对高血压的新认识和新展望

null高血压治疗的新认识和展望高血压治疗的新认识和展望内 容 内 容 高血压降压目标 高血压治疗新认识 联合治疗 降压药物再评价 展望 一、高血压降压目标一、高血压降压目标什么是理想的血压水平？ 迄今为止，规模最大、为期3年的HOT临床试验结果告诉我们：血压控制能带来最大益处的血压值可以定为138/83mmHg时，心血管事件的发生率最低，即理想血压水平。此外，血压下降到此水平以下也是非常安全的二、 高血压治疗新认识二、 高血压治疗新认识综合评价和控制多重心血管危险因素 高血压综合征 不同大规模临床试验证明绝对获益率差异相当大 原因——单纯降压不能完全保护靶器官，患者同时存在多重心血管危险因素 null 成人中的血压分类 类型 血压（mmHg） 理想 ＜120/80 正常 ＜130/85 正常高值 SBP130~139 DBP85~89 高血压 1期 SBP140~159 DBP90~99 2期 SBP160~179 DBP100~109 3期 SBP≥180 DBP≥110 The sixth report of the Joint National Committee on Prevention，Detection，Evaluation，and Treatment of High Blood Pressure.Arch Intern Med 1997；157：2413-46 nullNCEP ATPⅢ： The Metabolic Syndrome 危险因素 上限 腰围 男 ＞102cm(＞40inches) 女 ＞88cm(＞35inches) 甘油三脂 ≥ 1.7mmol/L(150mg/dl) HDL—C 男 ＜1.0mmol/L(＜40mg/dl) 女 ＜1.3mmol/L(＜50mg/dl) 血压 ≥ 130/85mmHg 空腹血糖 ≥110mg/dl（6.1mmol/L) 有三个以上危险因素，代谢综合征即可诊断null 代谢综合征 国际卫生组织（WHO）还包括空腹胰岛素水平、微量蛋白尿 根据美国的资料，人群中22％有代谢综合征 根据上海的资料，人群中3.6％有代谢综合征高血压综合征的危险因素高血压综合征的危险因素1、动脉顺应性下降 2、内皮功能紊乱 3、糖代谢异常 4、胰岛素代谢异常 5、神经内分泌功能紊乱 6、肾功能变化 7、凝血机制障碍（纤溶 、凝血因子 ） 8、左室肥厚、功能失调 9、加速动脉粥样硬化 10、中心性肥胖（obesity/adiposity）null 高血压综合征的其他重要组成部分 心率增快伴IR 高尿酸血症 OSAS（阻塞性睡眠呼吸暂停综合征）null 心率增快与胰岛素抵抗（IR）相关 HR 交感神经张力 Beta受体 Alpha受体 效应 增性作用 血管收缩 快缩肌纤维 血流量减少 肌内葡萄糖摄入 IR 脂代谢异常 心率增快是重要的危险因素心率增快是重要的危险因素心率增快可以提示 更高的高血压危险性 冠状动脉缺血 冠状动脉性心脏病 心血管死亡率理想的心率目标理想的心率目标理想的心率 55～65次/分 如能耐受更低则更好null 高血压患者中高尿酸血症发生的机制 GFR 重吸收 肾小管分泌 乳酸盐酮症 血容量 （利尿剂） 双氢克尿塞 吲哒帕胺 尿酸排泄null生活方式调整来预防或治疗高血压 调整 评价 维持理想体重 BW每减少1Kg可使BP下降1.6/1.1mmHg 参加耗氧多的体育活动 可使BP下降13/8mmHg (30~40min/d，most days of the week) 进食大量水果、蔬菜、低脂乳制品 在8周后可使BP下降11.4/5.5mmHg 减少饱和脂肪和总脂肪的摄入量 将盐摄入量限制在≤100mmol/d 可使BP下降3.7~4.8/0.9~2.5mmHg (2.4gNa or 6g Nacl) 维持食物钾的充分摄入 维持食物钙和镁的充分摄入 将酒精摄入量限制在≤30ml/d (女性和低体重者≤15ml) 戒烟null 根据血压水平和心血管危险进行高血压治疗血压测定、病史 体格检查、实验室检查、ECG 130～139/85～89mmHg （正常高值） 140～159/90～99mmHg （1期）≥160/≥100mmHg （2期或3期）无糖尿病有糖尿病生活方式调整生活方式调整 ＋药物治疗无危险因素 无心血管疾病或 其他靶器官疾病危险因素≥1项 无心血管疾病或 其他靶器官疾病 （无糖尿病）有心血管疾病或 其他靶器官疾病 或糖尿病生活方式调整 ＋药物治疗生活方式 调整12个月生活方式 调整6个月生活方式调整 ＋药物治疗≥140/90mmHg≥140/90mmHg在生活方式 调整的基础上 增加药物治疗在生活方式 调整的基础上 增加药物治疗三、联合治疗三、联合治疗打破主要的血压维持机制—— DASH D Direct（Autoregulation）：CCB A Adrenergic mechanisms:α-B，β-B S Salt （Sodium chloride）：利尿剂 H Humors/hormones（AU、NE、ET）： ACEI、ARB高血压联合治疗的原理高血压联合治疗的原理 干预多种机制 个体遗传差异 为什么要联合治疗？ 添加/补充药理作用 改善依从性 降低剂量 减少副作用联合治疗的必要性联合治疗的必要性减少单一药物剂量 中和代偿机制 将副作用减至最小联合治疗的优点联合治疗的优点有效 减少不和效应 更好保护靶器官 提高依从性 安全 改善费用——效应关系联合治疗的原则联合治疗的原则药代动力学和药效学上可以互补 避免联合应用降压原理相近的药物 （ACEI和β－B、ARB和β－B） 较单药治疗提高疗效、加强靶器官保护作用 减少及抵消不良副作用 联合应用长效药物，合理选用长效和短效药物 简化治疗，尽可能降低费用null为什么ACEI与β—B、ARB与β－B不宜联合？ 血管紧张素 NE β受体 肾、心脏 血管中肾素 交感神经纤维 AngⅠ 突触前AT1受体 ACE 非ACE AngⅡ null有效的药物联合应用 ＋ ＋ ＋ ＋ ACEI和ARB是今后有前途的搭档利尿剂β－BACEI or ARBCCB最有效亦最佳null合理联合治疗 加强了对靶器官的保护 利尿剂CCBACEI/ARBACEI/ARB消除 利尿剂对RAS的激活 利尿剂减少服用ACEI 引起的高钾发病率ACEI阻止RAS激活 避免CCB引起的 外周水肿 对1999年WHO/ISH建议六类一线降压药的再评价对1999年WHO/ISH建议六类一线降压药的再评价基于近年一些临床试验结果，此建议是否需要改变？ 近三年的一些临床试验发表了几项不同抗高血压药物随机化发病率/死亡率预后研究，具体内容如下：null大型临床试验对降压药物的评价 降压药物 临床试验评价 利尿剂 STOP2、CAPPP、UKPDS等表明在降 降低发病率/死亡率与其他药物一样有效 β阻滞剂 同上 ACEI STOP2、FACET、ABCD服用ACEI的 老人和DM患者发生MI与HF发作少于服 用CCB者 CCB INSIGHT、 NORDIL －非二氢吡啶CCB 与利尿剂两者总血管事件相似 ARB LIFE－氯沙坦比阿替洛尔卒中发病率低 25％，逆转LVH也比后者好； PRIME－依贝沙坦比氨氯地平更能缓解 DM肾脏病变恶化和ESRD发展四、对六类降压药物的再评价四、对六类降压药物的再评价null1、利尿剂 ALLHAT研究指出噻嗪类利尿剂应被视为高血压病人的首选药物 JNCVI指出，单纯的收缩期高血压或无并发症的高血压患者，选用噻嗪类及其相关的利尿剂效果更佳。