GLP认证检查发现的问题及讨论

null GLP认证发现的问题及讨论 GLP认证发现的问题及讨论 王秀文 中国药品生物制品检定所 国家药物安全评价监测中心null一、动物实验设施相关问题 二、动物、饲料、饮用水相关的问题 三、SOP相关的问题 四、原始数据相关的问题 五、质量保证的相关的问题 六、核心仪器的强检及内检 七、供试品、试剂相关的问题 八、GLP的运行管理相关的问题 九、我国与发达国家GLP的差距 十、生物实验结果质量保证的特点 概 要 一 --1 动物实验设施相关问题 ---GLP要求 一 --1 动物实验设施相关问题 ---GLP规范要求 我国[GLP规范]中第九条规定：GLP研究机构应“具备设计合理、配置适当的动物饲养设施，并能根据需要调控温度、湿度、空气洁净度、通风和照明等环境条件。实验动物设施条件应与所使用的实验动物级别相符。动物饲养设施主要包括以下几方面： 1、不同种属动物或不同实验系统的饲养和管理设施。 2、动物的检疫和患病动物的隔离治疗设施。 3、收集和处理试验废弃物的设施。 4、清洗消毒设施。 5、供试品和对照品含有挥发性、放射性或生物危害 性等物质时，应设置相应的饲养设施。 一 --2 动物实验设施相关问题 ---设施环境指标（静态） 一 --2 动物实验设施相关问题 ---设施环境指标（静态）* ： 直径9cm培养皿（血琼脂培养基）敞开放置30分钟，置37℃温箱培养48小时。 **： 表中氨浓度指标为动态指标。 一 --3 动物实验设施相关问题 --- 普遍存在的问题 一 --3 动物实验设施相关问题 --- 普遍存在的问题 （1）屏障系统的气流问题（乱流及定向流）。 （2）温度、湿度及压强梯度的客观。 （3）人流、物流、动物流的相互交叉。 （4）高压消毒锅及传递窗的客观记录。 （5）圈养、笼养及笼具大小（GB-14925)。 （6）IVC装置的评价 （7）其他方面（1）屏障系统内的气流问题（1）屏障系统内的气流问题 定向流方式顶送四角回乱流方式（2）温度、湿度及压强梯度的客观记录（2）温度、湿度及压强梯度的客观记录1、温度、湿度要作到客观记录。 新设施应配备温、湿度的监督、控制及调整装置。 老设施应尽可能作到客观记录。 2、压强梯度 目的：防止设施内的交叉污染 双走廊系统梯度 清洁走廊 〉饲养间 〉污染走廊 〉外部 单走廊系统梯度 饲养间 〉走廊 〉外部 生物或化学有害因子动物实验室 一般为负压 压强差为 ≥ 20 pa 压强差要客观记录。（3） 人流、物流、动物流的相互交叉（3） 人流、物流、动物流的相互交叉（3） 人流、物流、动物流的相互交叉（3） 人流、物流、动物流的相互交叉（3） 人流、物流、动物流的相互交叉（3） 人流、物流、动物流的相互交叉 （4） 高压消毒锅及传递窗的客观记录（4） 高压消毒锅及传递窗的客观记录1、高压消毒锅温度和时间的客观记录 消毒对象：动物用笼具、垫料、饮用水等 常用115℃，压力0.7kg/cm2,30min 121℃，压力1kg/cm2,20min 其他温度及压力设置要有依据。 方法：① 新型消毒锅自带消毒时间及温度 ② 老式消毒锅可以使用“指示卡” 消毒后的笼具要标明使用有效期 2、传递窗的时间客观记录及分类使用 （动物、实验用品及其他） （5） 圈养、笼养及笼具大小问题 （5） 圈养、笼养及笼具大小问题 圈养笼养（6）对IVC装置的评价（6）对IVC装置的评价IVC(独立送排风净化笼） 特点：以对动物饲养笼、架小环境的控 制，取代或部分取代对动物室的较大 环境控制。 优点：节省能源。 减少有害性试验对室内 环境的影响。 