2008年ASCO会议乳腺癌诊治新进展

2008年ASCO会议乳腺癌诊治新进展 辅助化疗 坚持,追求更新 　　1. 关于蒽环类药物 　　蒽环类药物依然是辅助化疗中不可替代的基石 　　《乳腺癌辅助化疗:我们是否还需要蒽环类药物?》是今年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会中一个教育专会上的一个演讲题目。答案是肯定的,因为蒽环类药物对患者的益处大于其可能的不良反应。 　　加拿大英属哥伦比亚大学Gelmon教授也指出,乳腺癌辅助治疗在过去30年取得了重大进展,已证实含蒽环类的术后辅助化疗疗效优于不含蒽环类方案,在蒽环类药物的基础上加用紫杉类药物,可以进一步提高疗效。虽然蒽环类药物的应用常有骨髓抑制、呕吐、口腔炎、乏力和脱发等不良反应,但多数患者仍愿意忍受一时的痛苦以换取长远益处。但困扰患者的还有蒽环类药物的远期不良反应——心脏毒性和血液学毒性。 　　年龄>60岁、目前或既往使用降压药或左室射血分数<55%是蒽环类药物心脏毒性的危险因素。通常情况下,标准蒽环类药物治疗后心脏毒性的发生率约为0~2%,后续应用曲妥珠单抗的患者可能增加至2%~4%。蒽环类药物应用后的血液学毒性主要是髓性白血病和骨髓增生异常综合征,多见于高剂量患者,标准剂量患者约200例患者可能发生1例。 　　基于蒽环类药物的疗效和安全性数据,在专题会上的现场调查显示,多数临床医师仍然会推荐含蒽环类药物的辅助化疗方案。 　　谁更需要蒽环类药物治疗? 　　蒽环类药物的作用明确,未来摆在临床医师面前的问题是如何选取蒽环类药物的最大获益患者,并尽量使其避免不必要的毒性反应,因此需要采用分子指标检测以预测疗效。 　　临床前研究和一些临床回顾性研究已证实,TOPⅡα基因变异、TOPⅡ蛋白扩增和DNA修复功能障碍是最有前景的预测蒽环类药物疗效分子指标。有研究显示,对人表皮生长因子受体(Her-2)阴性者给予蒽环类药物治疗并不能显著改善无病生存(DFS)和总生存(OS),但并非对所有Her-2阴性者都如此,因为其存在多个亚组,各个亚组的增殖潜能不同,一般认为有强增殖能力的肿瘤细胞对蒽环类药物更加敏感。 　　总之,在蒽环类药物敏感性中有多个成员扮演着不同的角色,目前对TOPⅡα的研究较多,支持数据也较多,但是目前还不能将其单独作为是否应用蒽环类药物的推荐指标。蒽环类药物应用已达30多年,但其神秘面纱并未全部揭开。 　　2. 很有临床意义的阴性结果 　　辅助化疗领域报告了几项临床研究结果,尽管都是阴性结果,却对目前的临床实践可起到重要的指导作用。 　　研究 CALGB/CTSU 49907研究针对老年早期乳腺癌,比较了卡培他滨单药与标准辅助化疗方案(CMF或AC)的疗效。 　　研究于2001年9月至2006年12月期间,入组633例年龄≥65岁的T1~4N0~3M0期患者,并将其随机分为卡培他滨单药组(2000 mg/m2,第1~14天,每3周1次,共6个周期)和CMF(环磷酰胺100 mg/m2,第1~14天,口服,甲氨蝶呤40 mg/m2,第1、8天,氟尿嘧啶600 mg/m2,第1、8天,每4周1次,共6个周期)或AC(多柔比星60 mg/m2,环磷酰胺600 mg/m2,每3周1次,共4个周期)标准辅助化疗组。69%的入组患者为腋窝淋巴结阳性。 　　中位随访2年的结果显示,无论是无复发生存率(RFS)还是OS,卡培他滨组均劣于标准化疗组。对于激素受体(HR)阴性的患者,卡培他滨治疗同样劣于标准化疗。因此,对于老年乳腺癌患者,尽管卡培他滨的不良反应较轻,但单用其作为辅助治疗是不合适的。 　　研究 在2004年ASCO年会和2006年圣安东尼奥乳腺癌会议上已经报告了tAnGo研究的耐受性结果,本届年会又报告了该研究的疗效结果。 　　基于乳腺癌解救治疗中吉西他滨联合紫杉醇有生存优势,该研究探讨了二者的联合在辅助治疗中的益处。研究纳入2001年8月至2004年11月期间,全球127个中心的3152例患者,术后随机分入EC-T组(表柔比星90 mg/m2,环磷酰胺600 mg/m2,每3周1次,共4个周期,序贯紫杉醇175 mg/m2,每3周1次,共4个周期)与EC-GT组(序贯方案为紫杉醇175 mg/m2 第1天,吉西他滨 1250 mg/m2第1、8天,每3周1次,共4个周期)。 　　