如果首选了另外一种药物，而血压并未降至理想水平，一般加用利尿剂作为二线药物 EWPHE、SHEP、STOP、MRC等试验通过应用小剂量噻嗪类利尿剂，发现比大剂量能更明显降低脑卒中和冠心病事件的发生和逆转LVH，且对糖、脂肪、电解质代谢无不良影响。 null2、β- B 利尿剂和β－B是目前唯一明确的能够显著降低心血管疾病（尤其对老年患者）患病率和致死率的药物。如果无使用禁忌证，无使用其他降压药物的强烈指征，应首选这两类药物 大规模临床试验证明它可减少冠心病事件，对心肌梗死(MI)具有二级预防作用，但尚未证明对高血压患者预防MI的发生是否优于利尿剂。与利尿剂、钙拮抗剂合用有良好的降压效果，但吸烟往往会降低其疗效 CIBSI Ⅰ试验证实比索洛尔治疗心力衰竭病人，若谨慎给药，逐渐加量，患者能够很好耐受并使心功能改善，但不提高总生存率nullβ阻滞剂特别适用范围β阻滞剂对高血压病人卒中和CHD （包括心性猝死）的一级预防; 心肌梗死后的二级预防; 降低心律不齐的发生率 伴有偏头痛、青光眼、 意向震颤、窦性心动过速者 高动力性高血压 null3、α－B WHO/ISH 2000年据ALLHAT的上述结果，建议将其降为二线药物。但乌拉地尔既是α－B又是脑干5－TH1A受体的外激动剂，有强大的扩血管作用，不引起心动过速，对脂质、糖代谢、男性性功能无影响；以后有希望回到一线药物中null 4、CCB 过去带有感情色彩的批评，经过STONE、Syst－china、Syst－Eur、HOT/NSIGHT、NORDIL、MIDAS、ELSA等证明是有效和安全的，减少卒中的效果优于其他类，且还有抗AS作用，加强CCB在高血压治疗中的地位，对冠心病事件与心衰不如ACEI、利尿剂与β－B ALLHAT研究结果令人信服地显示，长效钙拮抗剂络活喜不仅没有增加心肌梗死，而且可以降低心肌梗死的风险，长期应用钙拮抗剂络活喜未见肿瘤、消化道出血的增加，并且在不同的患者群（冠心病，糖尿病，高龄老年人，不同种族）得到了同样结果。在脑卒中发生的危险甚至比利尿剂还低了7%。ALLHAT研究为钙拮抗剂的安全性作了精彩的 null中国研究表明，结合HOT试验提示东方人对CCB反应更好，耐受更佳 东方人（包括中国）不同于西方及美国，中风仍为人群首要或前三位死因，出血不少于缺血性中风，中风仍高于冠心病数倍，Syst—China中风为心肌梗死9倍，所以CCB对中风的突出效益更值得重视 另外一些研究如INSIGHT、Syst—Eur等提示CCB对合并糖尿病之高血压较单纯高血压患者更有益，较利尿剂对糖尿病高血压更有益，对糖代谢及其他副作用影响更小 由于抗炎症药物可影响利尿剂、ACEI、β-阻滞剂，而CCB不受影响，这是其优点之一 ACEI&ARBACEI&ARB ACEI 目前还无足够证据表明新型ACEI能取代卡托普利和依那普利，ACEI对高危病人效果更好 ACEI能预防或逆转肾小球基底膜的糖化，有效地延缓胰岛素依赖型糖尿病患者，特别是伴有蛋白尿患者肾脏病变的进程，改善患者的预后 null大型临床试验结果ProgressHOPECAPPPALLHAT培哚普利预防 卒中再发 有良好疗效 雷米普利 可以预防 心血管疾病事件 ACEI 能有效降低 心力衰竭患者的 病残率和病死率 赖诺普利 10mg~40mg/day 在治疗CHF、联合CVD 、 Stroke方面不如利尿剂 null ARB ARB有许多优点 阻滞AngⅡ不良作用较ACEI彻底，副作用轻，最近临床试验（LIFE、RENAAL、PRIME）证明有显著靶器官的保护作用 ACEI和ARB联合应用是合理的（ONTARGET试验）ACEI和ARB的比较ACEI和ARB的比较 ARB ACEI 完全阻断生成的Ang Ⅱ 只阻滞ACE途径生成 与受体结合 的Ag Ⅱ 只阻滞AT1 受体 抑制AT1、AT2、 AT3、AT4受体效应 不影响AT2、AT3、AT4受体 不影响K－K系统 加强K－K系统作用 不发生咳嗽 咳嗽相对常见 无Ag Ⅱ、ALd逃逸 Ag Ⅱ、ALd逃逸 ONTARGET试验ONTARGET试验入选23400例高危患者，研究雷米普利、替米沙坦以及两药联合对心脑血管事件的影响 期待二者联用为心血管治疗带来新的希望初始药物治疗和药物联合应用 初始药物治疗和药物联合应用 1.