口服降糖药在糖尿病治疗中的应用

堕垦 型 ’J堕 生 旦蔓 鲞第8期Diabetes World，Aug 2008，v。l 2，N。 ． 8 口服降糖药在糖尿病治疗中的应用 福勒 引言 无论是在美国还是在其他世界各国，2型糖尿 病的发病率都在持续快速升高。美国大约有 2000 万糖尿病患者，其中大部分为2型糖尿病，它是由 胰岛素抵抗和相对胰岛素缺乏造成的。大部分患 者初始采用饮食和运动治疗或把这两种干预措施 与药物疗法结合在一起，但是，不幸的是，大部分 2型糖尿病患者不能仅仅依赖生活方式干预而不得 不求助于药物疗法。 出于一些原因，2型糖尿病患者最初常常采用 口服降糖药疗法。由于口服降糖药功效、安全性和 作用机制比较复杂，因此，对于临床医生来说，全 面理解每类降糖药对于优化糖尿病管理非常重要。 本文回顾了2型糖尿病几类主要口服降糖药，并强 调了每种降糖药的利弊。需要着重指出的是，由于 l型糖尿病是因为胰腺B细胞引起的，大部分口服 作者单位 ：美国范德比尔特大学医疗中心 降糖药不适用于 1型糖尿病的治疗。此外，口服降 糖药基本上也未被证明或经过核准可以用于妊娠 糖尿病或糖尿病合并妊娠 。 二甲双胍 在美国 ，二 甲双胍是唯一一种还在使用的双 胍类药物。1 975年，苯乙双胍因具有乳酸性酸中 毒倾向而退出市场，二甲双胍取而代之。现行二甲 双胍有短效制剂和控释剂两种，它是2型糖尿病最 古老、的确也是最安全的治疗药物之一。 二甲双胍主要通过减少肝糖输出发挥药效， 此外，它还可以稍稍提高胰岛素敏感性。同位素研 究显示，二甲双胍主要通过限制糖异生而抑制肝 糖输出，它可能会使肝糖输出减少大约 75％。服用 二甲双胍患者会现为空腹血糖下降。大部分患 者体重会降低，在减少的体重当中，大约 88％是 脂肪。在肾功能正常且无其他疾病的患者中，二甲 糖尿病天地 ·临床刊 2008年8月 第2卷 第8期 Diabetes World，Aug !! ! ， ． 379 双胍不提高血浆乳酸浓度及其代谢率。刚开始使 用二 甲双胍时 ，体重减轻甚至不伴有能量消耗 的 改变 。 二 甲双胍 的主要临床作用是降低空腹血糖 ， 从而降低 A1C。临床效果具有个体差异 ，不过 ，大 部分患者 A 1 C平均降低 1．5个百分点。由于二 甲 双胍主要通过削弱肝糖异生发挥作用 ，因此它是 一 种抗高血糖药，而非降血糖药 (如胰岛素和磺脲 类)。因此，服用二甲双胍低血糖发生率很低。此 外，由于可以降低极低密度脂蛋白产生，二甲双胍 还额外具有适度 降低血浆甘油三酯水平的功效。 二 甲双胍报道最多的不 良反应是 胃肠功能紊 乱，包括：恶心、呕吐、食欲减退和腹泻。开始服 用二 甲双胍的患者 ，大部分会出现体重显著而温 和的减轻，很可能是这些不良反应的结果。许多患 者胃肠副作用会逐渐消失，因此，二甲双胍初始剂 量较小 ，比如 ，早餐和晚餐时 500～850mg，此后 逐渐加量至最大剂量 ：每 日2550rag。一些患者描 述服用二甲双胍会有一种金属味。患者依从性的 提高，一定程度上是因为胃肠副作用下降，因此， 控释剂或许优于普通制剂。控释剂可以每 日1次或 两次给药。 乳酸性酸 中毒是二 甲双胍一个罕见但可能致 命 的副作用 。这一 副作用 发病率 很低 ： l／ 1 00000。乳酸性酸中毒的发生可能是因为血中二 甲 双胍浓度过高或任何诱发组织缺氧或肝功能衰竭 的情况所致 ，其 中后者限制了机体代谢乳酸盐的 能力 。 乳酸性酸中毒通常发生于那些有禁忌证但仍 然使用二 甲双胍的患者 。使用二 甲双胍的排 除标 准包括：肾功能异常 (男：肌酐≥1．5 mg／dl；女： 肌酐≥1．4 rag／d1)、足以导致周围循环灌注不足 和中枢性缺氧的心肺功能异常 、乳酸性酸中毒病 史、肝脏疾病 、酒精滥用及使用静脉造影剂。 由于二 甲双胍安全性相对较高 ，又能减轻体 重。因此，当2型糖尿病生活方式干预不足以控制 血糖水平的时候，常常使用二甲双胍作为初始疗 法。最新ADA共识指南甚至建议所有符合条件的 新确诊的 2型糖尿病患者应采用二甲双胍结合生 活方式干预治疗 。 磺脲类 磺脲类包括几种刺激B细胞分泌胰岛素的药 物。