缺点：价格高、一次性投入大。 实验操作不方便。 安全性试验不合适。 （7）其他方面（7）其他方面 ① 大动物的换气问题 亚屏障系统特点：温、湿度易控制,换气易达到要求 普通环境特点： 温、湿度及换气不易控制 ② 隔离及检疫室的配置 ③ 药液渡槽的应用问题 ④ 屏障系统内门的开向及门密封问题 ⑤ 电力保障及发电机问题 ⑥ 节能问题 ⑦ [实验动物设施建筑技术规范] 　⑧ 空调控制温湿度显示与实际温湿度的差异问题 二、动物、饲料、饮用水相关的问题二、动物、饲料、饮用水相关的问题 1、动物本身的质量问题 2、饲料营养、有害物质的分析问题 3、饮用水的有害物质分析问题 4、垫料的有害物质分析问题 5、饲料及垫料的储存场所 6、饲料经高压蒸汽消毒的不良影响 7、在屏障内分装垫料问题 8、屏障系统内水源的要求 三、SOP相关的问题三、SOP相关的问题 1、SOP的科学性、完整性及可操作性 2、SOP与实际操作不符 3、操作现场未见相应的SOP 4、SOP与#管理制度#之间不明确 5、修改及废弃未留下响应的记录 6、SOP之SOP不完善 7、复印后的 SOP不知去向，未留下相应的记录 8、SOP的表页格式不合理 四 -1 原始数据相关的问题四 -1 原始数据相关的问题1、原始数据的概念问题 GLP规范中的定义：“系指记载研究工作的原始观察记录和有关文书材料，包括工作记录、各种照片、缩微胶片、缩微复制品、计算机打印资料、磁性载体、自动化仪器记录材料等。” GLP实践经验：⑴ 证明性材料 ⑵ 实验产生的原始数据 ⑶ 统计处理产生的二次数据 四 -2 原始数据相关的问题四 -2 原始数据相关的问题⑴ 证明性材料 ① SD的任命书 ② 实验、实验日程、方案变更 ③ 供试品有关的证明材料（名称、批号、有效期、理化及生物 特性、储存条件、地点、检定报告及有效期的证明材料） ④ 实验动物有关的证明材料（动物的合格证明、动物的背景数 据、购入证明、接受时的验收检查以及等级检定证明等） ⑤ 饲料、垫料及饮用水有关的分析证明材料（法规19条规定） ⑥ 动物饲养设施相关的证明材料（在检疫及实验期间温、湿度 证明材料、饲养及笼具消毒的证明材料等） ⑦ 与实验相关的其他实验结果及文献资料。 四 -3 原始数据相关的问题四 -3 原始数据相关的问题⑵ 实验产生的原始数据 ① 检疫驯化记录（检查指标、体重记录等） ② 动物分组及标识记录（笼居、饲养的房间及地点） ③ 给药记录（每只动物的给药量、给药时间） ④ 一般症状观察（观察的指标、症状出现、持续及恢复时间） ⑤ 体重、进饲量的测定（使用的仪器及时间） ⑥ 心电、体温及尿检查（使用的仪器及时间） ⑦ 采血、血液、血液生化指标的测定（麻醉剂量、时间及血样 的前处理记录） ⑧ 解剖记录及脏器称重记录 ⑨ 组织病理学检查记录（包埋、切片记录及确认记录、镜检及 核对记录） ⑩ 其他检查记录 ⑶ 统计处理产生的二次数据及报告书 ① 统计程序的应用 四 -4 原始数据相关的问题四 -4 原始数据相关的问题 1、记录表格科学性、可操作性及合理性问题 2、原始数据修改的规范性问题 3、复印件的使用问题（动物及供试品） 4、各操作者签字记录及SD的确认记录及时间 5、原始记录的重操现象 6、记录本的使用问题 7、仪器打印记录的裁剪问题 8、血常规、血液生化等指标异常数据的处理方法。 9、供试品等配制、称量保存使用的天平及冰箱等识别 (朔源用） 四 -5 原始数据的要求 (FDA)四 -5 原始数据的要求 (FDA) 1、朔源性：每次观察和记录数据人员（两人以上）应签名及 签署日期，这些真实的记录应该反应在数据中， 并可以朔源。 