烟雾病

2014年第31卷第2期［作者简介］孙红岩，女，主管药师，研究方向:医院药事管理。E-mail:yxb0337@163.com。*［通讯作者］司继刚，男，副主任药师，研究方向:医院药事管理和临床药学E-mail:sjg1019@163.com药物双硫仑样反应预防和治疗进展孙红岩，司继刚*(山东省淄博市中心医院药学部，山东淄博255036)［摘要］药物双硫仑样反应是由于应用药物(如头孢菌素类药物)后饮用含有酒精的饮品(或接触酒精)，导致体内“乙醛蓄积”而引起的不适反应或中毒反应，主要表现为面部潮红、头痛、腹痛、出汗、心悸、呼吸困难等症状，甚至诱发休克或死亡。本文拟通过汇总分析药物双硫仑样反应文献，研究探讨其发生原因，提出预防和治疗药物双硫仑样反应的对策。［关键词］药物双硫仑样反应;预防;治疗;进展［中图分类号］Ｒ994.11［文献码］A［文章编号］2095－3593(2014)02－0096－03ProgressinthePreventionandTreatmentofDisulfiram-likeＲeactionsofDrugsSUNHong-yan，SIJi-gang*(PharmaceuticalDepartment，ZiboCentralHospital，ShandongProvince，ShandongZibo255036，China)［Abstract］Disulfuram-likereactionisakindofdiscomfortorpoisoningreactionwhichariseswhenalcoholisadministeredconcomitantwiththeotherdrugslikecephalosporins，causingbyaccumulationofacetaldehyde，mainlyshowsfacialflushing，headache，abdominalpain，sweating，palpitations，shortnessofbreathandothersymptoms，andeveninducesshockordeath.Thisarticlesummarizedandana-lyzeddrugdisulfiram-likereactions，andalsoinvestigatedresearchonthecauses，putforwardsomecountermeasuresforpreventionandtreatmentofdrugdisulfiram-likereactions.［KeyWords］Disulfiram-likereaction;Prevention;Treatment;Progress1948年哥本哈根的Jacobsen等发现，作为橡胶的硫化催化剂双硫仑被人体微量吸收后，能引起面部潮红、头痛、腹痛、出汗、心悸、呼吸困难等症状，尤其是在饮酒后症状会更加明显［1］。通常人们把在接触双硫仑后饮酒出现的症状称为双硫仑样反应(dis-ulfiram-likereaction)，药物双硫仑样反应多在用药饮酒后发生［2］。美国食品及药物管理局(FDA)最先批准双硫仑用于治疗酒精依赖症［3］。药物双流仑样反应的预后一般较好，但也有应用头孢菌素类药物的患者饮酒后导致猝死的病例报道［4］，因此，提高医师对药物双硫仑样反应的认知将对临床安全用药具有积极的意义。本文拟对药物双硫仑样反应的研究进展作一综述，为临床发现及治疗此类不良反应提供参考。1药物双硫仑样反应发生机制和临床表现乙醇进入体内后，先在肝脏内经乙醇脱氢酶作用转化为乙醛，乙醛再经乙醛脱氢酶作用转化为乙酸，乙酸进入枸橼酸循环，最后转变为水和二氧化碳排出。有的药物可抑制肝脏中的乙醛脱氢酶，使乙醇在体内氧化为乙醛后，不能再继续氧化分解，导致体内乙醛蓄积而产生一系列反应［5］。乙醛与乙醇相比具有更高的毒性作用，可与体内一些蛋白质、磷脂、核酸等呈共价键结合，破坏这些物质，使其失去活性，从而引起机体的多种不适，表现出双硫仑样反应［6］。