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(收稿日期 : 2005212212)
(本文编辑 :江澜 )
作者单位 : 100045首都医科大学附属北京儿童医院呼吸科
儿童闭塞性毛细支气管炎的研究进展
王维 申昆玲
1901年德国病理学家 Lange首次报道并命名了闭塞性
毛细支气管炎 ( bronchiolitis obliterans, BO ) [ 1 ]。事隔一个世
纪 ,有关 BO的流行病学、发病机理、有效治疗及预后等诸多
方面仍处于未知和不确定阶段。但随着心、肺和骨髓移植的
广泛开展 , BO作为其主要而严重的并发症越来越引起人们
的重视 [ 2 ]。现将近年来有关儿童 BO的一些研究新进展作
一综述。
一、病因
BO的起病是由多种原因引起的小气道上皮的损伤 ,这
些因素包括感染、异体骨髓移植、肺移植、吸入有毒气体、自
身免疫性疾病和药物不良反应等 [ 3 ]。
1. 感染 :儿童 BO通常继发于下呼吸道感染 ,病毒感染
最多见。最常见的病原是腺病毒 [ 4 ]。一组儿童重症腺病毒
性肺炎的临床资料显示 : 9例重症腺病毒性肺炎患儿急性期
死亡 1例 ,存活 8例中有 5例后期发展成 BO,约 6215% ,占
相当高的比例 [ 5 ]。有资料表明 ,异常或过分的宿主自身免疫
反应和炎症反应在重症腺病毒性肺炎患儿发展成 BO的过
程中发挥重要作用 [ 3, 6 ]。
其他病毒如麻疹病毒、单疱病毒、流感病毒、副流感病毒
3型、人类免疫缺陷病毒 1型等感染均有报道与 BO相关。
而呼吸道合胞病毒作为 BO 的前期感染病原缺乏文献依
据 [ 3 ]。有报道支原体感染、百日咳等与 BO的发生相关。其
病机也考虑为宿主异常的免疫反应和炎症反应所致 [ 3, 6, 7 ]。
2. 器官移植 :急性移植物抗宿主反应是移植后 BO发生
的高危因素 [ 8 ]。其他非免疫因素如骨髓移植前的状态、骨髓
移植过程中的疾病 ,尤其是骨髓移植后的病毒性肺炎、免疫
抑制剂的应用也参与 BO的形成 [ 3 ]。
31吸入或摄入有毒物质 :通常初次暴露于有毒气体患
者会迅速发生肺水肿和 (或 )成人呼吸窘迫综合征。幸存者
经过 1~4周的时间可以发生无症状的慢性气流阻塞 [ 3 ]。
41自身免疫性疾病和血管炎 :绝大多数文献报道的与
胶原病相关的 BO病例都来自成人。至今尚不清楚 BO是与
疾病过程相关还是与治疗用药有关 [ 3 ]。
51其他 :如胃食管返流、宿主因素或环境因素对 BO的
发病可能很重要 [ 6, 9 ]。
二、病理基础
BO的肺部特征性病理改变包括大气道的支气管扩张 ,
·472· 中华儿科杂志 2006年 4月第 44卷第 4期 Chin J Pediatr, Ap ril 2006, Vol 44, No14
小气道炎性细胞、肉芽组织和 (或 )纤维组织阻塞和闭塞 ,细
支气管旁的炎症和 (或 )纤维化 ,肺不张和血管容积和 (或 )
数量的减少 [ 6 ]。其支气管损伤的具体表现为两种类型 :狭窄
性毛细支气管炎和增殖性毛细支气管炎 [ 10 ]。新近还有研究
探讨 BO患儿病理改变中毛细支气管炎性浸润的特异性 ,提
示 BO患儿较正常儿童有大量 CD +8 、CD +4 、CD +20、粒酶 B +和
穿孔素阳性淋巴细胞浸润 [ 4 ]。
三、临床表现
BO起病多为急性或亚急性 ,病程进展较缓。临床病情
轻重不一 ,主要表现为急性感染或肺损伤后持续出现慢性咳
嗽、喘息、呼吸困难 ,运动耐受性差 ,达数月或数年 ,对支气管
扩张剂无反应。易患呼吸道感染 ,并可因此而使症状加重。
喘鸣音和爆裂音是最常见的体征 ,呼吸增快 ,重者可有三凹
