激素治疗

1999 ,32 (2) : 691 [ 6 ] 　Michenline C1 Low - grade endometrial stromal sarcoma : hormonal aspects [J ]1Gynecology Oncology ,2003 ,90 (2) : 170 - 1761 [7 ] 　Levgur M1 Estrogen and combined hormone therapy for women after genital malignancies[J ]1 J Reprod Med ,2004 , 49 (6) : 837 - 8481 (收稿日期 :2007212223) 文章编号 :1003 - 6946(2008) 02 - 078 - 03 妇科恶性肿瘤治疗后性激素应用的 风险和效益评价 韩 　冰 ,向 　阳 (中国医学科学院 北京协和医院 ,北京 100730) 中图分类号 :R73713 　　　文献标识码 :B 　　性激素治疗 (HT)已应用几十年 ,其改善围绝经期 症状、预防骨质疏松 (OS) 等疗效已被公认 ,但在妇科 恶性肿瘤患者治疗后的应用仍是一个极具挑战性的课 题。尤其是随着现代医学的发展 ,部分妇科恶性肿瘤 患者的治愈率和无瘤生存率明显提高 ,然而伴随着肿 瘤手术或后续的治疗将使绝大多数患者 ,尤其是年轻 患者失去卵巢功能。此类患者术后低雌激素状态所致 的临床症状可严重影响其生活质量。 1 　妇科恶性肿瘤患者治疗后使用 HT的作用 妇科恶性肿瘤患者治疗后使用 HT的原则是在减 少由于雌激素耗竭引起症状的同时 ,也应避免补充激 素对原有疾病的不良影响。应该明确 :由于肿瘤治疗 导致的人工绝经较自然绝经的症状更为严重 ,其绝经 相关症状出现也更早 ; HT 在解决低雌激素造成的潮 热、泌尿生殖系统萎缩和包括 OS 在内的其他相关症 状等方面的疗效是肯定的 ;重要的是如何把握好对于 术后长期激素水平低下的治疗和不促进癌细胞增殖之 间的平衡。 111 　乳腺癌 　虽然多项研究均显示随着 HT 用药时 间的延长 ,乳腺癌发病风险随之增加 ,但是临床上也观 察到妊娠期乳腺癌、正在口服避孕药或使用 HT 的患 者发现乳腺癌时 ,其预后和未服用激素的患者无差异。 年轻患者的预后并不比绝经后的差 ,同时 ,对妊娠期乳 腺癌患者行治疗性流产也不能改善其预后 ,而有乳腺 癌病史的妇女再次妊娠也不增加其复发危险。结合回 顾性研究结果表明 :应用 HT不增加乳腺癌复发危险 , HT仍然是乳腺癌患者在完成治疗后的可选[1 ] 。 112 　子宫内膜癌 　子宫内膜癌的发生与无保护的雌 激素过度刺激密切相关 ,即使已经切除了子宫 ,外源性 的雌激素是否会刺激隐匿的肿瘤生长是人们关注的焦 点。美国妇产科协会 (AGOG) 1993 年特别对子宫内膜 癌患者术后 HT的问题进行了讨论 ,结论是 :只要选择 适当的病例 ,其 HT 应该是和一般妇女相同。目前较 为公认的观点是早期子宫内膜癌在成功治疗的基础 上 ,无复发高危因素者 (早期、高分化、肌层侵润 < 1/ 3、 雌激素受体和腹水冲洗液均阴性) ,术后可予 HT。对 于是否加用孕激素仍有待于长期大样本的随机前瞻性 研究。对 Ⅱ期以上、未经充分治疗的患者 ,则不宜应 用。 113 　卵巢癌 　目前就世界范围内对卵巢癌术后 HT 的回顾性研究来看 ,不能认为其增加卵巢癌的再发风 险。而目前唯一一个有关卵巢癌患者术后 HT的前瞻 性研究 (1999 年 Guidozzi)指出 :卵巢癌患者术后 HT对 疾病再发率及缓解时间无不良影响 ,经系统治疗后的 患者可予 HT。该研究唯一不足之处是纳入的患者仅 130 例。