFM-B方案 也获得同样的结果。这些方案内均包括 有CTX、IFO、HD-Ara-C、HD-MTX、ADR、 VCR、VP16、DEX和鞘内注射。早期病人 3个疗程，晚期病人4个疗程。 6、 复发的病人尽量争取获得第二次CR，进行 骨髓移植。 二、 大细胞性淋巴瘤 二、 大细胞性淋巴瘤 占儿童NHL30%， 间变型大细胞NHL 弥漫性大B细胞、 原发纵隔大B细胞 罕见的外周T细胞淋巴瘤 间变大细胞淋巴瘤间变大细胞淋巴瘤 儿童间变型大细胞NHL易侵犯淋巴结和结外组织包括皮肤、软组织、肺和骨，常伴有发热。 大多数儿童间变型大细胞NHL有T细胞表型。T（2；5）（p23；q35）染色体易位，Ki-1或CD30阳性，ALK+。治疗 治疗 早期大细胞淋巴瘤有很好的预后。CHOP方案能获得85%的治愈率。用或不用原发灶放疗结果相同。 BFM-B方案96%治愈率。 晚期大细胞淋巴瘤用BFM-B方案能获得70%的5年生存率。 国外治疗经验 国外治疗经验 CODOX-M/IVAC ： 美国国立癌症研究所等6个研究中心于1989-1993年对20例成人，21例儿童小无裂NHL进行短期高强度化疗，获得很好的疗效： 2年EFS 92%， Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期 2年EFS 97%， Ⅳ期 2年EFS 80%。 null表1 美国NCI小无裂NHL治疗方案 药 物 剂量及用法 CODOX-M CTX 800mg/m2 iv d1 CTX 200mg/m2 iv d2-d5 VCR 1.5mg/m2 iv d1,d8,d15 DNR 40mg/m2 iv d1 MTX 6.7g/m2 iv 24h， 36h CF解救， d10 MTX 12mg IT d15 Ara-C 70mg IT d1,d3 表1 美国NCI小无裂NHL治疗方案表1 美国NCI小无裂NHL治疗方案续前： IVAC : IFO 1.5g/m2(Mesna解毒) iv d1-5 VP16 60mg/m2 iv d1-5 Ara-C 2g/m2 iv q12h d1-2 MTX 12mg IT d5 摘自：. J Clin Oncol, 1996; 14(3): 925-934 美国NCI小无裂NHL治疗方案美国NCI小无裂NHL治疗方案1、低危病人仅用CODOX-M 3个疗程。 低危指：单个腹部外包块或腹部包块 已完全切除和正常的LDH水平。 2、高危病人：CODOX-M 2个疗程， IVAC 2个疗程 交替应用，共4个疗程 高危指： 除低危病人外。 德国小无裂NHL治疗方案德国小无裂NHL治疗方案 德国 多中心协作组 BFM-B-90方案： 152例儿童青少年小无裂细胞-NHL采用短期高强度方案（CTX、IFO、VCR、ADR、HD-MTX、Ara-C、VP16、Dex、Pred、鞘内注射）。根据临床分期采用不同治疗强度和疗程。早期病人3个疗程，晚期病人6个疗程。6年总EFS 89%。 null BFM-B-90方案 药物 剂量 日 期 前期V Prednison PO/IV 30mg/m2 d1-5 CTX IV 1h 200mg/m2 d1-2 MTX+Ara-C+Prednisolone(鞘注) d1 疗程A Dex PO/IV 10mg/m2 d1-5 IFO 1h IV 800mg/m2 d1-5 MTX 24h IV# 500mg/m2 d1 Ara-C 1h IV 150mg/m2 q12h d4，d5 VP16 1h IV 100mg/m2 d4，d5 MTX+Ara-C+Prednisolone(鞘注) d1 null BFM-B-90方案 疗程 B Dex PO/IV 10mg/m2 d1-5 CTX 1h IV 200mg/m2 d1-5 MTX 24h IV 500mg/m2 d1 ADR 1h IV 25mg/m2 d4，d5 MTX+Ara-C+Prednisolone(鞘注)d1 疗程AA Dex PO/IV 10mg/m2 d1-5 IFO 1h IV 