乙醛在体内聚积，而乙醛具有心肌毒性和致心律失常作用，能提高交感神经兴奋性，造成心率加快，心肌耗氧量增加，使心肌舒张期缩短，冠状动脉血流量减少，可引起心电图ST段下降、T波倒置及心律失常的发生以及心肌酶的变化。另外双硫仑的代谢产物二乙基二硫基氨基甲酸酯抑制了多巴胺13-羟化酶的活性，去甲肾上腺素及肾上腺素的生成减少使患者出现低血压。·69·2014，Vol.31，No.2药品评价患者可出现无力、面部潮红、眼结膜充血、头颈部血管剧烈搏动或搏动性头痛、头晕、恶心、呕吐、心动过速，严重者低血压、惊厥、昏迷、心肌梗死等症状常伴有心电图ST-T改变，严重者可有意识丧失等表现。其严重程度与用药剂量和饮酒量成正比关系，这种反应一般在用药与饮酒后15～30min或静脉输入含乙醇的注射剂时发生，用药时间与饮酒时间越接近发生率越高，但与饮酒种类并无明显差异［7］。面部和全身潮红、视物模糊多在30～60min消失;头痛、乏力症状消失较慢，可达12h。2引起双硫仑样反应的常用药物2.1头孢菌素类药物头孢哌酮、头孢曲松、头孢匹胺、头孢美唑、头孢米诺、拉氧头孢、头孢甲肟、头孢孟多等可引起双硫仑样反应［8-10］，其中以头孢哌酮致双硫仑样反应的最多、最敏感，如有患者在使用后吃酒心巧克力，甚至仅用酒精处理皮肤也会发生双硫仑样反应。吴缨等［11］报道一名5个月大患儿在静脉注射头孢哌酮后，使用“白酒”为患儿擦身降体温，导致出现面红、呼吸困难等双硫仑样反应。头孢菌素类药物在化学结构上共同的特点是在其母核7-氨基头孢烷酸(7-ACA)环的3位上有N-甲基硫代四唑基团(MTT)(头孢曲松除外)，具有与双硫仑相同的双硫结构，其与辅酶Ⅰ竞争乙醛脱氢酶的活性中心，可阻止乙醛继续氧化，导致乙醛蓄积，从而引起戒酒硫样反应［12］。头孢曲松分子中并没有MTT典型结构，但也可导致这一反应，可能与该药分子结构中甲硫三嗪侧链有关，其在中性溶液中水解及分子重排形成MTT［13］。但并非所有的头孢类药物均可导致双硫仑样反应，头孢噻肟、头孢他啶、头孢磺啶、头孢唑肟、头孢克肟，因不含甲硫四氮唑基团，在应用期间饮酒不会引起双硫仑样反应。ＲenS等［14］等对78例应用头孢菌素类药物引起的双硫仑样反应进行了回顾性分析:78例中93.58%为男性患者;所有患者均排除了对头孢菌素类药物或酒精过敏，均使用了头孢菌素类注射剂，其中7.51%是在使用头孢菌素类药物之后饮酒，29.49%的患者在饮酒之后，使用了头孢菌素类注射剂。共有5例患者(占6.41%)因病情较重导致死亡。因此临床医师对于经常饮酒患者在使用头孢菌素类药物时应格外谨慎。2.2硝咪唑类药物甲硝唑、替硝唑、奥硝唑等硝咪唑类抗厌氧菌药物，有乙醛脱氢酶抑制作用，用药期间饮用乙醇饮品可引起乙醛蓄积，发生双硫仑样反应［15］。王艳等［16］报道一例患者服用大剂量甲硝唑后饮酒致双硫仑样反应，并发多脏器功能衰竭死亡。但有学者［17］认为甲硝唑引起双硫仑样反应还存在着其他更为重要的机制，如引起5－羟色胺综合征。2.3其他抗菌药物呋喃妥因、呋喃唑酮、氯霉素、酮康唑等对乙醛脱氢酶均有一定抑制作用［18］。3预防鉴于药物在体内消除需要一定时间，被抑制的乙醛脱氢酶恢复也需要一定时间，因此，建议在使用上述应用乙醛脱氢酶抑制剂期间及停药后5～7天内，应避免饮酒或进食含酒精的制品、用酒精进行皮肤消毒或酒精擦浴等，尤其是患有心血管疾病、肝肾功能不全者，以及儿童、年老体弱的患者更应注意。在饮酒后12h之内，不得使用乙醛脱氢酶抑制剂。部分药物制剂的辅料含有乙醇，临床使用时应引起重视。临床常用的氢化可的松注射液和尼莫地平注射液均含有乙醇，氢化可的松本身水溶性较低，做成注射剂需要用乙醇作为增溶剂来增加溶解度，氢化可的松注射液中含有50%的乙醇;尼莫地平是脂溶性的药品，具有很强的疏水性，制成注射液需加入乙醇、聚乙二醇400等有机溶剂助溶，尼莫地平注射液乙醇浓度为20%。有的中药含有乙醇，如藿香正气水在制造工艺中采用乙醇作为溶媒，其乙醇含量常高达40%～50%。