2、清晰性：原始数据应清晰可辩，并且记录在可长期保存的 材料上。 如果原始数据需修改时，应注意： 1）不能遮挡原来的数据； 2）指出修改理由； 3）修改人签名及签署日期。 3、 同时性：应该在观察的同时记录原始数据。 4、原始性：首次记录这些数据。 5、精确性：原始数据应真实、完整。数据记录表格要求同一 数据应重复记录。 五、质量保证的相关的问题五、质量保证的相关的问题 1、QAM兼职或非全职问题 2、QA用SOP内容粗糙问题 3、检查内容无具体项目（方案、操作及报告） 4、实验方案中的操作未引用相关的SOP 5、不能发现违背实验方案、SOP及GLP规范的问题 6、未对原始数据进行核对或核对后的未留下相应的 证据（QA或QC) 7、总结报告书的内容未进行真实性及客观性的审核 8、QA人员无独立性，听从FM或SD 9、质量保证证明书的内容不具体 10、保存已结束实验的方案及报告书 六、供试品、试剂相关的问题六、供试品、试剂相关的问题1、配制前的质量和稳定性 2、配制后的稳定性及均匀性 3、统一标签及标签内容的合理性问题 4、接收及分发记录问题 5、阳性剂的储存及领用记录 6、试剂的有效期限问题 7、毒麻剧药的保存要求 8、供试品等保存室的要求、记录及台帐 七、GLP的运行管理相关的问题七、GLP的运行管理相关的问题1、GLP的组织机构不明确 2、机构负责人担任SD的工作或兼职 3、非独立法人时的机构负责人职责不清 4、SD的水平低，实验方案及总结报告过分依赖QA，无SD评定 5、各部门不协调或联系脱节 6、专题试验分类混乱 7、主表混乱或信息不足及概念不清楚 8、GLP从业人员的各岗位相应培训不足 9、GLP规范的概念不理解 八、仪器设备方面的问题八、仪器设备方面的问题① 血液及生化、电解质、尿等核心仪器缺乏质量控制。 （最新仪器、中档仪器、老型仪器） ② 天平、pH计、高压灭菌器及压力表等仪器未及时强检 （标记及证明）以及天平的放置、调水平及使用记录等。 ③ 冰箱及低温冰箱未及时记录温度或自动24hr监控。 ④ 空调净化系统中的温、湿度及压力操作缺少相应SOP，更换初、中、高效滤膜未留下相应的记录。 ⑤ 仪器的使用记录未及时归档，缺乏朔源性 ⑥ 仪器维修后的验证。 ⑦ 实验室正常背景数据的积累。 九、我国与发达国家GLP的差距九、我国与发达国家GLP的差距1、实验动物的质量、背景数据 2、饲料、引用水及垫料的质量及标准 3、给药状态下供试品的稳定性及均匀性以及毒代 动力学数据 4、实验数据自动采集的计算机系统的开发及利用 5、仪器的验证(IQ、OQ、PQ)等。 null 1、产品的质量可以通过质量检查来保证 （如：汽车、电视、住宅等） 2、理化实验结果可以通过最终产物的化学 结构、纯度、收率等来保证。 3、生物实验结果不是事物，而是“信息”，该信息 来源于实验的原始数据，只有保证原始数据的 基础上才能保证生物实验数据的质量。 十 -1 生物实验结果的质量保证特点null1、实验方法描述方面的区别 2、实验结果可重现性方面的区别 3、实验结果任意选择方面的区别 4、实验结果可溯源性方面的区别 十 -2、 GLP实验资料与研究论文的差异null GLP实验：实验是以实验方案、SOP为依据，不允许 有偏离的情况，如有偏差应说明。 QA部门监督实验 方案和SOP的遵守情况，使实验过程有据可查。 研究论文：通常是有意识简化实验方法或隐瞒关键 操作步骤，以免被他人赶超。防止他人用同样的方 法进行实验，详细的方法对外通常是保密的。 1、实验方法描述方面的区别： null GLP实验：把实验方法的操作规程及技术逐个规范化及标准化，编成书面的SOP.