800mg/m2 d1-5 VCR IV 1.5mg/m2(最大2mg) d1 MTX 24h IV* 5g/m2 d1 Ara-C 1h IV 150mg/m2 q12h d4，d5 VP16 1h IV 100mg/m2 d4，d5 MTX+Ara-C+Prednisolone(鞘注)d1,d5null BFM-B-90方案 疗程BB VCR IV 1.5mg/m2最大2mg d1 MTX 24h IV 5g/m2 d1 Dex PO/IV 10mg/m2 d1-5 CTX 1h IV 200mg/m2 d1-5 ADR 1h IV 25mg/m2 d4，d5 MTX + Ara-C+ Prednisolone(鞘注)d1,d5 疗程CC Dex PO/IV 20mg/m2 d1-5 VDS IV 3mg/m2(最大5mg) d1 Ara-C IV 3h 2g/m2 q12h d1，d2 VP16 IV 1h 150mg/m2 d3，d4，d5 MTX + Ara-C+ Prednisolone(鞘注) d5 null 我中心儿童青少年B-NHL三种方案生存率比较 方案 例数 2年生存率 CHOP 30 52% Ⅰ/Ⅱ期 12 72% Ⅲ/Ⅳ期 17 37% CHOP+HD-MTX 18 55% Ⅰ/Ⅱ期 6 83% Ⅲ/Ⅳ期 12 42% B-NHL-BFM-90 25 84% Ⅱ期 7 100% Ⅲ/Ⅳ期 18 77% null中山大学肿瘤医院经验中山大学肿瘤医院经验1998年开始尝试采用BFM-90方案： ＜18岁伯基特NHL，弥漫大B，间变大NHL 采用改良BFM-90-B方案。 生存率获得明显改善： 早期：100% 晚期：80% ± 6% null 本中心BFM-90方案治疗儿童NHL生存曲线null 淋巴母细胞型淋巴瘤淋巴母细胞淋巴瘤淋巴母细胞淋巴瘤淋巴母细胞淋巴瘤和急性淋巴细胞白血病是同一肿瘤的两个不同的临床表现，它们具有相同的细胞形态学、免疫表型和细胞遗传学特征。 病变最初部位不同：淋巴母最初部位在胸腺，白血病最初部位在骨髓。 淋巴母细胞淋巴瘤： 80%为T细胞起源，20%为B细胞起源。 急性淋巴细胞白血病： 80%为B细胞起源，20%为T细胞起源。 淋巴母细胞淋巴瘤淋巴母细胞淋巴瘤淋巴母细胞淋巴瘤的病理特点： （1）形态学 瘤细胞小到中等大小，核分裂多见，部分可见 “星空” 现象。 （2）免疫表型（病理或骨髓FCM） T 淋巴母：CD7+，CD3+（胞浆，胞膜）末端脱氧核苷酸转移酶（TdT）阳性。 B 淋巴母：CD79a+,CD19+,TdT+ 淋巴母细胞淋巴瘤淋巴母细胞淋巴瘤临床表现 1、 好发于男性青少年，表现为迅速的颈、 纵隔淋巴结肿大。前纵隔包块、胸腔渗 出，典型的表现为:呼吸窘迫、咳嗽、 喘息、面部肿胀（上腔静脉压迫综合症）。 淋巴母细胞淋巴瘤淋巴母细胞淋巴瘤2、  另一些常见的侵犯部位为颈淋巴结、 韦氏咽环、骨髓、肝脾、中枢神经系统 等。大多数病人为疾病晚期。 淋巴母细胞淋巴瘤淋巴母细胞淋巴瘤治疗原则： 与急淋相似的治疗方案。包括：诱导缓解、巩固治疗、中枢神经系统预防、再诱导治疗和维持治疗和强化治疗。治疗时间共2-3年。 淋巴母细胞淋巴瘤淋巴母细胞淋巴瘤国外治疗经验： 德国 多中心协作组（BFM）于1990-1995年对105例儿童青少年T淋巴母细胞性淋巴瘤的病人采用急淋白血病的强烈方案。中位随访4.5年，估计5年 EFS 90%。 BFM-90淋巴母治疗方案BFM-90淋巴母治疗方案药物 剂量 应用时间(天) 诱导期Ⅰ Pred (PO) 60mg/m2 1-28 VCR (IV) 1.5mg/m2(最大2mg) 8,15,22,29 DRN(IV) 30mg/m2 8,15,22,29 L-ASP（IV） 10000IU/m2 12, 15, 18, 21, 24, 27,30, 33 BFM-90淋巴母治疗方案BFM-90淋巴母治疗方案诱导期Ⅱ CTX (IV) 1000mg/m2 43,71 Ara-C (IV) 75mg/m2 45-48,52-55, 59-62,66-69 