7-糖尿病口服降糖药

nullnull口服降血糖药 口服降血糖药分类 口服降血糖药分类磺脲类 双胍类 二甲双胍(美迪康、格毕止) α－葡萄糖苷酶抑制剂 阿卡波糖(拜唐苹) 噻唑烷二酮类 曲格列酮 口服降血糖药适应症 口服降血糖药适应症口服降血糖药(OHA)主要用于治疗2型糖尿病 确诊后，经饮食控制及体育锻炼2－3月，血糖 不能满意下降，即应采用OHA 2型糖尿病在以下情况应采用胰岛素治疗，而不应用OHA：严重高血糖伴明显症状，酮症酸中毒，高渗 综合症，妊娠严重感染、创伤、大手术 1型糖尿病在用胰岛素治疗的前提下，可酌情合用 OHA以减少胰岛素用量，稳定血糖，不可单用OHA 磺脲类分类磺脲类分类第一代磺脲类 甲磺丁脲－Tolbutamide, D860 氯磺丙脲(Chlorpropamide) 第二代磺脲类 格列本脲(Glibenclamide,优降糖) 格列齐特(Gliclazide,达美康、优达灵) 格列吡嗪(Glipizide,美吡哒) 格列喹酮(Gliquidone,糖适平) 格列波脲(Glibornuride,克糖利) 磺脲类降血糖作用机理 磺脲类降血糖作用机理主要刺激胰岛ß细胞分泌胰岛素 与ß细胞膜上的SU受体特异性结合 使K＋通道关闭，膜电位改变 Ca2+通道开启，胞内 Ca2+升高，促使胰岛素分泌 胰外效应 肝脏胰岛素抵抗减轻 外周(肌肉)胰岛素抵抗减轻 磺脲类降糖药治疗效果 磺脲类降糖药治疗效果大多数2型糖尿病患者开始应用时有效 空腹及餐后血糖可降低 HbA1c可下降1－2％ 随着疗程延长，效果渐差：磺脲类继发性失效(效差) 每年约10％患者失效(效差) 5年后，约半数患者还能保持满意血糖控制 UKPDS：第1年，血糖明显下降，血胰岛素明显 升高，以后血糖逐年上升，胰岛素逐年下降，至第6年 两者恢复至用SU治疗前的水平磺脲类继发性失效的原因(1)磺脲类继发性失效的原因(1)糖尿病治疗上的原因 病人未遵医嘱按时按量服药 饮食控制放松，进食量增多 体育锻炼减少 磺脲药剂量不足磺脲类继发性失效的原因(2)磺脲类继发性失效的原因(2)病人出现如下夹杂情况： 同时发生其他疾病 发生了某种应激状态(精神刺激、焦虑) 病人使用了可加重糖尿病的药物： 抑制剂胰岛素分泌或效应的药物：糖皮质激素、 雌激素、 噻唑类利尿剂、襻利尿剂、β－阻滞剂； 加速SU代谢的药物：巴比妥类、利福平 磺脲类继发性失效的原因(3)磺脲类继发性失效的原因(3)高血糖的毒性作用：胰岛素分泌障碍，胰岛 素敏感性降低； 糖尿病本身的发展： β细胞分泌胰岛素缺陷加重 胰岛素抵抗加重。磺脲类安全性及副作用的处理磺脲类安全性及副作用的处理磺脲类主要副作用为低血糖 有关诱发因素如下： 进餐延迟 体力活动加剧，尤其二者兼有 药物剂量过大，尤其长效制剂，如优降糖 低血糖一般不严重，进食大多可缓解 年老体弱，长效制剂用量偏大(对成年人的一般剂量 对老年人即可过量)可发生严重低血糖，甚至死亡 磺脲类安全性及副作用的处理 磺脲类安全性及副作用的处理仔细了解、检查有无下列情况存在： 病人未遵医嘱，SU用量不够 病人出现夹杂情况 对上述情况加以纠正、处理 如有明显高血糖，可考虑用胰岛素强化治疗数月， 以后再用磺脲类有可能奏效 如系糖尿病病情发展所致 加用二甲双胍或阿卡波糖合用 SU、二甲双胍、阿卡波糖合用 睡前注射小剂量中效胰岛素NPH 改用每日注射2次预混胰岛素(30/70)磺脲类安全性及副作用的处理磺脲类安全性及副作用的处理某些药物可增加低血糖的发生： 促使与白蛋白结合的SU分离出来：阿斯匹灵、 降血脂药贝特类 抑制SU由尿中排泄治痛风的丙磺舒、别嘌呤醇 延缓SU的代谢：酒精、H2阻滞剂、抗凝药 本身具致低血糖作用：酒精、阿斯匹灵 