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鼻咽癌调强适形放疗进展

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鼻咽癌调强适形放疗进展 鼻咽癌调强适形放疗进展 赵 充 (中山大学肿瘤防治中心放疗科, 广东 广州 510060) 关键词: 鼻咽肿瘤ö放射疗法; 放射疗法, 适形ö方法; 调强适形放疗 中图分类号: R 739. 63  文献标识码: A   文章编号: 100121692 (2004) 0420281204   鼻咽癌是我国常见的恶性肿瘤, 较多发生于广 东、广西、湖南、江西和福建省, 其中广东省是世界最 高发地区, 世界人口标化死亡率达 12146ö10 万 (男) 和 5100ö10 万 (女) , 严重危害人民的健康和生命。由 于鼻...
鼻咽癌调强适形放疗进展
鼻咽癌调强适形放疗进展 赵 充 (中山大学肿瘤防治中心放疗科, 广东 广州 510060) 关键词: 鼻咽肿瘤ö放射疗法; 放射疗法, 适形ö方法; 调强适形放疗 中图分类号: R 739. 63  文献标识码: A   文章编号: 100121692 (2004) 0420281204   鼻咽癌是我国常见的恶性肿瘤, 较多发生于广 东、广西、湖南、江西和福建省, 其中广东省是世界最 高发地区, 世界人口标化死亡率达 12146ö10 万 (男) 和 5100ö10 万 (女) , 严重危害人民的健康和生命。由 于鼻咽癌的组织学类型具有区别于其他头颈肿瘤的 独特生物学特性: 局部侵蚀力强, 浸润性扩展, 极易 侵犯邻近组织器官, 区域淋巴结转移率高, 造成肿瘤 靶体积大而不规则; 虽然对射线有较高的敏感性, 但 控制肿瘤要求的剂量高, 且易复发和远处转移。因 此, 如何提高鼻咽癌的生存率一直是放疗学家面临 的巨大挑战。 回顾鼻咽癌常规放疗的历史, 单纯放疗 5 年生 存率从 50 年代的 1916%、70 年代 5014% , 提高到 了 90 年代的 7018% , 无一不与放疗设备的更新、 CT öM R I 的临床应用以及照射技术的不断改进息 息相关。É、Ê 期患者采用外照射+ 腔内近距离治疗 获得了令人鼓舞结果, 5 年生存率分别达 9612% 和 9012% , 后遗症发生率及严重程度均明显下降和减 轻; 然而, Ë、Ì 期患者的疗效却差强人意, 5 年生存 收稿日期: 2004203208 作者简介: 赵 充 (19632) , 男, 广东阳江人, 中山大学肿 瘤防治中心副主任医师, 从事鼻咽癌诊断、放射治疗和综合 治疗研究. 率为 2212%~ 5113%。其中 T 3、T 4 患者 5 年无复发 生存率仅为 4010%~ 6010% ; 化疗的介入和分割方 式的改变虽在一些研究中被证实提高了局部晚期患 者的生存率, 但局部复发率仍达高 1312%~ 3518%。自鼻咽癌被证实为剂量相关的肿瘤后, 放疗 学家们就从未间断过利用提高剂量来改善局部控制 的研究。然而, 由于较多的敏感器官 (如脑干、脊髓、 晶体、颞颌关节和腮腺等) 与鼻咽部紧密相邻, 采用 常规的二维放疗技术提高照射剂量明显地受到了这 些器官耐受剂量的限制。因此, 更进一步改进放疗技 术是十分必要的。20 世纪末出现的调强适形放射治 疗 ( in ten sity m odu la ted rad ia t ion therapy, IM R T ) 是放射技术、放射物理、医学影像和计算机技术紧密 结合的产物, 它具有从三维方向上使高剂量曲线的 分布与肿瘤靶体积形状一致, 并明显地减少周围敏 感器官的照射剂量和体积的能力; 其临床应用使安 全地提高肿瘤照射剂量成为可能, 从而达到提高肿 瘤的局部控制率, 改善患者生存质量的目的。 