它们与 B细胞表面磺脲类受体结合，抑制钾 离子外流，从而使 B 细胞去极化而促进胰岛素释 放。第一代磺脲类药物 (例如：醋磺己脲、氯磺丙 脲和甲苯磺丁脲)，它们基本上已经被第二代磺脲 类药物 (格列本脲，格列吡嗪和格列齐特)取代， 因为第二代磺脲类安全性较高。由于磺脲类是通 过刺激B细胞分泌胰岛素而发挥作用，因此，没 有足够 B细胞的患者 (例如 ：1型糖尿病、胰脏切 除及2型糖尿病晚期)对这类药物不敏感。对这类 药物敏感的患者，无论是空腹还是餐后，胰岛素分 泌都可能增强。虽然磺脲类药物功效大小不等，但 是它们降低 A l C的能力倾向于与二甲双胍相似， 大约是 1．5个百分点。 低血糖症是这类药物的主要 副作用 。由于不 同药物药效不同，因此，不同磺脲类药物低血糖危 险率不同。因此，使用磺脲类的患者必须注意低血 糖症的症状、体征及危险率。老年患者发生低血糖 症的危险性往往很高，此外，包括经常漏餐及运动 不规律的患者 ，他们可能不是磺脲类药物的适合 人群。格列本脲较其他磺脲类药物诱发低血糖症 的危险性高，这可能是因为它有许多活性代谢产 物且对磺脲类受体的亲和力较高。低血糖症可能 会反复出现，特别是那些肾功能受损患者。这类药 物大部分经肾脏排泄，因此，肾功能异常患者使用 这类药物必须特别小心。格列喹酮多用于肾功能 异常的糖尿病患者。 38O 糖尿病天地 ‘临床刊 2008年8月 第2卷 第8期 Diabetes World，Aug 2008．Vol 2，No．8 磺脲类药物的另一个副作用是增加体重。许 多患者使用这类药物之后体重增加≥2 kg。此外， 较老的磺脲类还可能会增加心血管疾病的发生危 险。U GDP(The University Group Diabetes Program)研究发现甲苯磺丁脲与心血管事件发生 密切相关 ；不过 ，这一发现没有得到 UKPDS的支 持。此外，值得注意的是，一些对磺胺类药物过敏 的患者与磺脲类存在交叉反应性 (c r o s s reactivity)；因此，对磺胺类药物过敏的患者禁用 这类药物。这类药物可能与其他种类的药物也存 在交叉反应性，例如：碳酸苷酶抑制剂、袢利尿剂 及噻嗪类利尿剂。 然而，磺脲类药物的费用较低。如果费用问 题是疗法选择的主要考虑，那么这类药物会更加 适用。ADA和EASD的最近把磺脲类药物定为2线 药物。 格列奈类 格列奈类，包括那格列奈和瑞格列奈，它们 与磺脲类药物作用相似，通过与磺脲类受体结合 和诱发B细胞去极化而发挥作用。但是，它们与 磺脲类受体结合的方式不同于磺脲类降糖药物。 此外，它们的半衰期比磺脲类药物短；因此，给药 次数相对频繁。格列奈类功效比磺脲类药物稍差， 可使 A1 C降低 1～1．5个百分点。 格列奈类低血糖发生较低。一项比较那格列 奈和格列本脲的研究发现，格列本脲an-．甲双胍 低血糖事件的发生率是那格列奈加二甲双胍的两 倍。这或许会使具有低血糖倾向的患者更偏爱格 列奈类，例如老年患者。由于格列奈类与磺脲类药 物化学结构不同，对磺胺类药物过敏的患者也可 选用。 费用问题是这类药物的主要缺点；它们明显 比磺脲类药物贵。需要频繁给药也会影响患者的 依从性 。 噻唑烷二酮类 噻唑烷二酮类罗格列酮和吡格列酮是胰岛素 增敏剂。曲格列酮，另外一种噻唑烷二酮类，由于 具有肝毒性而于 2000年退出市场。这类药物可以 与细 胞表面 过氧 化物 酶体 增殖 物激 活受体 (PPARs)，这一药物-PPAR复合物 (拥有 1个或 更多辅助激活剂)影响多达 l00个基因的转录。这 类药物刺激增强胰岛素敏感性的蛋白质产生，例 如：脂联素。这类药物还可以通过抑制其他造成胰 岛素抵抗或炎症 的蛋 白质转录 而发挥作 用。 PPARs存在几种不同形式：PPAR仅、PPAR 5、 PPAR v。PPAR v是噻唑烷二酮类的主要靶点， 这些受体存在于身体的许多不同组织，特别是脂 肪组织。PPAR o【是纤维酸类药物的主要靶点，它 可以降低甘油三酯水平。吡格列酮和罗格列酮是 降低血糖，特别是空腹血糖；它们通常可以使A1C 降低 0．5％～1．4％。 使用噻唑烷二酮类 的患者需要检 测肝功能 ， 因为这类药物与肝毒性这一罕见副作用有关。