肾上腺β阻滞剂掩盖低血糖的警觉症状并干扰低 血糖时，机体的升血糖反应磺脲类：数种制剂药代、药效、剂量比较磺脲类：数种制剂药代、药效、剂量比较SU 药效时间 半衰期 降糖强度 剂型 每日剂量 分次/日 (h) (h) (mg/片) (mg) 甲磺丁脲 6－10 4－8 + 500 500-3000 2-3 格列本脲 16－24 10－16 ++++ 2.5 2.5-15 1-2 格列齐特 12－24 12 ++ 80 80-240 2 格列吡嗪 8－24 2－4 +++ 5 2.5-30 1-3 格列喹酮 4－8 1.5-3 ++ 30 15-90 2-3 格列波脲 12－24 8 +++ 25 12.5-75 1-3甲磺丁脲(Tolbutamide, D860)甲磺丁脲(Tolbutamide, D860)为第一代磺脲类降糖药； 目前还在一些国家应用，价格低廉； 吸收较快，作用较短； 餐前半小时服药； 常用量0.5g Bid或Tid,以3克为限； 副作用不多，包括中上腹不适，偶有 厌食，少数皮肤红斑、麻疹，极少数 黄疸，白细胞减少 氯磺丙脲，Chlorpropamide 氯磺丙脲，Chlorpropamide第一代SU； 作用缓慢而持久，代谢物亦具有活性； 用药一周后才达血浆最高有效浓度； 因作用时间长,可能导致夜间低血糖； 可引起水潴留，致低血钠症。 格列本脲(Glibenclamide,优降糖)格列本脲(Glibenclamide,优降糖)为第二代磺脲中第一个品种； 全球及我国广泛应用、价廉； 吸收较慢。半衰期较长，属长效SU； 降血糖作用明显，尤其降空腹血糖效果较佳； 从小剂量开始，每日一次，按需缓慢调整； 每日以15mg为限，分早晚二次服； 对年老、体弱者应减量，以免发生严重低血糖； 可有胃肠道反应； 国内生产的消渴丸，每10粒中含格列本脲2.5mg及中药 格列齐特(Gliclazide,达美康)格列齐特(Gliclazide,达美康)为中效磺脲类； 欧洲广泛使用，我国亦应用多年； 可促进第一时相胰岛素分泌； 降糖作用较温和，较少引起严重低血糖； 一般早晚餐前各服一次； 在SU中，降低血小板聚集作用较明显； 有报道可延缓视网膜病变的发展。 格列吡嗪(Glipizide,美吡哒、优达灵)格列吡嗪(Glipizide,美吡哒、优达灵)短效 吸收迅速、完全； 为SU中速效、短效制剂； 降血糖作用较明显，较少引起严重低血糖； 可促进餐后胰岛素的快速释放； 常用量每日5－20mg，分早晚餐前二次服用。 格列吡嗪控释片(Glipizide XL,瑞易宁)格列吡嗪控释片(Glipizide XL,瑞易宁)为按特殊的胃肠道系统(GITS)设计的控释制剂； 日服一次，可使全天血药浓度维持在一个较稳定的水平； 不必餐前半小时服药，每天早餐时服一次即可； 每餐后可有血胰岛素峰值出现； 可增加胰岛素的敏感性； 对空腹血糖的控制较速释格列吡嗪为优。 迅速吸收而近于完全地吸收； 口服后2－3小时出现血药峰值； 属短效磺脲类； 主要在肝脏代谢, 约95%由胆汁排出； 少量(约5％)由肾脏排泄； 对肾功能较差者可应用； 常用量每日30－90mg，分2－3次服用。 格列喹酮(Gliquidone,糖适平) 新一代磺脲类（Glimepiride,亚美力） 新一代磺脲类（Glimepiride,亚美力）与优降糖相比，降血糖作用快且持久，促胰岛素释放的作用更快 血浆半衰期9小时，每日用药一次即可 临床用于2型糖尿病，每日1mg;4mg;8mg, FBG, PBG,HbA1C皆明显改善 仅有轻度低血糖反应 双胍类(Biguanides) 双胍类(Biguanides) 苯乙双胍 (降糖灵) 我国以往采用，目前已较少应用 应用不慎，可引起乳酸性酸中毒； 二甲双胍 为目前国际、国内主要应用的双胍类 引起乳酸性酸中毒的机会较少，但仍 应警惕。 