同时 ,我们也应该看到由于目前卵巢上皮性 癌的 5 年生存率较低 ,其 HT的目的是提高生活质量。 因此 ,在卵巢上皮性癌有限的生存时间内 ,HT的益处 应该远多于其使用 10 年后可能的危险性。通过分析 目前已有的资料认为 ,HT对卵巢癌治疗后患者的复发 或恶化及死亡率无显著影响 ,但均能显著改善患者的 生活质量。因此建议在权衡利弊后对严重的低雌激素 症状和有骨质疏松高危因素的患者可以应用 HT。同 时也应该强调时至今日 HT在卵巢癌患者的应用仍缺 乏前瞻性、随机、大样本的研究 ,尚不能完全明确其在 此类人群中使用的安全性。 114 　宫颈癌 　尽管宫颈管内上皮有雌、孕激素受体并 受激素的影响而变化 ,目前认为宫颈鳞癌和激素无关。 研究显示 :宫颈癌患者 HT 后对其 5 年生存率及复发 率均无影响 ,但可明显缓解围绝经期症状和放疗后造 成的直肠、膀胱、阴道等并发症 ,显著提高生活质量。 宫颈鳞癌治疗后的患者 ,无论是手术绝经或后续治疗 导致的绝经 ,如无其它禁忌证 ,可以行 HT。对宫颈腺 癌观点不一 ,大多认为宫颈腺癌应按子宫内膜癌对待。 但也有研究指出 :宫颈透明细胞癌不含雌、孕激素受 体 ,从而提出 HT对宫颈透明细胞癌没有影响。同时 , 有体外实验发现 ,雌孕激素联合应用较单用孕激素能 更明显地抑制 HeLa 细胞生长。这一结果为宫颈腺癌 患者术后 HT提供了可能。 115 　其他妇科肿瘤 　目前认为外阴癌、阴道癌和输卵 管癌患者术后 HT不会产生不良后果。而低度恶性子 宫内膜间质肉瘤作为一种雌激素敏感性肿瘤 ,多发生 在外或内源性雌激素过度刺激的妇女 ,是 HT的禁忌。 ·87· 实用妇产科杂志 2008 年 2 月第 24 卷第 2 期　Journal of Practical Obstetrics and Gynecology 2008 Feb. Vol . 24 , No. 2 ' 1994-2008 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net 2 　妇科肿瘤患者 HT不同于正常妇女之处 211 　妇科肿瘤患者 HT 适应证 　应该强调相对于其 他患者而言 ,妇科肿瘤患者年龄分布广泛 ,其对 HT的 需求和认识均存在差异 ,必须个体化地考虑其年龄、婚 姻以及对性生活的需求和顾虑 ,同时还应考虑到该类 患者得知病情后更易不安、焦虑 ,而后续治疗会进一步 加重患者的身心负担 ,因此会比一般妇女更易形成不 稳定的心理状态。而心理性症状是 HT 不能缓解的。 因此 ,对于这部分患者而言 ,相应的心理辅导可能更为 需要。 研究显示 :妇科恶性肿瘤治疗后性器官萎缩导致 的性功能障碍 ,是患者的生活质量下降的重要原因。 而 HT可以显著提高患者术后的性生活质量 ,改善自 主神经功能失调和对后续治疗的反应 ,对延长患者生 命和提高生活质量有益。目前认为 :宫颈、阴道和外阴 的鳞癌可以应用 HT ,而乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌和 宫颈腺癌患者也可以选择性使用 HT。就目前的资料 而言 ,未发现 HT 使妇科恶性肿瘤复发的确切证据。 对于每一位患者而言 ,均应从年龄、肿瘤组织类型、分 化、分期、激素受体等不同因素 ,权衡利弊 ,在充分知情 同意的基础上因人而异 ,个体化治疗。 2. 2 　妇科肿瘤患者 HT具体应用中应该注意的问题 2. 2. 1 　不同人种应区别对待 　在 HT 的药物剂量选 择上 ,国外剂量偏大 ,而我国妇女体格较西方妇女小 , 对性激素的代谢较慢 ,激素用量应小。并且我国妇女 的乳腺癌和血栓性疾病的发生率也较西方国家低。因 此应该根据我国的国情 ,借鉴国外的研究结果 ,摸索出 适合我国妇女的治疗方案。