只要使用同样的方法，不论谁来操作，结果都有重现性。 研究论文：通常采用独特的研究方法，以免别人赶超自己，这直接导致了研究结果的差异。尤其是生物研究多选取方法学的开发作为研究课题。使研究结果缺乏重现性。 2、实验结果可重现性方面的区别null GLP实验：实验结果是一种申报材料，主管部门可以根据该材料 外推到临床，判断对人的安全性等。因此要求在何种实验条件 下，得到何种实验结果，这些结果均应如实客观地、完整地、 均等处理编入资料，以便日后主管部门着眼那个部分都有据可 查。 研究论文：在结果的讨论时，只要理论上稳妥，论点可以自由 展开。在得到的结果中，可以自由强调任何一点，报告者对于自己不重要部分的结果可以不写入报告中。3、实验结果任意选择方面的区别 nullGLP实验：实验条件、实验方法、实验程序及实验结果均可以溯源。 研究论文：实验条件、实验方法、实验程序及实验结果缺乏溯源性。 4、实验结果可溯源性方面的区别null SFDA 2003年11月1日颁布施行『药品非临床研究质量管理规范』的第31条规定：“所有原始数据的记录应做到及时、直接、准确、清楚和不易消除，并应注明记录日期，记录者签名。记录的数据需要修改时，应保持原记录清楚可辨，并注明修改的理由及修改日期，修改者签名”。十 -3 SFDA GLP对原始数据的要求null 2001年1月1日颁布实施的『药品检验所实验室质量管理规范』对原始数据的要求如下：“检验记录是出具检验报告书的依据，是进行科学研究和技术总结的原始资料；为保证药品检验工作的科学性和规范化，检验记录必须做到：记录原始、真实、内容完整、齐全，书写清晰、整洁…. 原始检验记录应采用统一印制的活页记录纸和各类专用检验记录表格，并用蓝黑墨水或碳素笔书写……” 2 药品检验所实验室质量管 理规范对原始数据的要求四、GLP发展的国际动态四、GLP发展的国际动态 1、GVP的概念 2、QC的概念 3、Study Audit 介绍 1－1、GVP的概念1－1、GVP的概念 GVP ( Good Validation Practice 、优良验证 管理规范） GVP是80年代初期建立的管理规范，已广泛 应用在GMP上。近来各国在GLP上引进GVP规 范。 目的 1、保证实验数据的质量 2、国际上的协调一致性 3、符合药事法规的要求 1－2、GLP中需要验证的事项1－2、GLP中需要验证的事项 1、人员的验证（资格验证、考试制度等） 2、实验实施条件的验证（动物饲养等硬件的验证等） 3、试验方法的验证（体内外、动物数、标本、给药 途径等） 4、分析法的论证（仪器的精度、检出界限、特异性 范围、直线性） 5、仪器的验证（校准、校正等） 6、计算机系统的验证（系统设计、程序设计、系统 验证、运转验证等）2－1、QC的概念2－1、QC的概念 QC ( quality control 、质量管理) 曾在 ISO及GMP中广泛应用的概念。近 来GLP也开始引用。质量保证是由QC （质量 管理）及QA（质量保证）共同完成的。 因为原始数据的发生源是实验操作者。如 果实验操作人员没有质量意识，只靠QAU的 监督检查是不够的。 2－2、QC的概念2－2、QC的概念质量保证部门 负责人质量保证部门 担任人试验人员专题负责人机构负责人指定任命指导报告报告任命保证检查检查QAQC2－3、QC的概念（续）2－3、QC的概念（续） 实验人员的 自身核对QAU的核对SD及相关 人员的核对实验质量QC100％的核对 QA抽查核对null 谢谢大家的听讲！ 本人网址: xwwang1956@163.com