二甲双胍降血糖作用机理 (Metformin 降糖片 美迪康 迪化糖锭 格华止) 二甲双胍降血糖作用机理 (Metformin 降糖片 美迪康 迪化糖锭 格华止)增强机体对胰岛素的敏感性； 加强外周组织(肌)对葡萄糖的摄取； 抑制肝内糖异生，减少肝葡萄糖输出； 减少肠道葡萄糖吸收； 不刺激胰岛素分泌； 增加纤溶作用，抑制纤溶激活物抑制物（PAI）； 单独应用不引起低血糖。胰岛素抵抗—高胰岛素血症 对心血管系的不良影响胰岛素抵抗—高胰岛素血症 对心血管系的不良影响诱导动脉壁细胞的生长和增殖 平滑肌细胞中胆固醇合成增多，兴奋LDL受体活力 肾小管钠重吸收增多，交感神经活力增强，有利于高血压的发生 肝产生极低密度脂蛋白，高脂蛋白 血脂清除减弱，甘油三酯升高，HDL胆固醇降低 纤溶作用减弱 二甲双胍对血管保护作用 二甲双胍对血管保护作用抗动脉粥样硬化作用 纤溶活性增强 对血小板凝集剂的敏感性降低 增加动脉血流量，减轻动物实验性心肌梗塞 可能有轻微降血压作用 减轻胰岛素抵抗对心血管不良影响二甲双胍适应症 二甲双胍适应症 2型糖尿病 肥胖、血胰岛素偏高者尤为相宜； 磺脲类继发性效差的2型糖尿病改用或加用 此药； 1型糖尿病，用胰岛素治疗血糖甚不稳定， 辅用二甲双胍，可能有助于稳定血糖， 减少胰岛素用量。二甲双胍治疗效果 二甲双胍治疗效果 减轻空腹及餐后高血糖； 降低HbA1c(1－2％)； 与磺脲类效果相近； 降低极低密度脂蛋白(VLDL)、甘油三酯； 稍降低低密度脂蛋白(LDL)胆固醇、升高 HDL胆固醇； 不增加体重，可伴体重轻度降低，可能与其轻微降低食欲作用有关。二甲双胍副作用 二甲双胍副作用 最常见的为消化道反应 腹泻、恶心、呕吐、腹胀、厌食； 最重要的为乳酸性酸中毒 肾功能减退、老年人等情况应加警惕。二甲双胍用药方法二甲双胍用药方法开始时用小剂量，每次250mg 日服2－3次，餐中服 告知病人有可能出现消化道反应， 经一段时间有可能减轻、消失； 按需逐渐调整剂量，每日以2000mg为度； 老年人减量。二甲双胍禁忌症二甲双胍禁忌症对此药呈过敏反应； 肾功能减退，血清肌酐>1.4mg/dl； 急性、慢性酸中毒； 心、肝、肺疾病，伴缺氧、酸中毒倾向； 妊娠。α葡萄糖苷酶(α－glucosidase)抑制剂 阿卡波糖(Acarbose)、拜唐苹作用机理α葡萄糖苷酶(α－glucosidase)抑制剂 阿卡波糖(Acarbose)、拜唐苹作用机理抑制α葡萄糖苷酶，此酶将小分子复合糖分 解为单糖，主要为葡萄糖后，方能吸收； 延缓肠道碳水化合物的吸收 降低餐后高血糖； 减轻餐后高血糖对β细胞的刺激作用； 增加胰岛素敏感性 。阿卡波糖适应症阿卡波糖适应症用于2型糖尿病治疗； 可单独应用； 也可与磺脲类或二甲双胍联合应用，提高疗 效，改善上二类药物的效果(UKPDS)； 对用胰岛素治疗的1型糖尿病血糖不稳定者，可合用阿卡波糖，可改善血糖控制，但二者应减量，并注意低血糖的发生； 阿卡波糖禁忌症 阿卡波糖禁忌症对此药呈过敏反应； 肠道疾病：炎症、溃疡、消化不良、疝等； 肾功能减退，血清肌酐>2.0mg/dl； 肝硬化； 糖尿病伴急性并发症、感染、创伤、手术 酮症酸中毒； 妊娠、哺乳； 合用助消化药、制酸药、胆盐等可削弱 α葡萄糖苷酶抑制的效果。阿卡波糖治疗效果阿卡波糖治疗效果可显著降低餐后高血糖； 空腹血糖亦可有轻度降低； HbA1c降低约1％，与磺脲类合用HbA1c可降低约2％； 不增高血清胰岛素，反而使其稍降低； 不增加体重，少数病人体重可下降； 单独应用不引起低血糖； 与其他降糖药或胰岛素合用有可能引起低血糖， 如发生应采用葡萄糖治疗，其他糖类无效。