6-MP (PO) 60mg/m2 43-70 MTX (IT) 12mg/m2 1,15,29,45,59 BFM-90淋巴母治疗方案BFM-90淋巴母治疗方案巩固期 M 6-MP (PO) 25mg/m2 1-56 MTX(24h IV) 5g/m2 (36hCF解救) 8,22,36,50 MTX (IT) 12mg/m2 8,22,36,50 BFM-90淋巴母治疗方案BFM-90淋巴母治疗方案再诱导期 DEX (PO) 10mg/m2 1-21 VCR (IV) 1.5mg/m2(最大2mg) 8,15,22,29 DNR (IV) 30mg/m2 8,15,22,29 L-ASP(IV) 10000IU/m2 8,11,15,18 CTX (IV) 1000mg/m2 36 Ara-C(IV) 75mg/m2 38-41,45-48 6-TG (PO) 60mg/m2 36-49 MTX (IT) 12mg/m2 38,45 BFM-90淋巴母治疗方案BFM-90淋巴母治疗方案Ⅰ、Ⅱ期的病人完成诱导Ⅰ和巩固M后，进入维持 治疗，总疗程两年。 Ⅲ、Ⅳ期病人则需完成以上全部治疗后，行全 脑预防照射，再进入维持治疗。总疗程两年。 维持治疗：6-MP 50mg/m2/d， MTX 20mg/m2/w 摘自：Blood, 2000,95(2):416-421 null三种方案间对淋巴母不同分期的生存率比较 方案 例数 2年生存率 CHOP 14 14% Ⅰ/Ⅱ期 3 50% Ⅲ/Ⅳ期 11 0% CHOP+HD-MTX 15 33% Ⅰ/Ⅱ期 6 80% Ⅲ/Ⅳ期 12 0% BFM-90 21 71% Ⅲ/Ⅳ期 21 71% 中山大学肿瘤医院经验中山大学肿瘤医院经验本中心从1998年起开始试用改良BFM-90淋巴母 方案治疗＜18岁淋巴母细胞淋巴瘤。 生存率获得明显改善： 总生存率：78%null 本中心儿童青少年淋巴母生存曲线 总 结 1、儿童青少年HD采用ABVD方案+侵犯野低剂量 放疗。高危因素病人采用高强度化疗。 2、小无裂和弥漫大细胞淋巴瘤采用短疗程大 剂量多药联合化疗，中枢神经系统预防。 3、淋巴母采用急淋白血病强烈治疗方案。 4、采用现代积极治疗方案，儿童青少年恶性淋巴瘤可获得70%以上治愈率。null 大剂量MTX的临床应用大剂量MTX的临床应用 大剂量MTX的临床应用 甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX），又称氨甲蝶呤，化学结构与叶酸相似。MTX是叶酸抗剂，抗代谢药物。 常规剂量：30-40mg/m2 大剂量MTX：20mg/Kg/次 或  1g/m2/次。 临床应用：急淋白血病、非霍奇金淋巴瘤、骨肉瘤等。 大剂量MTX的临床应用大剂量MTX的临床应用一、作用机制 1．  MTX对二氢叶酸还原酶有强大而持久的竞争性抑制作用，使二氢叶酸不能变成四氢叶酸，从而使5，10-亚甲四氢叶酸不足，脱氧胸苷酸（dTMP）的合成受阻，影响DNA的合成(图1)。   甲酰四氢叶酸 （救援剂） 四氢叶酸 还 原 甲氨蝶呤 酶 5，10-甲撑 四氢叶酸 二氢叶酸 叶酸   脱氧尿苷酸 脱氧胸苷酸 DNA 脱氧胸苷酸合成酶   图1 甲氨蝶呤阻断DNA合成的作用环节和甲酰四氢叶酸救援机制     甲酰四氢叶酸 （救援剂） 四氢叶酸 还 原 甲氨蝶呤 酶 5，10-甲撑 四氢叶酸 二氢叶酸 叶酸   脱氧尿苷酸 脱氧胸苷酸 DNA 脱氧胸苷酸合成酶   图1 甲氨蝶呤阻断DNA合成的作用环节和甲酰四氢叶酸救援机制     大剂量MTX的临床应用大剂量MTX的临床应用2、大剂量MTX长时间作用于肿瘤细胞能克服 肿瘤细胞对MTX的耐药性而达到治疗目的。 3、MTX与二氢叶酸还原酶的结合是可逆的，如有多余的二氢叶酸存在，就会在未被MTX占据的结合点上发生竞争性结合，并被还原为四氢叶酸。 大剂量MTX的临床应用大剂量MTX的临床应用4、甲酰四氢叶酸能为增殖中的细胞提供还原叶酸，也能促使MTX从细胞内游离出来，减少细胞内游离的MTX的浓度。