征 ,杵状指不多见 [ 6, 9, 11, 12 ]。
四、实验室检查
11动脉血气 :可显示低氧血症 ,动脉血氧饱和度可用来
评估病情的严重程度 [ 6, 12 ]。
21肺功能 : 特异性地表现为不可逆的阻塞性肺疾病 ,即
呼气流量的明显降低。第一秒用力呼气容积及呼气中期的
用力呼气流速被认为是诊断 BO的敏感指标。随病情进展 ,
肺功能可由阻塞性通气功能障碍变为限制性或混合性通气
功能障碍。肺功能检查还可用于 BO疗效的观察。因为儿
童处于成长发育过程之中 ,肺功能指标建议用所测值占预计
值的百分数来表示 ,而不提倡使用绝对值 [ 6, 12215 ]。
31影像学 : 胸片无明显特异性改变 ,可表现为两肺过度
充气 ,支气管充气相 ,胸膜下肺泡囊性变。随病情进展 ,影像
学出现斑片状肺泡浸润影 ,呈毛玻璃样 ,边缘不清 [ 12 ] ,可有
单侧透明肺的特异性表现 [ 6 ]。
20例感染后 BO患儿的
胸片改变 : 13例有过度充气 , 8例有支气管壁增厚 , 8例有间
质浸润 , 5例有肺不张 , 2例有肺实变 [ 9 ]。
近年来 ,高分辨率 CT (HRCT)在儿童呼吸道疾病诊断
中的应用提高了临床诊断 BO的能力 [ 9 ]。BO患者的薄层
CT显示马赛克灌注征、支气管扩张、支气管壁增厚和气体潴
留等特异性征象 [ 14 ]。其中马赛克灌注征的出现是由于呈斑
片样分布的狭窄性毛细支气管炎和增殖性毛细支气管炎的
病理改变 ,及由此产生的局部缺氧 ,血管痉挛造成局部血流
灌注减少共同形成的气体潴留征象 [ 6, 10, 14, 16 ]。有文献报道
14名 BO患者 HRCT结果 : BO最一致的征象是呼气相气体
潴留 ,占患者总数的 100% , 其他征象如支气管壁增厚占
93% ,吸气相透光衰减占 79% ,毛玻璃样改变占 50% ,马赛
克征占 50%。马赛克征的出现高度提示 BO的可能 [ 17 ] ,提
示呼气相 CT气道阻塞和气体潴留征象较吸气相更加清楚 ,
对诊断小气道阻塞的作用更大 [ 18 ]。一项近期的前瞻性研究
显示 : 38例心肺移植后患者的 111张呼气相 CT中 ,表现气
体潴留所占的比例大于 32% ,对 BO的诊断具有 8715%的敏
感性和特异性。另一组小样本研究显示 :呼气相 CT表现的
气体潴留征象对于病理已经证实的 BO具有 74%的敏感性
和 67%的特异性 [ 15 ]。所以建议 BO 患者最好行呼气相
HRCT检查 [ 19 ]。需注意气体潴留虽是 BO患者最常见的 CT
征象 ,但在 BO临床表现出现之前和早期阶段 ,本征象的敏
感性并不像以往报道得那样高 ,并不能以此作为早期诊断
BO的依据 [ 14 ]。
41肺通气灌注扫描 : BO患者肺通气灌注扫描显示斑块
状分布的通气、血流灌注减少 [ 6 ]。
51纤维支气管镜 (简称纤支镜 )及肺泡灌洗液细胞学分
析 :可利用纤支镜检查除外气道发育畸形的存在和取支气管
黏膜活检。许多横断面研究和 3项前瞻性研究提示 BO与
肺泡灌洗液中性粒细胞升高相关 ,但尚未特异或敏感到足以
用来诊断 BO,故气道畸形者不需要做纤支镜检查 [ 6, 15 ]。
五、诊断和鉴别诊断
BO的诊断主要依赖于临床表现、肺功能和 HRCT改变。
确诊依靠病理 ,但由于病变呈斑片样分布 ,肺活检不但有创
且不一定取到病变部位 ,临床应用特别在儿科受到限制 [ 9 ]。
临床诊断 BO的条件为 : (1)急性感染或急性肺损伤后 6周
以上的反复或持续气促 ,喘息或咳嗽、喘鸣 ,对支气管扩张剂
无反应。 (2)临床表现与胸片轻重不符 ,临床症状重 ,胸片
多为过度通气。 ( 3)肺 CT显示 :支气管壁增厚 ,支气管扩
