直肠癌放射治疗

null直肠癌放射治疗直肠癌放射治疗曾智帆null 直肠癌是常见恶性肿瘤之一，死亡率为4.54/10万，在恶性肿瘤中排第5位。手术治疗一直是直肠癌的主要治疗手段，为了提高直肠癌的生存率、减少复发率及远处转移率、提高患者的生存质量，综合治疗日益受到重视。放射治疗作为综合治疗手段之一，人们进行了大量的研究，取得了一定的进展。直肠癌放射治疗的现状和进展综述直肠癌放射治疗的现状和进展综述术前放射治疗 术后放射治疗 术中放射治疗 放疗与化疗和手术的综合治疗 放射治疗合并热疗术前放射治疗术前放射治疗目的是提高手术切除率、减少局部复发率、提高低位直肠癌的保肛率从而提高患者的生存率和生存质量。 缺点是可能影响手术伤口的愈合、增加术后并发症。Randomized study on preoperative radiotherapy in rectal carcinoma. Stockholm Colorectal Cancer Study Group Randomized study on preoperative radiotherapy in rectal carcinoma. Stockholm Colorectal Cancer Study Group RT+ 组 :272 病人. DT25 Gy/5次/ 5-7 天 RT- 组 :285 病人 中位随诊时间为50月。无病人失访。479例病人(86%)做了根治性手术。 null结果: 局部复发率在RT+ 组和RT -组分别为 10% 和 21% (p < 0.01). 远处转移率在RT+ 组和RT -组分别为 19% 和 26% (p = 0.02). 总生存率在RT+组得到提高 (p = 0.02). 术后并发症在RT+组较多见，但通常不严重。 结论：短时间高剂量术前放疗能够减低局部复发率和远处转移率，提高生存率。null Luna-Perez P 等将412例直肠腺癌分为术前放疗组（259例）和单纯手术组（153例），术前放疗组患者病期较晚，直肠肿物活动受限或固定，照射DT45GY后6—8周手术，直肠肿物活动者则仅行根治性手术。术前放疗组的手术死亡率较单纯手术组高，分别为4.6%和1.9%（P=0.18），经过89月的中位随访，术前放疗组的局部复发率较单纯手术组低，分别为12.9%和36.2%（P<0.01），提示术前放疗可降低局部复发率，但增加了手术死亡率（4） Francois Y 等比较了术前放疗与手术的不同间隔时间对生存率和保肛率的影响。201例T2—T3 NXM0期直肠癌患者进入该研究，术前照射DT39GY/13次，放疗结束后2周内（SI组）或6—8周内 (LI组) 手术，结果结果LI组的有效率优于SI组（分别为71.7%和53.1% ，P=0.007）； LI组与SI组的分期降低率分别为26%和10.3%，P=0.005； LI组与SI组的保肛率分别为76%和68%，P=0.27； 经过33个月的随访，两组的并发症、局部复发率和生存率并无统计学上的差别。 结论结论 上述结果显示术前放疗与手术之间的长时间间隔对早期临床结果并无有害的影响，如果术前估计保肛手术较为困难时，长时间的间隔可能增加保肛手术成功的机会（1） 。null 术前放疗能够降低直肠癌术后复发率，是否所有患者都应接受术前放疗？什么患者适合术前放疗？ 为了预测术前放疗的效果，Adell G 等研究P53状态与术前放疗效果的关系，他们检查了163例直肠癌患者术前病理腊块和手术标本，结果在41%的直肠癌患者中有P53蛋白的表达。P53阴性患者术前放疗较单纯手术明显降低了局部复发率，相反，P53阳性患者术前放疗则没有获得益处。提示P53蛋白的表达是术前放疗失败的一个主要预测因素（7）。术后放射治疗术后放射治疗术后放疗是对瘤床、手术残留病灶、局部淋巴引流区进行照射。 目的是减少肿瘤复发和远处转移率，从而提高患者的生存率。 缺点是增加了并发症，影响患者的生存质量。 术后放疗能否提高生存率和局控率目前仍存在争论。null EORTC一项前瞻性随机分组研究表明晚期直肠癌（ Ducks B 或 C ）根治术后照射DT46GY/30—38天，不能提高生存率和局控率。但急性和远期副作用包括小肠梗阻、慢性腹泻、慢性膀胱炎和会阴瘘管明显增加（13）。null Chakravarti A等了99例T1或T2期直肠癌患者行肿瘤局部切除术后是否合并盆腔照射的远期疗效，其中52例单纯手术，47例术后放疗（ 有26例合并5FU化疗）。