因 此 ，使用这类药之前，患者需要检查肝功能，此后 要按时复查。若肝酶检查结果为正常值 3倍以上， 需要停药 。噻唑烷二酮类可能还会提高骨质疏松 发生风险，从而导致骨折。 吡格列酮除了具有降糖作用外还可以改善脂 质状况，这可能是因其具有PPAR 部分激动作 用 (除了PPAR Y激动作用以外)。罗格列酮仅是 PPAR Y激动剂，不具有改善血脂状况倾向。两种 药物有增加体重的趋势，并且导致脂肪组织从内 脏到皮下重新分布 。此外，还可以导致或加重周围 性水肿 ，并且促使或加重充血性心力衰竭。对于那 些同时使用胰岛素的患者，心力衰竭发生几率可 能更高，那些易发生水肿的患者都要警惕这类药 糖尿病天地 ·临床刊 2008年8月 第2卷 第8期 Diabetes World，Aug 2008，Vol ， ． 381 物。使用利尿剂可以帮助控制水肿。对于达到纽约 心脏协会分级心衰Ⅲ或Ⅳ级 的患者来说 ，禁用噻 唑烷二酮类。 The PROactive研究是一项前瞻性、随机、安 慰剂对照试验，结果没有发现全因死亡率 、非致死 性和无症状性心肌梗死、卒中、大的截肢、急性冠 脉综合征、冠状动脉搭桥或经皮冠脉介入和下肢 血管重建等复合终点有显著差异。但是，全因死亡 率、非致死性心肌梗死和卒中等有所减少。最近一 项荟萃分析提示 ，使用罗格列酮可能会增加发生 心肌梗死危险和心血管疾病导致的死亡。 需要进 一 步研究以评价噻唑烷二酮类在糖尿病伴有心血 管疾病患者 中的应用。 O【葡萄糖苷酶抑制剂 阿卡波糖和米格列醇是美 国现行 葡萄糖苷 酶抑制剂。它们通过限制肠道酶类把多糖分解为 单糖而发挥作用。由于多糖在肠道内吸收较慢，这 类药物可以减慢餐后碳水化合物吸收。减慢碳水 化合物吸收可能会降低 B 细胞总量不足患者发生 餐后高血糖的风险。临床上，这类药物一般会使 A1C降低 0．5％～0．8％。 葡萄糖苷酶抑制剂的主要副作用是胃肠胀 气和其他胃肠症状。碳水化合物吸收减慢会导致 其进入结肠的量增加，从而造成大量气体生成、腹 泻和腹痛。一些研究证 明这类药物能够降低葡萄 糖耐量减低患者发生心血管疾病风险。值得注意 的是由于这类药物副作用 (主要是胃肠副作用)导 致停药的比率为 24％ 尽管 葡萄糖苷酶抑制剂使肝脏转氨酶升高的 几率较小，也需要监测肝脏转氨酶。 DPP—IV抑制齐U 二肽基肽酶IV(DPP—IV)抑制剂是2型糖尿病 最新一类口服药物。这类药物可以通过抑制胰高 血糖素样肽 1(GLP一1)酶解而发挥作用。GLP 1是 一 种 由小肠远端产生并释放入血的一种肠降血糖 素。GLP一1通过延缓胃排空、抑制胰高血糖素释 放、提高葡萄糖刺激的胰岛素释放而发挥作用，它 还具有提高饱胀感的作用。G LP一1主要降低餐后 高血糖 ，释放人血后半衰期很短。使用 DPP IV抑 制剂可以提高内源性 GLP 1水平 ，从而降低餐后 血糖波动。最近一项临床试验表明，这类药物可以 使2型糖尿病患者A1C轻度降低 (0．5％～1％)；不 过 ，若患者初始 A l C水平较高 ，这类药物可能具 有相对较强降 Al C作用。 DPP—IV抑制剂不会增加体重，与安慰剂相 比，使用该类药物的患者体重无明显增加。发生低 血糖风险与安慰剂相比也相似，与其他药物也很 少发生药物间相互作用。DPP—IV抑制剂可以单一 用药，亦可联合二甲双胍或噻唑烷二酮类使用。 DPP-IV抑制剂价格较高、疗效较弱是限制这 类药物使用的不利因素。当出现肾功能异常时，这 类药物需要减量。 总结 2型糖尿病很大比例是因为缺乏运动和热量摄 入过量引起的。针对糖尿病患者，基本疗法应当是 激励患者采取更健康的生活方式。不幸的是，患者 常常不能单纯通过饮食、运动和减少体重而成功控 制2型糖尿病，必须使用药物治疗才能达到目的。 在过去的 l 0年，治疗糖尿病的措施取得很大 进步。结果，在治疗 2型糖尿病的过程 中，医生需 要克服的医疗难题也越来越多。因为，随着医疗措 施的进步 ，关于药物使用的重要研究信息也增多 了。如果药物适应证没掌握好，会产生严重的药物 副反应。掌握现行药物的益处、风险、药效和局限 性是为 2型糖尿病患者选择最佳治疗方案的基础。 (李力华 编译)