张 ,肺不张 ,马赛克灌注征。 ( 4 )肺功能示阻塞性通气功能
障碍。 (5)胸片为单侧透明肺。 ( 6)排除其他阻塞性疾病 ,
如哮喘、先天纤毛运动功能障碍、囊性纤维化、异物吸入、先
天发育异常、结核、艾滋病和其他免疫功能缺陷等 [ 11, 13 ]。
BO常需与以下疾病鉴别 :
1.急性下呼吸道感染 :特异性的临床和影像学表现持续
数周或数月 ,伴反复发作的肺不张、肺炎和喘息 ,提示 BO的
存在 [ 9 ]。
2. 哮喘 : BO咳喘持续病史长 ,支气管扩张剂吸入不能
缓解 , CT显示小支气管柱状扩张 ,马赛克征和间质改变不符
合哮喘慢性气道非特异性炎症改变 [ 12 ]。
3. 先天性支气管肺发育异常 :如支气管狭窄、软化 ,先天
性纤毛运动障碍等 ,可行纤支镜检查协助鉴别 [ 11, 15 ]。
4. 气管内异物伴感染 : BO多以急性肺部感染或急性肺
损伤起病 ,持续咳喘 ,广泛细湿啰音 , CT无单侧肺气肿或局
部肺不张等。
51闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎 :本病肺功能示限
制性通气功能障碍 ;影像学改变为双肺多发性斑片状浸润
影 ,双肺弥漫性网状间质阴影或呈大叶分布的肺泡性浸润
影 ,特征性改变为游走性阴影 ;病理显示肺泡和细支气管腔
内的结缔组织肉芽肿为特征性改变 ,机化性肺炎是最重要的
标志 ;激素治疗效果明显 ;预后良好 [ 1, 20, 21 ]。
六、治疗
BO治疗不成功可能是由于诊断过晚 ,不可逆的纤维化
改变和气道阻塞已经存在 [ 3 ]。早期阶段是临床的关键时期 ,
早期治疗可能可以阻断疾病的进程 [ 14 ]。目前尚没有世界公
认的 BO治疗准则 [ 6 ]。多采取持续应用类皮质激素和支气
管扩张剂配伍 ,辅以其他支持治疗的方法来治疗 BO [ 13 ]。
11类皮质激素 :由于本病肺部炎症过程 (特别是炎症持
·572·中华儿科杂志 2006年 4月第 44卷第 4期 Chin J Pediatr, Ap ril 2006, Vol 44, No14
续阶段 )的特点尚不清楚 ,激素需长期应用 ,不是为了逆转严
重的气道阻塞 ,而是为了减少气道高反应性和继发于病毒感
染和过敏的支气管狭窄。一些动物实验已经提示激素可以
减轻这一疾病过程 [ 13 ]。如果激素或其他抗纤维化及抗炎的
治疗在纤维化进展之前使用 ,应该对 BO患者有效 ,因为在
基质出现之前早期的纤维化是可逆的 [ 9 ]。
激素应用的剂量、疗程和形式存在争议。吸入激素可减
少气道高反应性 ,避免全身用药的副作用 ,但实际上严重的
呼吸阻塞使气溶胶根本无法到达肺周围组织 ,有人提议加大
吸入剂量 (二丙酸倍氯米松 > 1500μg) ,但缺乏安全性依
据 [ 13 ]。有人建议口服泼尼松 1~2 mg/ ( kg·d) ,足量 1~3
月后依病情逐渐减量 ,总疗程 1年 [ 12 ]。也有报道联合应用
泼尼松口服和激素吸入治疗 ,疗程 1~60个月不等 [ 9 ]。有文
章还提示对支气管扩张剂有反应 ,应是长期应用激素的指
标 [ 6 ]。静脉用药 [甲泼尼龙 30 mg/ ( kg·d) ,连用 3 d ] ,每
30天 1次可以减少长期全身用药的副作用 ,可用于严重 BO
患者的选择用药 ,但尚缺乏成功和对照的资料 [ 13 ]。9例骨髓
移植后 BO患儿接受大剂量激素治疗 :静脉用甲泼尼龙 10
mg/ ( kg·d) ,连用 3 d,每月 1次 ,依症状持续情况分别应用
了 1~6轮 (平均 4轮 ) ,辅以吸入激素治疗 ,疗效尚好 [ 2 ]。
21支气管扩张剂 :支气管扩张剂可以部分减少阻塞症
状 ,特别在 2岁以内的小儿。吸入短效β2 肾上腺素受体激