这不仅仅适用于正常围绝 经期妇女 ,同样也适用于妇科恶性肿瘤的患者。 2. 2. 2 　不同药物及方案影响不同 2. 2. 2. 1 　雌激素 　使用无对抗的雌激素会导致子宫 内膜增生 ,这种效应与剂量和时间均相关 ,这一观点已 被广泛接受。理论上而言 :选择性雌激素受体调节剂 既有雌激素活性又有抗雌激素活性 ,对不同组织的雌 激素受体有不同的作用。理想的选择性雌激素受体调 节剂不但可以改善血管舒缩症状 ,而且能保护骨 ,还不 增加乳腺癌和子宫内膜癌的风险。然而 ,要找到这样 完美的药物目前还比较困难。替勃龙 (tibolone) 是其中 比较有希望的一种 ,它可以缓解雌激素低下的症状 ,但 在子宫内膜和乳腺组织中不表达。有研究指出 :雌激 素的种类会影响子宫内膜癌的发生率 ,生物活性强的 雌激素引起子宫内膜癌的效应更强 ,而结合雌三醇其 生物活性弱 ,因此可用于有子宫内膜癌病史的患者。 但也有反对意见。在乳腺癌研究中 ,多个前瞻性研究 显示对绝经后患者雌激素具有和他莫昔芬一样的治疗 效应。甚至在某些研究中还显示 :服用雌激素的患者 获得比服用他莫昔芬的患者更高的生存率[2 ] 。 2. 2. 2. 2 　孕激素 　妇科肿瘤患者术后孕激素的使用 是否能真正降低肿瘤复发的风险仍在争论 ,研究认为 乳腺癌、子宫内膜癌和卵巢癌组织均有雌激素、孕激素 受体表达 ,理论上可采用激素治疗。有资料显示使用 治疗剂量的孕激素治疗转移性乳腺癌 ,其疗效和他莫 昔芬相当。但 HT中生理剂量的孕激素则可能增加乳 腺癌的风险[2 ] ,大剂量的孕激素不能降低子宫内膜癌 的复发率 ,且患者依从性较差[3 ] 。总之 ,从循证医学角 度来看 ,目前无证据支持使用孕激素会改善肿瘤患者 的预后。 2. 2. 2. 3 　雌孕激素联合使用 　对于序贯法激素治疗 (HTsp)和联用法激素治疗 (HTcp) ,研究指出使用 HTsp 者与采用 HTcp 相比 ,卵巢癌和子宫内膜癌的发生危 险增加 ,因此对于联合使用的患者一般提倡使用 HTcp ,但后者会增加乳腺癌发生的风险[4 ,5 ] 。 2. 2. 3 　不同病理类型反应不同 　无拮抗的雌激素明 显增加卵巢内膜样癌和透明细胞癌的发生 ;与曾经行 子宫切除或输卵管绝育术者相比 ,生殖器完整者发生 卵巢癌的危险更大。研究指出使用雌激素以及先使用 雌激素后改用雌孕激素联合者均可增加浆液性、粘液 性、内膜样癌等病理类型的卵巢癌发生率[4 ] 。因此同 是恶性肿瘤的患者 ,病理类型的不同也影响其 HT 方 案的选择。 2. 2. 4 　不同的给药途径影响不同 　有研究指出 :低剂 量阴道局部应用雌激素可安全用于乳腺癌和子宫内膜 癌患者 ,但也有报道指出雌激素软膏会增加子宫内膜 癌风险 ,而调整为口服制剂后致癌作用已不明显。 2. 2. 5 　妇科肿瘤患者 HT 的启动时间 　对于正常妇 女而言 ,只要感觉绝经症状已经显著影响其生活质量 , 就可以开始 HT。这一点是否适用于肿瘤患者 ? 如何 确定恶性肿瘤患者 HT 的启动时机 ? HT 对肿瘤患者 术后的后续治疗是否会有交互影响 ? HT和乳腺癌术 后的激素治疗 ———他莫昔芬治疗是否会有冲突 ? 这些 仍是困扰临床医生的问题。对于子宫内膜癌而言 ,大 多数学者认为其复发多在初诊 2 年内 ,因此不主张在 这段时间内使用 HT。而对于卵巢癌、宫颈鳞癌、阴道 癌以及外阴癌的患者 ,术后出现症状即可给与 HT 治 疗。但均缺乏前瞻性、大样本的随机对照研究。 2. 2. 6 　妇科肿瘤患者 HT 的停药时间 　一般认为同 正常妇女一样 ,妇科肿瘤患者的 HT 没有固定的时间 限制。