Kollicoat MAE在奥美拉唑肠溶制剂中的应用

中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2008, 39(5) · ·401 Kollicoat MAE在奥美拉唑肠溶制剂中的应用 訾 鹏，高 洁，刘晓华 (巴斯夫(中国)有限公司,上海 201206) 摘要：采用Kollicoat® MAE聚合物研制了奥美拉唑肠溶片和肠溶微丸。包衣增重达到6mg/cm2即可获得良好的耐胃酸效 果。在贮藏过程中，片芯内添加Na2HPO4或用非通透性包装的片剂奥美拉唑的降解速度较低。 奥美拉唑对酸非常敏感，因而其口服制剂需要 有效的肠衣保护[1]。本研究中，我们考察了制剂处 方与工艺参数对肠溶片剂和微丸稳定性的影响。 1 试药 710-850µm的蔗糖丸芯(suglets® NP Pharm)、 奥美拉唑(Knol l AG)、聚维酮(Kol l idon ® 30， BASF)、聚乙烯醇/聚乙二醇接枝共聚物(Kollicoat ® IR，BASF)、甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯(Kollicoat ® M A E 3 0 D P和1 0 0 P，B A S F)、柠檬酸三乙酯 (Merck KGaA)、滑石粉(Riedel-de Haen)、二氧化 钛(E171，Kronos)和氧化铁红(Sicovit® Red 30， E172，BASF)。 2 方法 2.1 片剂的制备 将片剂处方的所有原辅料(见表1)置于Diosna V50型混合机中混合3分钟，然后用Kilian RL15型 旋转压片机压片，压力为10kN。 表1 片剂处方 原辅料名称 奥美拉唑片 奥美拉唑片(含Na2HPO4) 奥美拉唑/mg 20 20 Na2HPO4·2H2O/mg - 31.30 Ludipress®/mg 228.75 197.45 硬脂酸镁/mg 1.25 1.25 总计/mg 250 250 直径/mm 9 9 批投料量/kg 18.5 18.5 2.2 微丸的制备 用Aeromatic Strea 1型流化床与顶喷工艺将pH 值中和为8的奥美拉唑与Kollidon® 30水溶液(见表 2)包覆在蔗糖丸芯上。 表2 微丸喷雾上药溶液处方 原辅料名称 处方量 奥美拉唑/g 280 Kollidon® 30/g 140 氢氧化钠 1mol/L 调至pH 8 水 加至1400g 批投料量/kg 1.5 2.3 包衣 采用的包衣配方[2](见表3)进行耐胃酸 包衣(Kollicoat® MAE 30DP、100P和色淀)。采用 Accelacota 24’’包衣锅对片剂进行包衣，每批为 5kg(见表4)。采用Strea 1(Aeromatic)流化床对微丸 进行包衣，每批500g(见表4)。 表3 包衣液处方 原辅料名称 处方1/％ 处方2/％ 聚合物 混悬液 Kollicoat® MAE 30 DP 50.00 - Kollicoat® MAE 100 P - 15.00 柠檬酸三乙酯 2.25 2.25 水 32.25 67.25 色淀混 悬液 Sicovit® Red 30 0.50 二氧化钛 0.50 滑石粉 4.00 水 10.50 总计 100.0 100.0 表4 工艺参数 参数 Accelacota Strea 1 进风口温度/℃ 50 60 出风口温度/℃ 30 35 风量/ m2·h-1 360 360 喷枪孔径/mm 1.0 1.0 空气雾化压力/ bar 2.0 2.0 喷雾速率/ g·min-1 20 10 包衣增重 3、6、10mg聚合物/cm2 Administrator 新建图章 · · 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2008, 39(5) 402 2.4 耐酸性实验 用美国药典溶出实验装置2进行片剂耐酸性考 察，转速为100r/min，溶出介质为0.08mol/L 盐酸和 pH6.8的磷酸盐缓冲液。用紫外-可见分光光度法在 306nm下测定奥美拉唑的释放量。根据预先测定的 分解曲线计算奥美拉唑浓度。 2.5 稳定性考察 将制剂分别置2 5℃、R H 6 0％或3 0℃、R H 70％开放的容器中存放，用HPLC法测定制剂中 奥美拉唑的含量。 3 结果与讨论 片剂或微丸的肠溶聚合物增重至少在6mg/cm2 以上，在0.08mol/L盐酸中2h的释放量为0或<10％ (图1)。 ●-不含Na2HPO4、6mg/cm 2；◆-不含Na2HPO4、10mg/cm 2； ■-含Na2HPO4、6mg/cm 2；▲-含Na2HPO4、10mg/cm 2 图1 奥美拉唑Kollicoat® MAE 30 DP肠衣片25℃、 RH60％贮存6个月后的释放曲线 在pH 6 .8的缓冲液中约10min后开始溶出， 60min的累计释放量>85％。继续增加包衣增重或将 包衣材料Kollicoat® MAE 30 DP替换为被部分中和 处理的100P，制剂的肠溶性能没有显著变化。稳定 性考察中，奥美拉唑对湿、热敏感。制剂在30℃、 RH 70％条件下的稳定性较25℃、RH60％时差。 尽管不同的包衣增重(6mg/cm2和10mg/cm2)和 不同形式的Kollicoat® MAE对奥美拉唑贮存过程中 的降解没有影响，但碱金属缓冲剂(如Na 2HPO 4) 却能显著提高药物在30℃、RH70％条件下的稳定 性，使其在存放6个月后的含量较未加Na2HPO4的 制剂提高10％以上。一般地，微丸稳定性较片剂略 差(图2)可能是由于其表面积更大、所含吸湿性辅 料更多，因而更易吸潮。 ●- Kollicoat® MAE 30 DP、6mg/cm2；■- Kollicoat® MAE 30 DP、10mg/cm2；▲- Kollicoat® MAE 100P、6mg/cm2； ◆- Kollicoat® MAE 100P、10mg/cm2 图2 奥美拉唑微丸25℃、RH 60％贮存6个月后的释 放曲线 4 结论 Kollicoat® MAE聚合物增重≥6mg/cm2时，片剂 和微丸的可达到优秀的肠溶性能；加入碱性物质如 Na2HPO4可提高奥美拉唑的稳定性；肠溶制剂的含水 量应尽量低，且应置于非通透性包装材料内保存。 参考文献： [1] Wallmark B. Mechanism of action of omeprazole [J]. Scand J Gastroenterol, 1986, Suppl, 118: 11-17. [2] Dangel C, Kolter K, Reich HB, et al. Aqueous enteric coatings with methacrylic acid copolymer type C on acidic and basic drugs in tablets and pellets, Part I : Acetylsalicylic acid tablets and crystals [J]. Pharm Technol, 2000, 24 (3): 64-70.