1  IM RT 的特点及与常规二维和三维适形治疗技 术的比较 1. 1  IM R T 和常规三维适形放疗 ( th ree d im en sion2 a l confo rm al rad ia t ion therapy, 3D 2CR T )  可利用 CT 模拟机 (CT sim u la to r, CT sim )和三维治疗 转移, 进一步提高生存的目的。初治晚期及放疗后复 发鼻咽癌, 52FU + DD P 认为一线, 但其有 效率及缓解期有待进一步提高。另外, 鼻咽癌标准二 线方案研究较少, 有效率及缓解期都不高, 研究新的 二线方案必将成为临床研究难点及热点。化疗联合 分子靶点药物治疗乳腺癌和淋巴瘤已经显示了生存 获益, 鼻咽癌在化疗、放疗联合的基础上合用新的分 子靶点药物如 EGFR 抑制剂, 抗血管生成药物值得 进一步研究。用免疫组化的方法检测 EGFR 在鼻咽 癌组织中的达, 阳性表达率为 49%~ 96% , 为 EGFR 抑制剂的应用提供了理论依据。香港 Chan 等进行的Cetux im ab (C225)联合卡铂方案在铂类耐 药的复治病人显示良好的活性, 安全性亦较好, 令人 感兴趣的是其有效性并不与 EGFR 在肿瘤组织的 表达状态有关。加拿大的L I等根据鼻咽癌组织与周 围正常组织 EB 病毒表达的差异, EB 病毒调控 的缺陷腺病毒, 来特异攻击鼻咽癌细胞, 保护周围正 常组织。有望在将来的鼻咽癌治疗中多一种选择。 ·182·实用肿瘤杂志 2004 年 第 19 卷 第 4 期 系统 ( th ree d im en siona l t rea tm en t p lann ing sys2 tem , 3D 2T PS) 的重建功能, 建立靶体积和周围敏感 器官的三维图像, 使靶体积和周围敏感器官的关系 更为直观, 常规二维放疗不具备此功能。 1. 2  IM R T 可通过物理补偿器、静或动态多叶光栅 等特殊的工具调节射线的剂量强度: (1)增强射野边 缘的剂量强度, 可补偿射野半影的影响, 避免了像常 规二维或 3D 2CR T 射野设计那样需通过将射野扩 大 (约等于半影的大小) , 超出靶体积来保证靶体积 边缘的剂量, 从而进一步减少靶体积之外邻近靶体 积边缘部分的剂量, 使靶体积外剂量锐减; 因此, IM R T 可更好地保护周围敏感器官; (2)靶体积内的 剂量强度调节能针对靶体积内肿瘤细胞密度 (密集 与稀疏) 和生物特性 (乏氧与富氧、放射抗拒与放射 敏感)各异的区域给予足够的照射剂量, 更好地达到 根治的目的。 1. 3 只要采用足够数量的照射野, IM R T 等剂量曲 线可呈凹形分布; 而 3D 2CR T 等剂量曲线通常呈凸 形分布。因此, IM R T 剂量分布的适形度明显高于常 规二维和 3D 2CR T , 采用 IM R T 照射形状不规则、 甚至包绕敏感组织器官 (如脑干、脊髓) 的靶体积有 着无可比拟的优势。 1. 4 常规二维和 3D 2CR T 治疗计划设计过程一般 根据设计者的经验选择射线种类、能量、射野方向、 射野剂量权重、外加射野挡块或楔形板等, 然后计算 剂量的分布, 对计划进行评估 (人工优化) , 最后确定 治疗方案 (该过程称为正向治疗计划设计)。正向设 计的治疗计划往往是“可接受方案”而非较优方案, 特别是射野数很多时, 人工优化会遇到更多困难。