阿卡波糖用药方法阿卡波糖用药方法原则：开始量小，缓慢增加； 在就餐时，先服药随即进餐，过早或过迟 服药降低效果； 开始时每日2－3次，每次25mg以后逐步缓慢加量，最多增至每日100mg Tid； 老年人用量酌减。 阿卡波糖副作用阿卡波糖副作用主要副作用为消化道反应，由于治疗初期 碳水化合物在小肠内未完全吸收，到达结 肠时，在细菌作用下发酵所致腹胀，排气 增加、腹痛、腹泻； 经数周后，小肠中、下段α－葡萄糖苷酶被诱导出来，碳水化合物在整个小肠内逐渐吸收， 不到达结肠， 消化道反应即减轻、 消失。胰岛素增敏剂 噻唑烷二酮，Thiotholidinediones曲格列酮(Troglitazone)胰岛素增敏剂 噻唑烷二酮，Thiotholidinediones曲格列酮(Troglitazone)降血糖作用机理： 减轻外周组织对胰岛素的抵抗； 减少肝中糖异生作用； 激活PPARr(过氧化物酶体增生激活受体γ) PPARr为核转录因子，可调控多种影响糖 脂代谢基因的转录； 促进外周组织胰岛素引起CLUT4介导的葡 萄糖摄取。 曲格列酮的适应症及效果 曲格列酮的适应症及效果治疗2型糖尿病，单独应用或与磺脲类、胰岛素合用； 降低空腹及餐后血糖； 单独应用可降低HbA1c约1％，与其他降血糖药合用，HbA1c下降更多。曲格列酮用药方法曲格列酮用药方法此药排泄半衰期约为16－34小时，故每 日用药一次即可； 与食物同时服用，可加强此药吸收； 开始剂量200mg，按需逐步增加，以每 日600mg为限； 与胰岛素合用时，胰岛素用量减少，以 避免低血糖。 曲格列酮副作用及禁忌症曲格列酮副作用及禁忌症常见副作用为头痛、头晕、乏力、恶心、 腹泻； 与磺脲类、胰岛素合用，部分病人可出现 低血糖； 部分病人可出现肝功能测验异常，少数可 发生严重肝损害，甚至致命，因此在用药 前应检查肝功、治疗中定期测定肝功能， 并警惕肝功受损的现。 有肝损害者禁用。2型糖尿病起始治疗 口服降血糖药的选择(一)2型糖尿病起始治疗 口服降血糖药的选择(一)可根据以下因素作出选择 血糖浓度增高的程度 >270-300mg/dl,高血糖症状明显：采用胰岛素治疗， 高血糖控制后，改用OHA<250mg/dl,高血糖症状不 重者，用OHA中一种 适用OHA者，空腹及餐后血糖皆高：磺脲或 二甲双胍 餐后高血糖为主者：α－糖苷酶抑制剂2型糖尿病起始治疗 口服降血糖药的选择(二)2型糖尿病起始治疗 口服降血糖药的选择(二)体重、血胰岛素 肥胖及高胰岛素者：二甲双胍或阿卡波糖； 体重接近正常或超标不太多、并且胰岛素水平 一般者：磺脲类或阿卡波糖； 消瘦、空腹及兴奋后胰岛素皆低者：胰岛素。 维甲类受体（RXR）激活剂 维甲类受体（RXR）激活剂亦具胰岛素增敏剂作用 于2型糖尿病小鼠模型：降低高血糖、高甘油三酯、高胰岛素 用于胰岛素抵抗的早期，可阻止向2型糖尿病转变 用于出现高血糖的晚期，可减少外源性胰岛素用量 与噻唑烷二酮类合用，可加强二者单用的效果 氨基酸衍生物A-4166（Starlix） 氨基酸衍生物A-4166（Starlix）可与磺脲类受体（SUR）短暂结合 刺激胰岛素分泌，并降低血糖 作用较磺脲类及Repaglinide为快 持续时间较短 动物2型糖尿病模型：与格列本脲相比，不引起持久的低血糖，长期治疗效果较佳 苯甲酸衍生物Repaglinide (Novonorm,诺和龙) 苯甲酸衍生物Repaglinide (Novonorm,诺和龙)与一36KDa蛋白特异性结合，为钾通道一部分，可使钾通道关闭 不进入细胞内，只促使B细胞内已合成胰岛素释放出来 与高血糖协同使胰岛素释放 速效餐后血糖调节剂 作用较强，用量0.25, 0.5, 1, 2, 4mg