两性霉素泡腾片治疗 阴道真菌感染的药学综述

抗 感 染 药 学 2 008 September; 5(3) , . Ant Inf Pharm 董进臣 等 两性霉素 泡腾片治疗阴道真菌感染的药学综述 B 两性霉素 泡腾片治疗 ( ) ( ) B 阴道真菌感染的药学综述 董进臣 高 洁 吴素芬* , , 华北制药康欣有限公司 河北 石家庄 , 050015 【摘 要】 【关键词】 【中图分类号】 【文献标识码】 【文章编号】 B B; ; 两性霉素 阴道泡腾片 商品名为莱帕 临床用于阴道真菌感染效果显著。笔者从药学的各个方面 包括 药物化学、药理学、药剂学 对该药品进行。两性霉素 药物化学结构为基础 形成强大的抗真菌作用和独特的 药物动力学性质。针对其化学性质和药物动力学性质采用合理制剂技术和阴道直接给药方式制备的两性霉 在用药部位释放 达到有效浓度避免了全身用药不良反应 从而成为临床治疗阴道真菌感染的理想药品。 两性霉素 阴道泡腾片 真菌感染 , , , B 素 泡腾片 B B 两性霉素 R 978.5 A 1672-7878(2008)03-0139-03 两性霉素 阴道泡 腾片 商品名 其 主要成 分为 , 临床用于阴道真菌感染的治疗。在临 床试验中 明对念球菌 性阴道炎的疗效显著, 经过 疗程 的 治 疗 , 治愈 率 达 有 效 率 为 , 发生率仅为 。笔者从药物 化学、药理学和药物制剂学等方面对 的临床疗效加以分析。 属多烯类抗生素, 其共同特点 分子通过 内酯键成环, 包含 部分 ⑴ 个共轭双键的刚性 亲脂性部分 ⑵多羟基及海藻糖胺构成的极性部 分。 是含 个碳原子组成的大环内酯乳糖七 烯类的抗生素, 在其 上带有一羧基基团。 通过与细胞膜上麦角固醇的相互作用而发挥药理作 用, 这种相互作用主要与其分子结构有关, 包括 ⑴ 氢键 通 过 分子在固醇的 位羟基与 的 位上的羧基形成氢键, 其作用因乳糖中含有氨基 基团而加强 ⑵范德华力 由 个共轭双键组成其刚 性结构的 与固醇分子间存在范德华力。从麦 角固醇的化学结构分析可见绝大部分麦角固醇的整 B ( : , ) 1~2 86.25%, 100.00% ADR 3.75% Am 2 3 7 B 37 C B H O 3 B C 7 B 莱帕 简称 两 性霉素 简称 两性霉素 阴道泡腾片 : AmBE B(am photericin B, : AmB) B B : : ~ ; Am Am : : Am ; : Am [1] 1 1.1 药物化学 分子结构 18 2 18 【作者简介】： ( 73 ), , , *董进臣 男 工程师19 0311-86691594 - 【 】联系电话 ： E-m ail: djc000078@126.com 个分子为平板状结构, 使其与 的分子间的接触 更容易, 即可产生更强的范德华力 。 固醇分 子对调节膜的 流动性、维持膜的正常 功能起着非 常重要的作用。 与麦角固醇结合, 使麦角固醇从细胞膜亲脂层 中分离 而与 形 成二聚体结构 这些二聚体 聚集在一起, 形 成中间 为亲水性而外侧为疏水性的孔状结构, 且中 间亲阳 离子, 为 。 与膜上固醇分 子的相互作用结果使膜的通透性增高, 引起 细胞代 谢紊乱 导致 细胞因电解质 和基质外泄而 死亡 。 除了在质膜 上形成孔以外 , 还抑制质 膜上酶 如 白色念珠菌的质子 酶 并通过膜脂过氧化 导致细胞的氧化损坏 。 属多烯类广谱抗真菌抗生素, 年上市, 是第 个用 于深部真菌感染的药物, 在临床已使用 了近半个世纪, 但其耐药菌株仍少见。 是对某 些致深部真菌病唯一有确切疗效的治疗药物。其作 用机制与真菌细胞膜上的固醇结合, 损伤细 胞膜的 通透性, 导致细胞内的重要物质如钾粒子、 核苷酸 B B B 0 4 nm B B ( ATP ) AmB 1966 Am Am , Am , ( ) . 0 Am , Am : , 1 [2] [3] [4] 1.2 2 2.2 作用机制 药效学 直径约 d = 药理学 本品 · ·139 和氨基酸等外漏, 从而破坏细胞的正常代谢和抑制 其生长 , 导致真菌死亡 。实验表明 对白色念 珠菌 的 最 小 抑菌浓 度 为 ± 。临 床常用的抗真 菌药如 康唑为 特比萘芬 为 氟胞嘧啶为 ± 酮康唑为 ± 。通常临床治疗所达到的药物浓度对 真菌仅具抑菌作用, 如药物浓度达到人体可耐受范 围的高限则对真菌有杀菌作用。 体外实验表明 白 色念球菌对 的敏感率 为 , 优于对氟 康唑和伊曲康 唑的 和 。