null结果手术组5年实际局控率和无复发生存率分别是72%和66%；而术后放疗组分别是90%和74%， 提示对T2期肿瘤或T1期肿瘤伴高危病理因素（如分化差、淋巴管或血管侵润），行局部肿瘤切除术后应补充术后放化疗（8）。null 对于更晚期的直肠癌（T3和N1），能否行局部切除加术后放化疗而又不影响治疗效果，Graham RA等的研究结果给与了肯定的回答（9）。METHODSMETHODS A prospective study of 20 patients with clinical T1-T3, N0-N1 rectal carcinoma was initiated in 1990. Local excision was performed on all patients. Sixteen patients were treated with postoperative 5-FU and CF combined with radiation therapy; six high - risk patients ( T3 or N1 ) received an additional 6 months of 5-FU and CF. nullRESULTS : With a median follow-up of 56 months ( 48-71) , there have been no local or regional failures and two patients have died from metastatic disease. CONCLUSIONS: Local excision, when combined with selective chemoradiation therapy, can be safely applied to patients with large ( >3 cm) and more advanced T3 and N1 rectal carcinomas.术中放射治疗术中放射治疗在手术中暴露肿瘤或瘤床、并把患者的可移动的重要器官移出照射野外，一次性照射DT10—30GY。 优点是避免和减少肿瘤周围重要器官和组织的照射，最大限度地保护正常组织，从而提高肿瘤局控率和患者生存率。 缺点是增加晚期毒副作用，对肉眼残留灶疗效不佳。null Kim-HK 等研究术前估计不能手术的晚期直肠癌行术前照射和术中照射证实了上述观点。4例肉眼残留肿瘤无一例得到局部控制，而能够行肿瘤切除和术中照射的患者其5年局控率达75%。接受术中照射的患者中65%出现盆腔合并症，而未行术中照射者仅为28%（12）。null Between 1982 and 1993, 40 patients with locally advanced colorectal cancer unresectable at initial presentation were treated with preoperative external beam radiation therapy (median dose 50.4 Gy). 27 patients had primary tumors and 13 had recurrent disease; 1 patient had a solitary hepatic metastasis at the time of surgery. 30 patients received concurrent 5-fluorouracil. 4 to 6 weeks after radiation, surgical resection was undertaken, and if microscopic or gross residual disease was encountered, IORT was delivered to the tumor bed. Patients with an unevaluable or high-risk margin were also considered for IORT. The median dose of IORT was 12.5 Gy (range 8-20). The dose was typically prescribed to a depth of 1-2 cm.null RESULTS: 33 patients were able to undergo a curative resection (83%). 