血管舒缩症状和泌尿生殖道萎缩症状在停止 ·97·实用妇产科杂志 2008 年 2 月第 24 卷第 2 期　Journal of Practical Obstetrics and Gynecology 2008 Feb. Vol . 24 , No. 2 ' 1994-2008 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net 文章编号 :1003 - 6946(2008) 02 - 080 - 01 24 卷 2 期疑难病案 陈春林 ,赵杉珊 (南方医科大学南方医院 ,广东 广州 510515) 中图分类号 :R711 　　　文献标识码 :B 　　患者 ,49 岁 ,因月经量增多 10 年 ,阴道口突出肿物 5 年入 院。平素月经规则 ,10 年前放置宫内节育器 ( IUD) 后出现月经 量增多 ,经量较前增多 1 倍。无周期延长及不规则流血 ,不伴腹 痛、腰酸、头晕不适。取 IUD 后症状无改善。5 年前排便时或咳 嗽时阴道口有突出物 ,大如核桃 ,能回纳 ,伴排尿困难 ,每次排 尿时需要用手按压膀胱区才能排出尿液。无尿频、尿急、尿痛 , 无腹痛、腰酸 ,无外阴异物感 ,大便性状无改变。阴道口突出物 日渐增大 ,腹压增加时突出 ,用手可回纳 ,排尿症状同前 ,无阴 道分泌物增多 ,不影响性生活 ,一直未予就诊。于 2006 年 12 月 发现右侧臀部增大 ,腹压增加时明显 ,无疼痛 ,不影响坐立。到 当地医院就诊 ,B 超提示 :多发性子宫肌瘤 ;左侧附件包块。现 患者为进一步诊疗到我院就诊 ,患者自发病以来 ,无下腹坠胀 痛及腰骶酸痛 ,无肛门坠胀感 ,无尿频 ,阴道无异常排液。食 欲、睡眠好 ,大便正常 ,无体重下降。既往史无特殊。既往月经 规则 ,平时白带不多 ,无异味 ,无阴道排液、腹痛、乏力及发热。 已婚 ,孕4 产4 ,1984 年剖宫产 1 子 ,后顺产 3 女 ,子女均体健。母 亲健在 ,父亲因“癌症”病逝。 体检 :体温 3613 ℃,脉搏 80 次/ min ,呼吸 20 次/ min ,血压 150/ 90 mmHg。一般情况尚可 ,心肺无异常。下腹偏右可见一 长约 10cm纵形手术疤痕 ,腹软 ,无压痛、反跳痛 ,移动性浊音阴 性 ,肠鸣音存在。妇科检查 :外阴已婚已产式 ,阴毛女性分布 , 外阴未见赘生物。右侧臀部近肛门处略外突、质软、无压痛。 阴道畅 ,分泌物量少、色暗红、无臭味。右侧阴道侧壁近穹隆处 可见半球形膨出物 ,直径 7 cm ,表面粘膜光滑 ,膨出物内容质 软 ,无压痛 ,增加腹压后膨出物明显增大 ,可脱出至阴道外口 , 直径约 10 cm ;同时右侧臀部突出物增大 ,直径约 8 cm ,腹压减 轻后 ,可自行缩小至原来状态 ;根部可扪及环形组织缺损 ,直径 约 5 cm ,按压环形缺损处 ,增加腹压未见再有肿物膨出。宫颈 正常大小 ,光滑 ,无举痛 ,无接触性出血。子宫前位 ,大小约 10 cm ×9 cm ×8 cm ,质中 ,表面可扪及不规则结节状肿物 ,活动可 , 无压痛。双附件未扪及明显包块 ,无压痛、反跳痛。 辅助检查 :B 超检查提示子宫前位 ,不规则增大 ,肌壁回声 不均匀 ,宫腔线显示不清 ,宫体前后壁可见多个弱光团 ,大小分 别为 39 mm×38 mm ,43 mm×30 mm ,边界欠清。双卵巢显示清 晰。腹部 B 超见膀胱顶部右上方见极粘稠混合性回声 ,长径长 于 12 cm ,前后径 419 cm ,距皮肤 114 cm ,增加腹压后肿物变形缩 小。阴道右侧壁见极粘稠混合性回声 414 cm ×415 cm ,可见一 缺口 ,直径 511 cm。右侧臀部坐骨下方近肛门处 ,见极粘稠混 合性回声 615 cm ×614 cm ,距皮肤 110 cm ,极粘稠的稍强回声间 可见低回声区 ,与阴道及膀胱顶部右上方混合性回声相通。