使DNA和RNA的合成作用得以完成，从而挽救正常细胞和肿瘤细胞。 大剂量MTX的临床应用大剂量MTX的临床应用二．血药浓度与疗效和毒性的关系 1． 血药浓度与疗效 大剂量MTX可穿透各种生理屏障（血脑屏障，血眼屏障，血睾屏障）；可扩散到血循环较差的实体瘤；可直接由血渗透至细胞膜内，维持有效的杀伤浓度，克服耐药。 大剂量MTX的临床应用大剂量MTX的临床应用 MTX抗肿瘤的作用强度与肿瘤对MTX的 敏感程度有关； 与投药后所达到的高血药浓度以及持续在此浓度的时间有关。 MTX有治疗作用的血清浓度： 治疗开始后24小时为110-5mol/L 大剂量MTX的临床应用大剂量MTX的临床应用2．血药浓度与毒性反应 MTX抑制恶性细胞的同时也对正常组织和器官的细胞产生毒性作用。 细胞中毒的严重程度和接触时间的关系比和浓度的关系更大。 即；作用时间长短比血药浓度更重要。 大剂量MTX的临床应用大剂量MTX的临床应用MTX中毒的血药浓度； 24小时  10-5mol/L； 48小时  10-6mol/L； 72小时  10-7mol/L MTX浓度在10-7mol/L以下，既无疗效，也无明显的毒性作用。已受MTX抑制的细胞，要在血清MTX浓度低于210-8mol/L时才能恢复合成DNA的能力。 null 甲氨蝶呤的不良反应 不良反应 发生率 临 床 表 现 处 理 消化道反应 7-39% 恶心，呕吐，腹泻 对症治疗或补液 消化道粘膜炎 6-9% 口腔溃疡，胃炎 注意口腔卫生 有感染者用抗菌素 骨髓抑制 5-8% 全血减少 必要时输血，抗菌素 肝功能受损 2-8% 一时性转氨酶胆红素升高 停药后能恢复 肾功能受损 1-7% 血肌酐升高，少尿,无尿 碱化尿液，输液 皮肤异常 1-4% 红斑性皮疹，痤疮样皮炎， 对症治疗 光敏性皮疹，寻麻疹， 搔痒，脱发 眼刺激症 1% 眼烧灼感，痒，视力模糊 对症处理 中枢神经症状 1% 头晕，头痛，抽搐，脑病   大剂量MTX的临床应用大剂量MTX的临床应用四．影响药物处置的因素 1、肾脏功能减退 肾脏功能减退会使MTX的消除率下降，血药浓度升高。血MTX升高会进一步加重肾脏损害，形成恶性循环。 2、  胸腹水 大量胸腹水可增加MTX的分布容积和使终末消除半衰期延长。 大剂量MTX的临床应用大剂量MTX的临床应用3．   肠梗阻 完全或部分肠梗阻使通过胆汁由大便排出的MTX减少，MTX滞留在肠道内的时间延长，增加肠道的再吸收，使血药浓度升高。 大剂量MTX的临床应用大剂量MTX的临床应用4、脱水或酸中毒 患者水的入量不足或出量过多都会由于尿量过少而使MTX的肾消除率下降。 尿液呈酸性时，尿液中的MTX及其代谢产物未解离状态的比率增加，易被再吸收，使血药浓度升高。 反之，碱性尿液使MTX呈解离状态，易被清除，是加速MTX消除的重要措施之一。 大剂量MTX的临床应用大剂量MTX的临床应用5、肝脏功能 肝功能减退对MTX的消除率无明显影响。 6、年龄 接受相同剂量的MTX治疗，所达到的血清MTX浓度与年龄成反比。年龄越大，对MTX的消除速率越慢。 大剂量MTX的临床应用大剂量MTX的临床应用7、影响MTX药效的药物 5-FU、Ara-C和6-MP与MTX同时应用都加强MTX的治疗作用和毒性作用。MTX前24小时内使用5-FU和MTX后24小时使用L—ASP都能降低MTX的细胞毒性作用。 8、全脑照射与HD-MTX的应用顺序 HD-MTX应在全脑照射前用,全脑照射后再用HD-MTX会导致严重的脑白质病。 大剂量MTX的临床应用大剂量MTX的临床应用五、 HD-MTX治疗原则 1、 保证肾功能正常，治疗期间密切监测肾 功 能。血清肌酐浓度大于1.5mg/dl或肌酐清除率小于25mg/min/m2，不用MTX治疗。 2、 加强水化、碱化尿液，保证24小时尿量3000ml以上，尿PH值7.0以上。 大剂量MTX的临床应用大剂量MTX的临床应用3、治疗期间每天监测血清MTX浓度，直至血 MTX浓度降至 1×10–7mol/L为止。 4、 常规使用甲酰四氢叶酸救援剂。