7 patients did not receive IORT: 6 because of clear margins, and 1 with gross disease that could not be treated for technical reasons. The remainder of the patients (26) received IORT to the site of pelvic adherence. The crude local control rates for patients following complete resection with negative margins were 92% for patients treated with IORT and 33% for patients without IORT. IORT was ineffective for gross residual disease. Pelvic control was none of four in this setting. The crude local control rate of patients with primary cancer was 73% (16 of 22), as opposed to 27% (3 of 11) for these with recurrent cancer. The 5-year actuarial overall survival and local control rates for patients undergoing gross complete resection and IORT were 64% and 75%, respectively.null Seventeen of the 26 patients (65%) who received IORT experienced pelvic complications, as opposed to two patients (28%) who did not receive IORT. The incidence of complications was similar in the patients with primary versus recurrent disease. null IORT has therapeutic merit in the treatment of locally advanced rectal cancer, particularly in the setting of minimal residual disease. Eble MJ等为了评价中等剂量的术中放疗和外照射对II 和 III期直肠癌的作用，开展了前瞻性I/II 期临床研究。Eble MJ等为了评价中等剂量的术中放疗和外照射对II 和 III期直肠癌的作用，开展了前瞻性I/II 期临床研究。63例II 和 III期直肠癌符合入组条件，54例患者完全切除了肿物。 平均术中放疗剂量是11.3GY，平均外照射剂量是41.4GY。 其中45例患者（71.4%）接受了5FU和CF的同期化疗。null结果有2例患者局部失败， 与历史对照比较总的局部控制率明显提高（96.8%对66.2%）。术中放疗加外照射结期化疗减少了远处转移率（17.6%对38.8%），术中放疗加外照射结合同期化疗4年实际无复发生存率是82%，而单纯术中放疗加外照射为59%。 提示中等剂量的术中放疗和外照射是安全、有效的局部治疗方法（10）。 放疗与化疗和手术的综合治疗放疗与化疗和手术的综合治疗 为了进一步提高直肠癌的局控率和生存率，不少研究者进行放疗、化疗和手术的综合治疗，并取得了一定的疗效。Bosset JF等为了评估直肠癌术前放疗与化疗的毒性和对治疗效果的影响，开展了一个II期临床研究Bosset JF等为了评估直肠癌术前放疗与化疗的毒性和对治疗效果的影响，开展了一个II期临床研究66例T3M0直肠癌患者术前接受45GY的盆腔照射。 同时合并2疗程5FU与CF方案化疗，化疗分别于放疗的第一周和第五周实施，5FU 350—450 mg/m2/ d1-d5，CF20mg/m2/d1-d5，3周后手术。