而 IM R T 治疗计划系统具有逆向治疗计划设计功能, 即根据预期的治疗结果来决定应使用的治疗方案。 逆向治疗计划设计可通过计算机对数千个计划方案 进行比较, 自动优化得出最佳方案。 1. 5 常规二维和 3D 2CR T 治疗计划由多个亚计划 组成, 每个亚计划均需独立给予处方剂量并进行独 立地评价, 最后再评价整个治疗计划 (治疗计划多重 性)。而 IM R T 治疗计划为单一的治疗计划, 评价和 实施均较简单和容易。 1. 6 由于常规二维和 3D 2CR T 治疗计划的多重 性, 整个治疗过程是逐步进行照射, 即先针对最大 的、处方剂量最小的靶体积照射, 然后照射较小的、 处方剂量较高的靶体积, 每个亚计划剂量分割均相 同 (2 Gyö次) ; 对于敏感器官而言, 其受照总剂量的 控制往往是在某一亚计划受到相当高的剂量照射 (分次剂量仍为 2 Gy) , 随后的亚计划再受到低剂量 (散射剂量)的照射的综合结果。而 IM R T 的治疗计 划是单一的, 其实施可通过提高处方剂量最高的靶 体积 (如 GTV )的分次剂量 (212~ 215 Gyö次) , 减少 处方剂量最小的靶体积 (如 CTV ) 的分次剂量 (118 ~ 210 Gyö次) 来实现 (如同期调节加速推量放疗, sim u ltaneou s m odu la ted accelera ted rad ia t ion ther2 apy boo st, SM A R T boo st) ; 因此, 敏感器官受照总 剂量的限制则是通过均匀地减少分次剂量来达到 (< 118 Gyö次)。由于不同的分次剂量产生不同的 生物效应, IM R T 改变了肿瘤靶体积和敏感器官的 分次剂量 (相对于常规分割剂量而言) , 可能达到更 好地控制肿瘤和保护正常组织器官的目的。 1. 7  IM R T 采用更为先进的三维剂量计算模型, 如 蒙地卡罗 (M on te Carlo)模拟技术, 使剂量计算更准 确、全面, 运算速度更快。 1. 8  IM R T 和 3D 2CR T 治疗计划的评价均采用剂 量体积直方图 (do se2vo lum e h istogram , DV H ) , 它 可准确地计算和显示感兴趣区域如靶体积、敏感器 官的受照剂量和体积的关系。根据DV H 图可 (1)直 接评估高剂量区与靶体积的适合度; (2)将三维剂量 转换成肿瘤控制概率 (TCP)和正常组织合并症概率 (N TCP)分布。由此筛选较好的治疗计划。 2 调强适形放射治疗在鼻咽癌放射治疗中的应用 由于头颅的相对易固定性, 以及鼻咽的解剖学 特点和鼻咽癌所特有的生物特性, 理论上, 运用 IM 2 R T 技术可安全地提高肿瘤照射剂量从而获得治疗 增益。H siung 等于 2000 年对 14 例鼻咽癌患者在常 规双侧面颈联合野+ 下颈电子线野照射 45 Gy 后, 采用 IM R T (52 个叶片的动态M L C, 5~ 7 个共面野 或非共面野) 和 3D 2CR T (5 个共面野或非共面野) 推量使总剂量达 70 Gy, 结果显示, IM R T 改善了靶 体积剂量的均匀性, 脑干、脊髓等敏感器官受照剂量 IM R T 低于 3D 2CR T。H un t 于 1998 年~ 2000 年对 23 例鼻咽癌患者采用 7 个共面野 IM R T (动态 M L C) 治疗, 先照射CTV 54 Gy, 然后照射 GTV 16 Gy。剂量分割: 前 36 Gy 为 118 Gyö次, 5 次öW , 然 后采用同期加量方法, 即每日 2 次 (间隔≥6 小时) , 分别为 118 Gyö次和 116 Gyö次 (116 Gyö次仅对准 GTV 照射)。