以 上混合性回声均可随腹压增加而移动 ,其内未见明显彩色血流 信号。胆囊多发结石 ,胆囊炎 ;肝实质回声细密 ;胰、脾、双肾未 见明显异常。血、尿、便常规正常 ,肝、肾功能、凝血功能正常。 胸片、心电图正常。MRI检查结果为右侧盆腔内巨大占位病灶 , 性质待定 ,神经鞘瘤与间叶起源偏良性肿瘤可能性大 ;子宫体 部多发占位性病变 ,考虑为多发子宫肌瘤。膀胱镜检查提示左 后壁膀胱膨出。 请讨论该患者的诊断和处理。 见本刊 2008 年第 6 期 (收稿日期 :2007212210) HT后会再出现 ,如果严重 ,可以考虑再次应用。在此 类患者 HT时应该更强调加强监测和个体化的风险 - 效益评估。 2. 2. 7 　要充分尊重患者的知情同意权和自主选择权 　近年来 ,尤其是 WHI 公布以后 ,在最近的 5 年 里应用 HT的妇女减少了 30 %～50 %。大多临床医师 在对妇科恶性肿瘤患者治疗后的 HT 显得更为谨慎。 对所有肿瘤患者施行教条的 HT策略将不能满足众多 患者的个体需要。临床医师在给患者有关 HT的建议 之前 ,应该充分考虑到其对每个患者而言都有利弊两 方面的影响。应该以一种公平、公正的方式仔细告知 患者真实的风险 ,而不是仅仅提供给她们一些不确切 的数字。一旦在患者充分知情并做出决定后 ,我们应 该支持她们的决定。尤其是对于那些确实能从 HT获 得益处的患者而言 ,因为症状缓解和生活质量的改善 程度大 ,所以她们宁愿接受可能增加的风险 ,对于这类 患者不应该拒绝对其进行 HT。 参 考 文 献 [1 ] 　William T1 Creasman1 Hormone replacement therapy after cancers [J ] . Curr Opin Oncol , 2005 ,17 (5) :493 - 4991 [2 ] 　Biglia N , Gadducci A , Ponzone R ,et al . Hormone replacement therapy in cancer survivors [J ]1Maturitas ,2004 ,48 (4) : 333 - 3461 [3 ] 　Riman T , Dickman PW , Nilsson S , et al . Hormone replacement therapy and the risk of invasive epithelial ovarian cancer in Swedish women [J ]1 J Natl Cancer Inst ,2002 ,94 (7) :497 - 504. [ 4 ] 　Mueck AO , Seeger H. Hormone therapy after endometrial cancer [J ]1 En2 docr Relat Cancer , 2004 ,11 (2) :305 - 3141 [5 ] 　Levgur M1 Estrogen and combined hormone therapy for women after genital malignancies [J ] . J Reprod Med ,2004 ,49 (10) :837 - 848 1 (收稿日期 :2007212208) ·08· 实用妇产科杂志 2008 年 2 月第 24 卷第 2 期　Journal of Practical Obstetrics and Gynecology 2008 Feb. Vol . 24 , No. 2 ' 1994-2008 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net