初始药物治疗 原则上应该根据病人的情况选择不同的药物，而不强调一线药物的作用，坚持以个体化为治疗准则 WHO-ISH认为任何一类均可作初始药物，使用顺序如下：利尿剂、β-阻滞剂、ACEI、CCBnull试验结果JNCVI病人的初始治疗，如果没有用其他药物 指征，应该选择利尿剂或β－B，因 为大量随机对照临床试验证明，这两种 药物仍然适合于无并发症高血压的初始 初始治疗，并能显著降低病人的发病率 和病死率。不耐受或无效时，再使用 ACEI、CCB、α-阻滞剂 Stop2、CAPP UKPDS 、ANBP2 ACEI药物作为初始药物治疗老年期高血 压特别是男性患者（男性的心血管危险因素 高于女性）的效果优于利尿剂 ，虽然两者在 降低BP的水平方面很接近（二组病人BP 均下降26/12mmHg） Prevention of ESRD due to type 2 diabetes 特别要指出的是ACEI和ARB适合于 有糖尿病、肾病或CHF病人的初始治疗 null2.长效药物 短效的CCB可使血压急速下降，这种情况可加重冠状动脉缺血， 所以当选用这类药物时，首选长效CCB。 WHO推荐1天1次 长效制剂患者易于接受比短效制剂降压 更持续、更平稳 并有可能保护靶器官服用长效制剂能避免服用短效 药物的患者因漏服或在夜间可 能出现突发性BP升高而导致 心血管性猝死的危险性增高null3.小剂量联合用药 药物治疗从小剂量开始以减少不良反应，如果患者对单一药物有较好反应，但血压未能达到目标，应当在患者能够很好耐受的情况下增加该药物的剂量 可以通过联合用药最大程度地降低血压，将可能存在的与剂量相关的副作用减少到最小 如果一个药物的疗效反应很差，或是耐受性差，可换另一类型药物，而非加大第一个药物剂量或加用第二个药物 null要注意的是在使用较小剂量的两种或多种具有互补机制药物与使用较大剂量的单种药物相比，前者可能使血压降得更低，而不良反应更少 大多数联合疗法都纳入了小剂量的一种利尿剂，利尿剂可增强其他药物ACEI、ARB、β-B的疗效 联合疗法可能提高治疗依从性和更快达到目标血压 null以利尿剂为基础的联合用药 ACEI or ARB β-B CCB利尿剂 利尿剂激活RAS可增强 这两类药对RAS的阻断 作用；ACEI可防止由于 利尿剂或HF所致电解质 丢失K+,Mg+等不良反应 利尿剂引起的低血钾造成 的增快心率作用可被β－B 抵消；而β－B促肾潴钠作 用又被噻嗪类利尿剂所抵消 可抵消钙拮抗剂引起 的水钠潴留，加强降压 效果，但不能消除 展 望展 望中枢咪唑啉受体激动剂 以交感神经为目标：中枢咪唑受体激动剂作用于脑干咪唑啉（I1）受体—— 莫索尼定、利美尼定为研制副作用少的中枢神经系统降压药开创了新的思路null作用于RAS新目标 肾素抑制剂：与ACEI相反，PRA 不引起心动过速为其优点，但生物利用率低为其不足之处。 血管肽酶抑制剂总 结总 结综合评价和控制多重心血管危险因素的重要性 多类降压药均可作为一线降压药物，根据个体化原则酌情选用 主张小剂量联合用药 以交感神经与RAS为干预目标的新药也许为降压治疗开创了新的思路，尤其是中枢咪唑啉受体激动剂和肾素抑制剂，血管肽酶抑制剂的研究很有希望Thanks Thanks