并将其中 6 例进行 IM R T、3D 2CR T 和 常规二维治疗计划比较。结果: IM R T 提高了靶体积 剂量, 三种治疗计划的平均 PTV GR分别为 7713 Gy、 7416 Gy 和 6719 Gy; IM R T 改善了靶体积剂量分布 的均匀性, 三种治疗计划 PTV 内均匀指数分别为 ·282· Journal of Practica l Oncology Vol. 19 No. 4 2004 18%、22% 和 36% ; 减少了靶体积周围敏感器官受 照射的容积和剂量; IM R T 临床治疗效率较其他两 者高。X ia 等选择局部晚期鼻咽癌患者进行 IM R T、 3D 2CR T 和常规二维放疗计划比较, IM R T 治疗计 划采用NOM O S 公司 Peacock 和 Co rvu s 逆向治疗 计划系统, 剂量分割为 SM A R T boo st 方法。结果显 示: IM R T 明显地改善了肿瘤靶体积的剂量覆盖, 提 高了靶体积剂量; 缩短了治疗时间, 增加了治疗效 率, 减少了敏感器官的受照剂量和体积。本院于 2001 年初引进NOM O S 的调强治疗设备, 亦对局部 早期和晚期鼻咽癌患者分别采用 IM R T、3D 2CR T 及常规二维放疗计划进行研究。结果表明, 对局部早 期或晚期患者, IM R T 均显著地提高了靶体积剂量, 改善了靶体积剂量覆盖, 明显地减少了周围敏感器 官的受照体积和剂量。由此可见, 从剂量学角度, 采 用 IM R T 治疗鼻咽癌较 3D 2CR T 和常规二维放疗 有着无可比拟的优势。 2. 1  IM RT 照射靶体积的确定 由于对鼻咽癌临 床行为认识及所采用的影像学手段的差异, 各治疗 中心对鼻咽癌靶体积的确定均有所不同。现将我中 心的靶体积确定方法介绍如下。 鼻咽大体肿瘤体积 (GTV nx ) : 临床检查发现及 影像学检查显示的鼻咽肿瘤及其侵犯范围; 颈部大体肿瘤体积 (GTV nd) : 临床触及和 (或) 影像学检查显示的颈部肿大淋巴结并符合下列条件 之一: (1)短径≥1 cm ; (2)中央见坏死灶; (3)有包膜 外侵犯; (4)成簇或成串。 临床靶体积É (CTV 1) : GTV nx向前、上、下、双 侧各外扩 015~ 110 cm 及向后 012~ 013 cm 的范围 (根据邻近的组织结构特性决定外扩张距离) , 该区 域须包括鼻咽的全部黏膜层及其下方 015 cm ; 临床靶体积Ê (CTV 2) : CTV 1 向前、上、下、双 侧各外扩 015~ 110 cm 及向后扩展 012~ 013 cm 的 范围 (根据邻近的组织结构特性决定外扩距离) 和 GTV nd所在的淋巴引流区并扩展至需预防照射的阴 性淋巴结引流区。 计划靶体积 (PTV s) : PTV nx、PTV nd、PTV 1 和 PTV 2 分别为 GTV nx、GTV nd、CTV 1、CTV 2 外 扩一定距离, 一般为向前、上、下、左和右方向各扩 015 cm , 向后扩 012~ 013 cm。 在采用NOM O S 公司的CORVU S 三维逆向治 疗计划系统时, PTV s 在设定体位固定和靶体积、敏 感器官勾画等不确定因素的误差范围后自动生成。 2. 2 靶体积处方剂量和敏感器官限制剂量 靶体 积处方剂量: PTV nx: 68~ 76 Gy; PTV nd: 64~ 70 Gy, PTV 1: 60~ 64 Gy; PTV 2: 50~ 54 Gy。一般照射 次数为 30 次。