null 结果1例患者因疾病进展而终止治疗，1例患者因毒性反应而终止化疗，2级和3级腹泻分别有8例和3例，1例患者因不听医师劝告死于急性腹泻；60例患者接受了手术治疗，全组总5年无复发生存率是92%，其中R-0切除组为96%，结果显示术前放疗合并5FU+CF化疗是可行的，但患者需要细心照顾。null 为了减少静脉用药的不方便和副作用，Hoff PM等多位作者研究证实用口服UFT和CF配合放疗，可以取得和静脉用5FU相似的疗效（5、6）。 放射治疗合并热疗放射治疗合并热疗 放疗与热疗有协同和互补作用。 （1）放射治疗对M期细胞的杀灭作用最大，而S期细胞对放射最为抗拒，对热疗则最为敏感，因而对细胞周期不同时相的细胞，放射治疗与热疗可以起到互补的作用。 null （2）放射治疗对肿瘤外围富氧的肿瘤细胞的杀伤作用强，而对肿瘤中心的乏氧细胞作用较弱，因而放射治疗后肿瘤常在肿瘤中心复发。而乏氧细胞对热疗却较敏感，这是因为一方面由于乏氧细胞血液供应不足，，加热时不能通过血液循环把热量带走，容易造成热积聚；另一方面，高温加重了细胞的乏氧状态，细胞呼吸受到抑制，细胞内无氧糖酵解增加导致乳酸堆积，PH值降低，增强了热对癌细胞的杀灭效应。 null（3）热疗通过干扰细胞亚致死损伤或潜在致死损伤的修复来增强放射效应。 （4）放疗前热疗可提高肿瘤周边细胞的氧含量，防止肿瘤细胞因缺氧而减弱放射线的杀灭作用，提高放射敏感性。null Rau B等为了探讨热疗在术前放化疗中的作用，开展了一项II期临床研究。37例病理证实的 T3—4 期直肠癌入组进行研究， 术前放疗DT45 GY/1.8GY/次X5周，在第 1—5 天 和第22—26天使用 5FU（300—500mg/m2）和 CF（50mg），热疗每周一次，治疗结束后4—6周手术。结果结果只有16%患者出现III级毒性，没有出现IV级毒性； 手术切除率是89%，31例切缘阴性（R0），一例患者拒绝手术； 5例患者（14%）术后病理证实无肿瘤残留，PR率为46%，38月生存率为86%，R0患者中无一例复发，但有5例出现远处转移。 提示术前放化疗合并热疗是可行并有效的，有助于晚期直肠癌的局部控制（11）。 直肠癌放射治疗设计 直肠癌放射治疗设计 null适应症 术前放疗：Duckes’B、C期患者可行术前放疗。 术后放疗：适用于手术切除不彻底或术后病理证实切缘 有肿瘤细胞残留者或病理显示肿瘤已侵犯浆 膜层或肠旁淋巴结转移。 根治性放疗：Duckes’ A、B、C期患者拒绝手术或因其 他原因不能手术者可行根治性放疗；术后 复发患者，一般情况尚可，无远处转移亦 可行根治性放疗。 姑息性放疗：适用于止痛、止血、减少分泌物、缩小肿 瘤、控制肿瘤等。null放疗禁忌症： 严重消瘦、贫血者。 严重心肾功能不全者。 严重感染或脓毒血症者。 局部已不能忍受再次放疗者。 白细胞低于3109/L，血小板低于80109/L，血红蛋白低于80g/L，一般暂停放疗。 常规外照射技术常规外照射技术靶区 体位和固定 定位 照射野 剂量靶区靶区 直肠癌的靶区包括直肠肿瘤、直肠的腹膜后组织和肿瘤部位的第一站淋巴引流区（直肠旁淋巴结、直肠前淋巴结及痔上、痔中淋巴结、直肠系带部位淋巴结等）和髂内淋巴结；如果肿瘤已经侵犯膀胱、前列腺、子宫或阴道，髂外淋巴结也应包括在内。体位和固定体位和固定 患者取俯卧位，双手放于头顶，这样有利于减少小肠的照射。如果病人不能俯卧，或需要照射髂外淋巴结时也可以采用仰卧位。用体部固定架或真空袋固定。定位定位 在模拟机下根据钡灌肠片、CT片及MRI片定位。对已手术病人需了解手术记录（如在病变部位是否放置金属标记），对原发肿瘤及肿瘤床位置、浸润的淋巴结区域作全面了解，以便决定区域性放射的范围。照射野照射野 目前一般的区域性放射有两野照射、四野照射或三野照射，一般多主张采用四野或三野照射，照射范围应包括真骨盆壁。对于低位、体积较大的直肠癌，或根治术后会阴部复发结节，亦可采用会阴野。可使用高能X线或电子束，在肛门处设野照射，同时需采用三野或四野区域性外照射。 前后野对穿照射前后野对穿照射上界在腰骶关节，如盆腔中部有淋巴结受侵时，其高度要升到第4、5腰椎椎间盘处。 下界视肿瘤部位而定，上中段直肠癌照射的下界于肛管中点；下段直肠癌的下缘应包括肛门口；根治术后病人下缘包括会阴下缘1.5cm。 两侧界的范围一般在耻骨弓状线最宽处外2 cm，术后无淋巴结转移的病人，可缩小为1～1.5cm。其矩形野的两个上、下角均应适当保护。四野照射四野照射 前后野同上，侧野的照射范围其上下缘与前后野相同，后缘包括骶骨外0.5 cm的软组织，前缘包括膀胱后壁，一般在股骨头中点或前缘(视肿瘤具体情况而定)。