中位随访35个月的结果显示,两组的DFS(P=0.96)和OS(P=0.35)均无显著性差异。亚组分析中也未见EC-GT组有优势。因此,吉西他滨以上述剂量和方式加入EC-T辅助化疗方案中,并不能给患者增加益处。 　　研究 目前国内不少同行习惯应用TA方案作为术后辅助化疗方案。本届年会中的一项Ⅲ期临床研究比较了ET方案与CEF方案治疗腋窝淋巴结阳性早期乳腺癌患者的疗效。 　　研究纳入1996年12月至2001年1月期间的1055例腋窝淋巴结阳性患者(阳性淋巴结数目<10个),并将其随机分为CEF组(520例,环磷酰胺600 mg/m2,表柔比星60 mg/m2,氟尿嘧啶600 mg/m2,每3周1次,共6个周期)与ET组(535例,表柔比星90 mg/m2,紫杉醇175 mg/m2,每3周1次,共4个周期)。 　　该研究的中位随访期长达8.2年。CEF组和ET组的5年无事件生存率分别为71%和70%,10年无事件生存率均为46%,5年OS率分别为89%和88%,10年OS率分别为72%和76%,均无显著性差异。因此,对于腋窝淋巴结阳性的早期乳腺癌患者,4个周期ET方案和6个周期CEF方案是等效的。 　　3. 紫杉类药物对腋窝淋巴结阴性者的意义 　　紫杉类药物对于腋窝淋巴结阳性乳腺癌的作用比较明确,但是鲜有研究探讨其在腋窝淋巴结阴性患者辅助治疗中的地位。本届年会中报告的一项Ⅲ期研究——GEICAM 9805研究证实了紫杉类药物对腋窝淋巴结阴性患者的作用。 　　研究纳入的1059例患者均为腋窝淋巴结阴性的早期乳腺癌患者,并且至少存在一个St Gallen共识标准的高危因素(分级为Ⅱ/Ⅲ,肿瘤>2 cm,年龄<35岁,HR阴性)。患者被随机分入TAC组(多西他赛75 mg/m2,多柔比星50 mg/m2,环磷酰胺500 mg/m2,每3周1次,共6个周期)和FAC组(氟尿嘧啶500 mg/m2,多柔比星50 mg/m2,环磷酰胺500 mg/m2,每3周1次,共6个周期)。 　　中位随访6年后,TAC组的5年DFS优于FAC组(91%对86%,P=0.0202),但TAC组的血液学毒性发生率高于FAC组,通过预防性给予粒细胞集落刺激因子(G-CSF),不良反应是可控的。 　　该研究提示,在我们今后的临床实践中,不再单以腋窝淋巴结阳性与否来决定是否给予紫杉类药物治疗。 　　辅助内分泌治疗 意外收获,仍需确证 　　本届年会上,奥地利维也纳医学院Gnant教授代表奥地利乳腺癌与结直肠癌研究组(ABCSG)报告了引人注目的ABCSG 12研究结果。 　　该研究是第一项比较药物性卵巢功能抑制(戈舍瑞林)联合他莫昔芬或芳香化酶抑制剂(阿那曲唑)治疗HR阳性绝经前早期乳腺癌的研究。除了比较内分泌治疗药物的疗效外,研究者还设计了唑来膦酸对于预防骨丢失和复发转移效果的观察。临床前研究和一些早期临床研究已证实,唑来膦酸具有抗肿瘤和抗转移活性。 　　在这项Ⅲ期研究中,1801例HR阳性绝经前乳腺癌患者被随机分入4个研究组,分别是戈舍瑞林+他莫昔芬组、戈舍瑞林+他莫昔芬+唑来膦酸组、戈舍瑞林+阿那曲唑组和戈舍瑞林+阿那曲唑+唑来膦酸组,治疗时间为3年。主要和次要研究终点分别是DFS和OS,探索性研究终点是无骨转移生存和安全性。 　　中位随访60个月的结果显示,戈舍瑞林+他莫昔芬组与戈舍瑞林+阿那曲唑组的DFS无显著性差异(P=0.59)。进一步分析发现,加用唑来膦酸能够显著改善DFS(P=0.01)和RFS(P=0.015),并可使对侧乳腺癌再发危险、远处转移和局部复发均有所降低,但唑来膦酸组的OS并无显著性优势(P=0.10)。患者对唑来膦酸3年治疗的耐受性良好,无肾脏毒性或下颌骨坏死病例。有显著性差异的严重不良事件是他莫昔芬组子宫息肉(P<0.0001)和血栓(P=0.012)的发生率较高。 　　Gnant教授在点评该研究时表示,唑来膦酸确实提高了绝经前乳腺癌患者的辅助内分泌治疗效果,毒性反应可耐受,但这是否就提示在我们的临床实践中,可以考虑通过加用唑来膦酸来提高绝经前患者的辅助内分泌疗效显然还存在争议。