在采用NOM O S 公司的CORVU S 三 维逆向治疗计划系统时直接设定 GTV nx、GTV nd、 CTV 1 和CTV 2 的处方剂量。 敏感器官限制剂量须根据靶体积的范围及与敏 感器官的关系确定。一般脑干 40~ 50 Gy, 脊髓 35~ 45 Gy, 颞叶 10~ 50 Gy, 垂体 30~ 50 Gy, 视神经、视 交叉 30~ 50 Gy, 颞颌关节 30~ 50 Gy, 腮腺 20~ 35 Gy, 下颌骨 30~ 60 Gy。 2. 3 目前临床常用的治疗计划评价指标 评价靶 体积指标: V 95: 95% 处方剂量包括的靶体积百分比; V 105: 105% 处方剂量包括的靶体积百分比; D 95: 95% 靶体积受照射的剂量; C I(适形指数) , 指治疗体积与 靶体积之比, 使用条件: 治疗体积能完整地包括靶体 积时使用。 评价敏感器官的指标: D 5: 5% 敏感器官体积受 照射的剂量, 用于评价脑干、视神经, 视交叉等串联 器官; D 10: 10% 脑干体积受照射的剂量; D 1cc: 1 cm 3 脊髓受照射的剂量; D 3cc: 3 cm 3 脊髓受照射的剂量; D 33: 33% 敏感器官体积受照射的剂量, 一般用于评 价腮腺、颞颌关节等并联器官。 2. 4 临床应用现状  IM R T 在鼻咽癌临床应用仅 数年时间, 因此临床资料极为有限。L ee 等于 2002 年报道了 U n iversity of Califom ia2San F rancisco (U CSF)对 67 例患者采用 IM R T 技术治疗的结果, 其中大部分为局部晚期患者 (Ë、Ì 占 70% )。中位 随诊时间为 31 个月, 仅 2 例患者复发 (原发灶及颈 部各 1 例) , 17 例患者发生远处转移。治疗急性毒性 和晚期毒性较小, 治疗结束后 3 个月口腔干燥情况 为: É 级 28%、Ê 级 64% 和Ë 级 8% ; 1 年后 0 级 66%、É 级 32% 和Ê 级 2%。4 年局部无进展生存 率、区域无进展率、无远处转移生存率和总生存率分 别达 97%、98%、66% 和 88%。本院于 2001 年开始 采用 IM R T 治疗原发和复发鼻咽癌, 近期对 104 例 原发鼻咽癌患者资料进行了总结。其中É、Ê、Ë 和Ì a 期分别占 717%、2719%、3815% 和 2610% ; 1 例 治疗结束时原发灶未控; 中位随诊时间为 19 个月, 无 1 例原发灶复发, 颈部复发 1 例, 11 例患者出现 远处转移; 3 年局部、区域无进展生存率、无远处转 移生存率和总生存率分别为 9715%、8617% 和 8713% ; 同时我们对大多数患者进行了治疗前、后腮 腺功能测定, 结果显示, 随着治疗后观察时间的延 长, 治疗后 1 年大部分患者腮腺功能得到了不同程 ·382·实用肿瘤杂志 2004 年 第 19 卷 第 4 期 度的恢复。对 49 例局部复发患者实施 IM R T 的结 果发现, GTV nx 的V 95和D 95分别达 9815% 和 6811 Gy, GTV nx 平均受照剂量为 7114 Gy, 周围敏感器 官的受照剂量大大低于其耐受剂量; 治疗毒性均可 较好地耐受; 治疗结束时局部残留和远处转移各 3 例: 中位随诊时间为 9 个月, 局部区域控制率为 10010%。 2. 5 存在的问题和展望  2. 5. 1 靶体积划分和勾画 适形放疗的有效程度 取决于对肿瘤靶体积的准确判断。由于鼻咽癌临床 生物学行为的复杂性和个体的差异, 目前检查手段 难以准确确定微小的周边浸润, 不同的治疗中心, 甚 至同一中心内不同治疗者对靶体积的勾画都有明显 差异; 其次, 影像学诊断手段和阅片能力亦可能导致 靶体积勾画的明显差异, 从而影响临床治疗结果。