三野照射三野照射 一个后野，加两个侧野，侧野可根据TPS采用300～450的楔形滤板，使剂量分布均匀。缩野缩野 上述照射野包括直肠原发灶/复发灶和淋巴引流区，一般照射DT46Gy后需进行缩野，只照射直肠原发灶或复发灶，照射范围是GTV外扩1~2CM的范围。剂量剂量四野照射时，一般后野剂量16Gy，前野及两侧野各照射DT10Gy。然后缩野照射肿瘤区，前野与后野的剂量比为1：2，如果采用四野照射，则平均分配剂量。 术前照射：45～50Gy /20～25次/4.5～5周，或25Gy /5次/1周。放射后休息2~4周再手术，以便充分利用放射引起的直接组织水肿，使手术时组织分离和切除均较为方便。 术后照射或单纯外照射：先用常规野照射,剂量为 45 ～50Gy /20～25次/4.5～5周，然后对原发灶或复发、残留病灶缩野追加10～25Gy，总量55～70 Gy/25～35次。如已行术前照射，则应减去术前照射剂量。nullnullnullnullnullnullnullnullnullnullnullnullnullnullnullnull      三野与四野方案GTV剂量体积直方图 （红色实线为三野曲线，绿点虚线为四野曲线） 三野与四野方案CTV剂量体积直方图 （绿色实线为三野曲线，蓝点虚线为四野曲线） 三野与四野方案CTV剂量体积直方图 （绿色实线为三野曲线，蓝点虚线为四野曲线） 三野与四野PTV剂量体积直方图三野与四野PTV剂量体积直方图结果结果相对GTV和CTV的受照剂量来说，三野和四野两种照射方案基本符合临床剂量学要求。但三野方案肿瘤区剂量分布稍好于四野方案，其中GTV和CTV的最小受照剂量都要好于四野照射中GTV和CTV的受照剂量，但平均剂量差别小于1%。 四野照射方案两侧股骨头平均剂量大约为总量的50%，比三野照射方案约低20%。 四野照射方案膀胱区域平均剂量约为总量的70%，比三野照射方案约高10%。 null 再比较四野照射时，前后左右野剂量权重为1：1.6：1：1和1：1：1：1的差别。nullnullnull四野照射不同权重时GTV剂量体积直方图四野照射不同权重时GTV剂量体积直方图四野照射不同权重时CTV剂量体积直方图四野照射不同权重时CTV剂量体积直方图四野照射不同权重时PTV剂量体积直方图四野照射不同权重时PTV剂量体积直方图四野照射不同权重时正常组织剂量体积直方图四野照射不同权重时正常组织剂量体积直方图结果结果 四野照射时， 前后左右野剂量权重为1：1.6：1：1和1：1：1：1的肿瘤剂 量分布差别不大，但是后者两侧股骨的剂量相对提高了10%。直肠癌CT—Sim及三维TPS设计方案直肠癌CT—Sim及三维TPS设计方案CT扫描范围 治疗体位及固定 靶区的确定 重要敏感器官的剂量限制 治疗处方CT扫描范围CT扫描范围 从第四腰椎到坐骨结节下2CM （需包括会阴部皮肤），用5MM层距行薄层扫描。治疗体位及固定治疗体位及固定 患者取俯卧位，双手放于头顶，这样有利于减少小肠的照射。如果病人不能俯卧，或需要照射髂外淋巴结时也可以采用仰卧位。用体部固定架或真空袋固定。GTV的确定GTV的确定 CT片上显示的直肠肿瘤范围可确定为GTV。如果是术后患者，可利用术前的CT 或钡灌肠片来重建GTV。CTV的确定CTV的确定CTV1表示GTV加大约3~5CM的范围，它包括肿瘤沿大肠壁浸润的亚临床病灶、直肠系膜到盆腔侧壁（闭孔肌）、女性病人前面到阴道，男性病人到膀胱/前列腺/精囊腺、后面到骶骨前缘、Mile’s术后病人到会阴部疤痕。CTV1也包括淋巴引流区、包括直肠旁和髂内淋巴结。如果肿瘤已经侵犯膀胱、前列腺、子宫或阴道，髂外淋巴结也应包括在CTV1内。 CTV2表示GTV加1~2CM的范围。PTV的确定PTV的确定PTV1表示CTV1加1CM的范围，它包括了每日照射的摆位误差。 PTV2表示CTV2加1CM 的范围。重要敏感器官的剂量限制重要敏感器官的剂量限制 盆腔照射中涉及的重要敏感器官是膀胱、直肠、股骨头和小肠。它们的最大耐受量分别是65Gy、60Gy、52Gy和50Gy。治疗处方治疗处方 PTV1通常用四野或三野照射，并用铅挡块保护正常组织（可参照直肠癌放疗规范），PTV1需包括在95%的等剂量线内，照射DT 45Gy。PTV2可加量照射至DT60~70Gy。nullnullnullnullnullnullnullnullnullnullnullnullnullnullnullnullnullnullnullnullnullnullnullnullnullnull谢 谢谢 谢