动剂 ,应用前后肺功能评估显示不同患者反应不同 ,但绝大
多数患者没有立即的反应出现。至于长效β2 肾上腺素受体
激动剂可考虑用于为减少吸入或全身激素用量的联合用药 ,
但不单独使用 [ 13 ]。
31其他 : (1)抗生素 : BO患者易于合并呼吸道细菌感
染 ,病原通常就是气道最常见的病原菌 ,如肺炎双球菌、流感
嗜血杆菌等或它们的混合感染 ,抗生素的选择应针对这些病
原。对于伴有广泛支气管扩张的 BO患者更需要抗生素治
疗 [ 13, 22 ]。大环内酯类抗生素 ,特别是阿奇霉素在抗菌活性
之外有抗炎特性。一项小样本资料显示 : 6例肺移植后 BO
患者长期应用每周 3次阿奇霉素口服治疗 , FEV1 有所改
善 [ 3 ]。 (2)肺部理疗 :肺部理疗对于 BO患儿主要的适应证
是针对支气管扩张和肺不张的治疗 [ 13 ]。目的是为了减少支
气管扩张相关问
的发生率和避免反复细菌感染 [ 9 ]。 ( 3)
氧疗 :一般吸氧浓度要达到能使氧饱和度维持在 94%以上
(氧合指数 0125~0140) ,可通过便携式氧浓缩机提供 [ 13, 23 ]。
(4)肺移植 :儿科肺移植的发展给一些处于终末阶段的肺疾
病 (包括 BO在内 )患儿提供了长期存活的机会 ,对于被认为
存活期限不足 1年的患儿 ,肺移植可能是一项成功的治疗方
法 [ 6 ]。持续存在的严重的气流阻塞状态 ,伴有肺功能降低和
越来越需要氧气支持的 BO患者可考虑肺移植 [ 13 ]。 ( 5)纤
支镜灌洗 : 有人观察了 8名 BO患儿纤支镜灌洗的效果 , 除
1例支原体感染后 BO患儿在灌洗后症状有好转外 ,其他患
儿无明显变化 ,提示纤支镜灌洗对 BO病情的恢复通常没有
帮助 [ 13 ]。 (6)胃食管返流的治疗 : BO患儿胃食管返流的发
生率非常高 ,可通过 24 h食道 pH值监测明确诊断。治疗方
法有改食稠厚食物 ,合适的体位 (避免仰卧位 ) ,加用胃酸抑
制剂和加速胃排空的药物 [ 13 ]。 (7)营养支持 : BO患者的能
量消耗增加 ,需要接受足够热卡和能量的支持治疗。应考虑
个体差异 ,目的是让患儿的身高、体重达到同年龄儿童的水
平 [ 13 ]。 (8)外科治疗 :对于伴有局部支气管扩张或慢性肺叶
萎陷的患者 ,受累肺叶切除可避免肺部感染频发和加重 ,减
少理疗的需求。推荐对肺过度充气的患者实行手术以减少
肺容量 ,其结果令人鼓舞 [ 13 ]。
七、预后
BO的预后不确定 ,可能与潜在病因和疾病发展速度相
关 [ 3 ]。文献报道 31例多病因的 BO患儿通过 1~10年的随
访 ,除 1例接受大剂量激素治疗后并发播散性水痘 ,在等待
肺移植的过程中死亡外 ,其余 30例患儿全部存活。在过去
的 10年间 , BO的死亡率有所下降 ,可能与应用 HRCT对 BO
做出了准确的诊断和肺移植在儿科的应用有关 [ 6 ]。另一组
20例感染后 BO患儿 1994—2001年随访观察 ,无一人完全
康复。对比显示肺部原发感染出现的年龄、性别、激素开始
应用的时间、支气管扩张及肺不张是否出现、分离出的病原
种类等诸多因素均不能提示病情的严重程度 ,也不能确定任
何影响预后的因素。认为 BO病程中出现的临床好转应归
功于儿童肺和气道的生长发育 ,并不是小气道病变消退的表
现。建议对感染后 BO患者严密随诊观察 ,监测临床症状、
体征、肺放射线及氧饱和度 ,并接受认真的肺部护理以改善
预后 [ 9 ]。器官移植后合并 BO,死亡率高达 55% , 5年存活
率仅为 10% [ 8 ]。移植后 6个月内出现 BO的预后不好 ,常是
导致死亡的主要原因 [ 24 ]。目前尚需更大样本的对照研究以