康复新液是美洲大蠊干燥虫体的乙醇提取物，患者在使用时要引起注意。李延华［19］报道一患者静脉输注头孢哌酮2.0g+0.9%氯化钠注射液250mL，qd，第3日输注后，因发热口服藿香正气水，服用约30min后出现气促、胸闷、心率加快、面色潮红、恶心、呕吐、血压下降等症状，诊为双硫仑样反应。涂毅等［20］报道国产注射用茯立康唑与头孢哌酮舒巴坦合用引起双硫仑样反应2例，原因是国产茯立康唑专用溶剂为乙醇和丙二醇的混合物。因此，在药物临床应用时，除了需要注意药物本身的配伍禁忌及药物相互作用外，还应关注其药物辅料相互作用可能带来的不良反应。在静脉使用可引起双硫仑反应的药物时，静脉滴注开始不宜过快，并密切观察，有抢救意识，一旦发生反应立即停药救治。4治疗药物双硫仑样反应一旦发生需立即停药，轻者会逐渐恢复。重者需及时给予救治。患者需立即取平卧位，头偏向一侧，以防呕吐物进入气管，休克患·79·2014年第31卷第2期者宜采取“V”型体位(头足抬高15°)，以增加回心血量;保持呼吸道通畅，立即吸氧，4～6L·min－1;立即建立静脉通道，保持补液通畅。4.1给予地塞米松地塞米松具有抗炎、抗风湿、抗过敏的作用。治疗双硫仑样反应使用剂量一般为5～10mg，静脉注射。地塞米松联合其他药物在双硫仑样反应的急救中，能获得比单用其他药物更好的临床疗效［22］。地塞米松可对抗应激反应，加速乙醇氧化，通过提高乙醛脱氢酶的活性迅速缓解症状。4.2给予纳洛酮重症患者，尤其休克患者，立即给予纳洛酮注射液0.8～1.2mg，静推，续接纳洛酮注射液2.0mg+5%葡萄糖注射液250mL，静脉滴注。纳洛酮为阿片受体拮抗剂，能快速通过血脑屏障，快速改善乙醛对中枢的抑制，具有良好的催醒和改善呼吸的作用;可改善心肌能量代谢，促进乙醛在体内的转化，有效对抗双硫仑样反应［23］。4.3其他药物治疗根据患者病情，给予抗过敏药物异丙嗪25mg，im;静脉给予维生素C、维生素B6、ATP、辅酶A等药物，进行营养支持治疗;血压下降者，可给予间羟胺或多巴胺;心率过快者可给予美托洛尔。葛根素具有改善血液循环、抗氧化、保护细胞膜结构的稳定的作用，双硫仑样反应患者静脉给予葛根素注射液，有效减轻患者的症状，取得良好的疗效［24］。彭超［25］报道生脉注射液联合地塞米松治疗双硫仑样反应36例，效果显著。综上所述，随着人们生活的改变，饮酒已成为普遍现象，而因饮酒引发的药物双硫仑反应越来越多，给人们的生理心理造成一定的伤害，同时也增加了不必要的经济负担。所以医务人员必须提高认识，在使用易发生双硫仑样反应的药物时，对患者做到较为全面的监护，包括:服用含酒精的饮料、使用酒精制品，特别需要注意联用药物辅料中是否还有酒精等方面。合理选择抗菌药物，并加强对家属及患者的宣教，以确保用药安全。参考文献［1］胡波，鲍军强，王燕舞，等．双硫仑样反应误诊为急性冠脉综合征3例［J］．白求恩军医学院学报，2010，8(2):2．［2］邹兰科．抗微生物药物致双硫仑样反应33例分析［J］．中外医学研究，2013，11(11):110-111．［3］ZindelLＲ，KranzlerHＲ．Pharmacotherapyofalcoholusedisorders:seventy-fiveyearsofprogress［J］．JStudAlcoholDrugsSuppl，2014:75(17):79-88．［4］DongH1，ZhangJ，ＲenL，etal．Unexpecteddeathduetocefuroxime-induceddisulfiram-likereaction［J］．IndianJPharmacol，2013，45(4):399-400．［5］KaramanakosPN，PappasP，BoumbaVA，etal．Pharmaceuticalagentsknowntoprod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