某些真菌如白吉利丝孢 酵母菌的细胞 膜中无 麦角固醇 因此 对 用, 对继发性耐药比较罕见, 而且局限于不太常见的念珠菌, 如葡萄念珠菌、光 滑念珠菌和季也蒙念珠菌。以下假说 解释了 的耐药性 ⑴穿过真菌细胞壁是 到达细胞膜 的第 道屏障, 可能耐药菌这一通路发生改变 ⑵ 细胞膜中脂类的数量和质量发生变化 , 特别是麦角 固醇含量减少, 降低了 与细胞膜结合的几率 ⑶真菌细胞对 引起的氧化现象敏感性降低。 口服吸收少且不稳定。静脉注射给药消 除 为 , 血浆蛋 白结合率 ＞ 。本品在体 内分布情况, 药物组织 浓度最高者为肾脏, 依次递 减为肝脏、脾、肾上腺、肺、甲状腺、心脏、骨 骼肌等, 阴道粘膜分布很少。本品通 过肾脏原形缓 慢排泄 , 每日给药量的 自尿中排出, 停药 后可持续 周 。 由 于本品以原形经肾脏排泄, 肾脏药物浓度 高, 几乎所有患者在治疗过程中均可 出现不同程度 的肾功能损害, 尿中可出现红细胞、白细胞和蛋白, 血尿素氮和肌酐升高 , 肌酐清除率降低, 也可引起 肾小管性酸中毒。由于大量钾离子排出还可导致 低血钾症。此外 伴有寒战、高热、头痛、恶心和 呕吐等 。以上 仅对全身用药 而言, 如果采 用阴道给药则较少有 发生 约 , 而且症 状轻微。 Am ( ) L : g/mL; g/mL; g/mL; g/mL , ADR ADR ( ) B MIC 0.614 0.060 g/ m 7.170 1.958 10.176 3.564 5 14.450 5.336 0.868 0.366 AmB 100.00% 79.60% 43.90% , , B B B AmB 24 h 90% 2%~5% 7 3.75% μ 氟 ± ±μ μ μ μ - [5] [7] [8] [8] 2.3 2.4 2.5 耐药性 药物动力学 不良反应 : t1/2 多烯类固 有耐药 。 近 年临床应 [6]醇 AmB 40 AmB : Am 1 ; Am ; Am 3 AmB , 药物制剂学 ADR AmB 临床应用过程中, 患者应用的并不是药物的原 料, 而是把原料和适当辅料按照规定工艺制成的制 剂。药物制剂应用方便、剂量准确, 保证药品质量 稳定, 疗效确切, 减少 发生。 遇光、热易分解 吸湿性强。 溶液 在光照条件 参考文献 [1 , , , . [J]. , 2006, 28(3): 205-2 06. [2] Brajtburg J, Powderly WG, Kobayashi GS, . Amphoteriein B:delivery systems[J]. ,1990,34(3): 381-384. [3] , . B [J]. ］ 梁 珊 王彦慧 杜瑞京 等 莱帕治疗念珠菌性阴道炎临床分 析 陈裕充 温 海 两性霉素 及其脂质体的抗真菌机制 河北医药 中 et a1 Antimicrob Agents Chemother 下易降解, 降解 在 ℃ 降解 , 为 在 ℃ 降解 , 为 。所以 制成固体制 或 粉针剂比较合适, 易于避光、避热保存。 在常温、避光 条件下保存, 年降解＜ 。在固体制剂中泡腾片的崩解和释放相当迅速 和完全, 可在 内全部崩解, 释药量＞ , 发泡量 而一般片剂、胶囊崩解时间 在 。 口服吸收少且不规则, 注射给 药体内主要分布于肾脏、肝脏等器官, 而 在局部用 药部位——阴道粘膜处不易达到有效浓 度, 并且 的 大 部分是全 身分布引起的。 阴道直接给药可以在病灶部 位释放迅速达到有效浓度 , 增强疗效, 并且由于 分子体积比较大, 难以通过阴道粘膜吸收, 很 少进入全身循环, 大大减少 的发生, 孕妇亦可 应用 。 以 的化 学结构 为基 础, 根据 其药理作 用、吸收和分布特点, 应用合理的给药途 径和剂型 可制备 。 在 阴道病灶部位直接给药, 迅速释放, 快速达到有效浓度, 发挥 显著的抑 菌杀菌作用 , 局部用药大大降低了 的 发 生率。所以, 是临床治疗阴道真菌感染的理 想选择。 94 5 % 40 10 17.9 % 27.8 60 10 63.9 % 8.2 10% 80% 10 m B B B AmB AmBE AmBE AmB AmB ADR 10 d . 