了解 BO患者的肺状况及生活质量情况 [ 3 ]。
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作者单位 : 400014重庆医科大学附属儿童医院神经内科
婴儿痉挛治疗的进展
朱海霞 蔡方成
婴儿痉挛 ( infantile spasm s, IS)是婴儿期最常见的癫
脑病。早在 160年前 W est就对该病有初步认识 ,但其发病
机理迄今仍缺少深入了解。由于其起病后患儿大都会出现
智力运动发育的明显倒退。因此 ,尽早控制 IS发作 ,将直接
影响患儿预后。国内外学者对本病的治疗进行长期不懈探
索 ,使本病预后已有显著提高。多年来 ,我国和多数先进国
家都主要采用肾上腺皮质激素、丙戊酸、氯硝西泮或硝西泮
等传统抗癫 药治疗 IS[ 1 ]。然而 ,仍有约 1 /3的患儿临床发
作难以控制。据 R iikonen[ 2 ]对 214例 IS患儿平均 25年随访
显示 : 31%的患儿死亡 ,其中 1 /3于 3岁前死亡 , 61%于 10
岁前死亡。生存者中 , 18%转变为 LGS,仅 36%发作完全停
止 , 23%可进入普通中、小学校学习。由严重脑畸形 ,颅内感
染及结节性硬化引起的 IS患儿预后差。现就近年国内外对
该病治疗的新认识作一简要综述如下。
一、药物治疗
(一 )促肾上腺皮质激素 (ACTH)
关于 ACTH治疗 IS的剂量及疗程仍存在争议。目前 ,
ACTH是欧美国家治疗 IS的首选药物。Kivity等 [ 3 ]对 37例
隐源性 IS采用大剂量合成 ACTH (替可克肽 , tetracosactide)
治疗。1 mg/48 h肌注 2周 ,之后 8~10周缓慢减量 ,然后改
口服泼尼松 1个月 ,用量 10 mg/d, 5个月内缓慢减量停药或
直到患儿 1岁。其中 22例于起病后 1个月内即开始治疗 ,
而另 15例迟至病后 1~615个月。结果前者所有患儿认知
功能良好 ,而晚期治疗者仅 40%在正常范围。提示早期大
剂量 ACTH对改善认知功能预后有益。但大剂量 ACTH 容
易诱发高血压、感染、电解质紊乱、肥厚性心肌病等不良反
应。早在上世纪 80年代 ,已发现 ACTH治疗 IS可引起影像
学 (CT和 MR I)“脑萎缩 ”或称“脑容积减小 ”,其原因仍不完
全清楚 ,但大多数情况是可逆的。 Ito等 [ 4 ]对 138例以小剂
量 ACTH [ 012~1128 U / ( kg·d) ] ,连续 5周即停药 ,或在 8
周内渐减量停药 ]治疗观察 , 106例 (76% )患儿得到满意控
制。基本没有影像学的脑萎缩发生。因此认为低剂量短程
ACTH,与大剂量长程的疗效没有明显差异。治疗中发生“脑
容积减小”的严重度与所用 ACTH的日剂量和总剂量明显相关。
(二 )新一代抗癫 药的应用
1. 氨己烯酸 ( vigabatrin, VGB ) : VGB的问世 ,曾给 IS的
治疗带来了极大希望 ,无论在控制临床发作 ,或消除脑电图
高幅失律异常图形方面均有突出疗效 ,尤其对于由结节性硬
化所致的 IS疗效更为显著。2001年美国一项前瞻性、随机、
多中心研究 , 142例 IS患儿经 VGB治疗后 ,分别有近 25%、
42%、65%的患儿在治疗后 14 d、1个月、3个月痉挛发作完
全控制。大剂量 (100~148 mg/kg)治疗组疗效优于小剂量
(18~36 mg/kg)组。然而 ,实践中发现 VGB可造成不可逆
性视网膜病变及视野缺失 ,令其使用受到限制。近年该药已
·772·中华儿科杂志 2006年 4月第 44卷第 4期 Chin J Pediatr, Ap ril 2006, Vol 44, No14