并且唑来膦酸的合适剂量、和治疗时间还需进一步研究。Piccart-Gebhart教授对唑来膦酸作用的认识可能更加保守,她认为ABCSG 12研究中关于唑来膦酸疗效的结果还不是一个可改变临床实践的结果。 　　此外,多位专家认为无法普遍接受研究中关于戈舍瑞林联合他莫昔芬或阿那曲唑的疗效无显著性差异的结果。专家们一致认为,该研究的病例数较少(1801例),不是一项双盲的研究,治疗时间较短(3年),并且检验差别力度不够,未达到20%。若要达到20%,则已有的ATAC研究需要6241例患者和900个事件,BIG 1-98研究则需要4922例患者和770个事件。 　　因此,对HR阳性绝经前早期乳腺癌,卵巢抑制联合他莫昔芬或芳香化酶抑制剂的疗效究竟如何,可能需要等待正在进行的大型研究——卵巢功能抑制试验(SOFT研究,3000例)和他莫昔芬与依西美坦研究(TEXT研究,1845例)的结果来进行验证。 　　靶向治疗 贝伐单抗,Her-2阴性者新希望 　　本届年会上,英国伦敦Mount Vernon癌症中心Miles教授代表26个国家的研究者报告了AVADO研究中位随访11个月的结果。 　　该随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期研究,比较了多西他赛单药(100 mg/m2)与多西他赛联合低剂量(7.5 mg/kg)或高剂量(15 mg/kg)贝伐单抗的一线治疗转移性乳腺癌的效果。用法均为每3周1次。入组标准是Her-2阴性、不可手术的转移性乳腺癌、未接受过针对晚期疾病的化疗、东部肿瘤协作组(ECOG)体力状态(PS)评分为0~1以及没有中枢神经系统转移。主要终点是无进展生存(PFS),次要终点是有效率、疗效持续时间、治疗失败时间、OS和安全性。 　　该研究共纳入736例患者,结果显示,多西他赛联合低剂量、高剂量贝伐单抗组的PFS均显著优于多西他赛单药组[风险比(HR)=0.79,P=0.0318;HR=0.72,P=0.0099],两个联合组的有效率也均显著优于多西他赛单药组(55%对44%,P=0.0295;63%对44%,P=0.0001),但两个联合组之间无显著性差异。 　　针对两个联合组比较的结果,报告者提醒,目前研究还未达到可检测两个联合组间差异的力度。由于中位随访期(11个月)较短,因此OS的数据还不成熟。该研究中,几乎所有患者都至少经历了一个不良事件,但各治疗组之间无显著性差异,并且多西他赛联合贝伐单抗并未对多西他赛原本的不良反应带来影响。 　　E2100研究是一项比较贝伐单抗联合紫杉醇与紫杉醇单药一线治疗转移性乳腺癌的随机Ⅲ期研究,结果已证实前者疗效优于后者。基于该研究,美国国立综合癌症网络(NCCN)指南已将此方案作为推荐方案。 　　与E2100研究相比,AVADO研究中严重动脉血栓、高血压、出血、乏力和感觉神经障碍等不良反应的发生率较低,但粒细胞减少性发热的发生率较高。在耐受性方面,紫杉醇更有优势,多数患者能用至疾病进展,而多西他赛一般经过连续6个周期治疗后需要药物假期。 　　分类治疗 分子诊断是基础 　　一直以来,人们都在孜孜不倦地寻找肿瘤的特异性标志物,希望以此诊断肿瘤并预测预后和疗效,但是非常困难。在乳腺癌领域,已有分子标志物HR和Her-2表达状态作为标准推荐,二者不仅能够预测预后,还可帮助医师制定治疗。 　　目前,新推荐的标志物是21基因复发评分(RS),它能够用于预测腋窝淋巴结阴性、HR阳性并正在接受他莫昔芬治疗的乳腺癌患者的复发危险度。通过RS检测,还可以判断哪些患者仅需接受他莫昔芬治疗,而无需接受辅助化疗。 　　另外出现的最新标志物是尿激酶型纤溶酶原激活物(uPA)及其抑制剂PAI-1,这两个指标与肿瘤侵袭、血管形成和转移相关。 　　乳腺癌中uPA和(或)PAI-1过表达,常预示患者的复发转移和死亡风险较阴性者分别高2倍和8倍。因此,可在腋窝淋巴结阴性的乳腺癌患者中开展uPA和PAI-1检测,以助判断患者预后,从而指导治疗。目前在欧洲已有商品化的uPA和PAI-1检测。 　　总之,分子诊断和治疗是战胜乳腺癌的关键武器,只有掌握乳腺癌发生发展过程中分子水平的变化,才能实现真正的个体化治疗。