目 前, 国内外治疗中心均在积极对鼻咽癌靶体积的划 分和勾画进行研究。此外, CT、M R I和 PET 影像计 算机融合技术已研制成功并开始投入临床使用, 该 技术有望提高靶体积勾画的准确性, 并可将生物影 像信息引入治疗中达到多维调强适形放射治疗。 2. 5. 2 逆向设计的局限性 限制条件苛刻则计算 时间长, 甚至拒绝计算; 由于肿瘤性状的差异, 不同 医生对肿瘤治疗的要求千差万别, 对目标函数的提 法可能不正确、要求不尽合理, 导致最终难以实现; 在杀死肿瘤细胞和保护正常组织、敏感器官之间始 终存在着一种合理的、科学的、甚至是带有某种经验 的折中选择, 因此, 计算机不可能每次都能给出惟一 的最优解。由于限制条件选择不当和其计算数学模 型上的局限性, 可能导致有时逆向计划方案不如正 向计划方案的结果。因此, 对每例患者进行计划设计 时最好给予不同的限制条件进行多个计划设计和比 较, 以便最终选择符合临床要求的、最佳的治疗方 案。 2. 5. 3 病例的选择 高剂量的适形放疗一般仅使 一些选择性的病例获得治疗增益。哪种情况 (肿瘤的 物理生物特性、肿瘤大小和形状等)的鼻咽癌患者可 获得治疗增益仍有待进行更多的前瞻性临床研究。 2. 5. 4 评价手段尚嫌不足 对敏感器官受照剂量 评价仍沿用常规放疗的 TD 5ö5、TD 50ö5 或L 2Q 模 式; DV H 没有空间的概念, 不能标明靶体积内低剂 量或敏感器官内高剂量区的位置; TCP、N TCP 计算 的数学模式多样, 各有局限性。因而尚待积累更多的 临床资料, 制定更具特异性的评价指标。 2. 5. 5 适形放射治疗的质量控制及质量保证 由 于适形放疗是一种高精确度的放疗技术, 最大限度 地减少治疗摆位的误差及系统的随机误差, 提高治 疗的可靠性是放射治疗工作者亟待研究的课题。 2. 5. 6 PRV 应用 尚未引起注意, 多数研究报告 仅直接评价敏感器官受量。 2. 5. 7 适形放疗的放射生物学问题 适形放疗的 剂量2时间2分割、照射体积2剂量关系尚未完全明 了, IM R T 采用的大分割可否提高肿瘤的局部控制 率?总照射剂量提高有无极限?若有, 极限值是多少? 这些问题均值得进一步研究。 2. 5. 8 低剂量放射超敏感性问题 低剂量超敏反 应是指细胞在受到≤50 cGy 的放射时存在的超敏 感性。多野、非共面照射比常规放疗更多体积的正常 组织受到小剂量的照射, 低剂量超敏反应的临床意 义及其与放射致癌的关系均是临床适形放疗极为关 注的问题, 目前对人体低剂量超敏感性的研究仅处 于起步阶段, 有待于进一步深入研究。 关于确定文稿作者的说明 科技文稿的作者应是: (1) 参与选题和设计, 或参与资料的分析和解释者; (2) 起草或修改论文中关键性 理论或其他主要内容者; (3)能对编辑部的修改意见进行核对修改, 在学术界进行答辩, 并最终同意该文发表 者。以上 3 条均需具备。仅参与获得资金或收集资料者, 仅对科研设计进行一般管理者, 不能列为作者。集 体署名的文稿必须明确能对该文负责的作者。其他对该研究有贡献者, 可在文后注明志谢。作者中如有外籍 作者, 应征得本人同意, 并附该作者证明信。作者应在投稿时确定, 在编排过程中不应再作顺序更动或增加。 本刊编辑部 ·482· Journal of Practica l Oncology Vol. 19 No. 4 2004
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