0 ; d 0 d; d 0 d (AmBE) AmBE 2 AmBE 5 min L, 0.5 h Am Am ADR ( ) AmBE Am ADR AmBE t t 1/2 1 /2 [9] [10] , ＞ 大多 如肾脏损害、低血钾等 4 结语 · ·140 ISSN 1672-7878 / CN 32-1726/R Www.aiph.org.cn E-mail: kgryx@126.com Tel: 86-512-65180291 Fax: 86-512-66607096 Ant Inf Pharm 抗 感 染 药 学 2008 September; 5 (3) 抗 感 染 药 学 2008 September; 5(3) , . Ant Inf Pharm 苏治国 等 头孢吡肟注射液致不良反应 例 1 国真菌学杂志 临床皮肤科杂志 , 2006,1(5) 312 314 [5] , . , . [J]. , 2002, 31(6):55-57. [7] Andre B. Antimicrobiol agents:antibacterials and anti- fungals[M]. , 2005:1265. ． 王洪生 骆志成 武三卯 等 外阴阴道念珠菌病患者阴道念珠 菌对抗真菌药物的敏感性测量 : - [4] Moore CB, Sayers N, Mosquera J, . Antifungal drug resistance in Aspergillus[J]. , 2000, 41(3): 203-204. [6] Sterling T R, Merz W G. Resistance to amphotericin B:emerging clinical and microbioloca1 patterns[J]. , 1998, 1:161-162. oca1 et a1 J Infect Drug Resist Updat Washington DC: ASM Press [8] . [M]. : , 2005: 588-591. [9] , , , . B [J]. , 2007, 32(8): 486 489. ( 2008-04-10 国家药典委员会 北 北京人民卫生出版社 肖 萍 杨 丽 游劲松 等 两性霉素 及其卵磷脂 胆固醇 脂质体降解动力学研究 收稿日期： 临床用药须知化学药和生物制品卷 - 中 国抗生素杂志 [10] , , , . [J]. , 2 006, 22(1): 136-137. ) 栾瑞玲 程海兴 沙红玉 等 国内阴道给药的若干剂型 现 代医药卫生 头孢吡肟注射液致不良反应 例 1 苏治国 李 飞, 青岛大学医学院附属医院 山东 青岛 头孢吡肟 博帅 不良反应 , 266003 ; 【关键词】 【中图分类号】 【文献标识码】 【文章编号】 ; R 978.1 A 1672-7878(2008)03-0141-01 1 2 病例 讨论 xx, 20 ( : , , : 0712021) : 2.0 g 100 mL (9.0 mg/mL) 10 min, 39.0 , : 110/min ADR , , 5 mg, 25 mg, 2 h 4 , 患者 男, 岁。因胸腔肿瘤术后给予头 孢吡肟 商品名 博帅 海 南斯达制药有 限公司 批 号 抗感染治疗。皮试呈 。用法 加入 生理盐水 中静脉注射, 注 射后 患者出现心 慌、胸闷、高烧, 测量体 温 心电监护提示 窦性心律 。考虑 是 所致 立即停药 静脉推注地塞米松 肌肉注射盐酸异丙嗪 后体温、心律逐渐 恢复正常。 头孢吡肟为广谱第 代头孢菌素 通过抑制细 菌细胞壁的合成而发挥杀菌作用。体外 试验表明 头孢吡肟对革兰阳性菌和阴性菌均有作 用。头孢 吡肟对细 胞染色体编码的 β 内酰胺酶 亲和力低, 可高度耐受多数 β 内酰胺酶的水解 并可迅速渗入 某 －( ) , ℃ - - 革兰阴性细菌的细胞内。在菌体细胞内 其靶 分子 为青霉素结合蛋白。头孢吡肟可用于治疗成年人 和 月龄至 岁儿童敏感细菌引起的中重度感染 包括 下呼吸道感染 肺炎和支气管炎 单纯性下尿 路感染和复杂 性尿路感染 包括肾盂肾炎 非复杂 型皮肤和皮肤软组织感染 复杂性腹腔内感染 腹膜 炎和胆道感染 , 产科感染。可用于败血症以及中性 粒细胞减少伴发热患者的经验治疗, 也可用于儿童 细菌性脑脊髓 膜炎。头孢吡肟 一般较轻微, 与其他头孢菌素相似 常见 主要是腹泻、皮 疹和注射部位局部反应 如静脉炎、注射部位 疼痛 和炎症 其他 包括恶 心、呕吐、过 敏 、瘙 痒、发热、感 觉异常和头痛。其 多为短暂 中止治疗后消失。本例患者无过敏史 使用该 药前 皮试呈 － 此反应为极少数偶发 医护人员 对皮肤过敏试验 － 者也应警惕。 , 2 16 , : ( ), ( ), , ( ) ADR , ADR , , ADR ADR , , ( ), ADR, ( ) ( 2008-03-20)收稿日期： · ·141 -