MTX结束后 12h 开始，剂量为 15mg/m2, 每 6h 一次，共 7-8次， 直至血清MTX浓度降至 1×10-7mol/L以下。 如 72小时血清MTX浓度仍高于1×10-7mol/L， 则应 延长给药时间，直至血清MTX浓度降至 1×10-7mol/L以下。 大剂量MTX的临床应用大剂量MTX的临床应用5、 MTX高浓度下延续42-48小时未给予救援剂，正常细胞的损害将不可逆转。 另一方面，对未处于高危状态下的患者，救援剂的剂量不应过大，持续时间不应过长，否则，救援正常细胞的同时也降低了MTX的抗肿瘤的作用。 救援剂的剂量和持续时间都要恰到好处。 大剂量MTX的临床应用大剂量MTX的临床应用 6、如在MTX后72小时内出现口腔粘膜毒性（粘膜充血发红或粘膜溃疡），应追加CF4-6次；每2小时用CF 3mg/10ml水含漱，每3小时用抗真菌或不吸收抗菌素清洗口腔。弥漫性或痤疮样皮疹也是追加CF的指征。 大剂量MTX的临床应用大剂量MTX的临床应用HD-MTX-CF的几种常用： ①    MTX静滴6小时, MTX结束后12小时或18小 时CF解救。 ②    MTX静滴12小时，MTX结束后6小时或12小 时CF解救。 ③   MTX静滴24小时，MTX结束后6小时或12小 时CF解救。 HD-MTX（24小时静滴）应用常规 HD-MTX（24小时静滴）应用常规 （主要用于白血病和淋巴瘤） 1、 肾功能、血象、肝功能符合标准。 2、  化疗前12小时补液10%GS1000ml＋ 5%GNS1000ml＋5%NaHCO3200ml。 或根据体表面积： 3000ml/m2/d 半量HD-MTX（24小时静滴）应用常规HD-MTX（24小时静滴）应用常规1、   HD-MTX化疗期间（72小时维持补液）： ａ. 补液量： 3000ml/m2/天（125 ml/m2/小时） 液体成分：葡萄糖、盐水、碳酸氢钠、钾。 b.   MTX 3-5g/m2，将总量的 1/10加在100ml生理盐 水中30分钟内静滴， 余下的MTX加入 5%GNS 1000ml中 在23.5小时内均匀静滴 (输液泵控制滴速)。HD-MTX（24小时静滴）应用常规HD-MTX（24小时静滴）应用常规C、MTX结束后12小时（即开始用药后 36小时），CF 15mg/m2 iv, q6h×7次， 或直至血清MTX浓度 <1×10-7mol/L。 d、 第2、3天继续静脉补液3000ml/m2/d, 静脉补碱、补钾。 HD-MTX（24小时静滴）应用常规HD-MTX（24小时静滴）应用常规e、 治疗期间每天记24小时出入量， 保证尿量 2000～3000ml/日以上。每日测 尿常规，每次尿测PH, 保证尿PH > 7.0＜9。 f、 MTX开始用药24、48、72小时分别抽血检 测MTX的血清浓度。 g、密切监测肾功能。 　　　　　　　　　　　　　　 大剂量MTX的临床应用大剂量MTX的临床应用MTX血清浓度与CF解救： 24h：≤150umol/L (1.5× 10-4mol/L); 36h: ≤3 umol/L ( 3 × 10-6mol/L) 42h: ≤1 umol/L ( 1 × 10-6mol/L) 48h: ≤0.4umol/L ( 4 × 10-7mol/L) 每6小时检测MTX血清浓度和CF解救, 直至MTX血清浓度 ≤0.25umol/L ( 2.5 × 10-7mol/L) 大剂量MTX的临床应用大剂量MTX的临床应用如48小时MTX血清浓度高于正常, CF用量调整如下: ＞1-2 umol/L , CF 30 mg/m2 ＞2-3 umol/L , CF 45 mg/m2 ＞3-4 umol/L , CF 60 mg/m2 ＞4-5 umol/L , CF 75 mg/m2 ＞5 umol/L , CF(mg )=MTX浓度(umol/L) ×体重(kg) 大剂量MTX的临床应用大剂量MTX的临床应用 总 结 1、掌握HD-MTX适应症。 2、正确水化、硷化、利尿，保证尿量和PH＞7 3、合适CF救援时间和剂量 4、准确血药浓度监测 5、用药期间认真仔细观察。null