头孢拉定和阿昔洛韦不良反应值得警惕

社址：北京市海淀区文慧园南路甲２号邮编：１０００８2电话：总编室：（010）６２２１4839广告经营部：010-６２２１904162212134（传真）发行部：010-６２２１8997６２２１４７９４广告经营许可证：京海工商广字第0380号定价：每份１．2元月价：20元工人日报印刷厂印刷本版技术支持单位为国家药品不良反应监测中心风险警示YAOXUEZHOUKAN责任编辑/白毅责任校对/司菊芬版式/张妙婷冯辉电话/（010）62213355-2345E-mail:baiyi@cnpharm.com药物警戒药学周刊82009年2月3日星期二热点解析本报讯日前，美国食品药品管理局（FDA）发布信息称，双膦酸盐类药物与心房颤动风险增加之间没有明显的关联性。2007年5月3日，《新英格兰医学杂志》上的文章显示，在两项不同的研究中，严重房颤事件的发生率在服用双膦酸盐类药物Reclast和Fosamax的65~89岁女性骨质疏松症患者中有所增加。此文章引起了FDA的关注，并于2007年10月1日宣布正在对双膦酸盐类药物增加房颤的风险进行评估。FDA当时获得的数据（包括Reclast骨质疏松症的新药申请数据）显示严重房颤风险有所增加，并且这一风险在Reclast书中有所体现。自2007年10月1日起，FDA要求阿伦膦酸钠、伊班膦酸钠、利塞膦酸钠和唑来膦酸的制药商提交安慰剂对照性临床试验资料，以评估双膦酸盐类药物潜在的房颤风险。4家制药商提交的数据包括19687名服用双膦酸盐类药物的患者信息和18358名安慰剂组的患者信息，跟踪随访时间从6个月到3年不等。每项研究中房颤事件均较罕见，大多数研究中只出现两例或更少。服用双膦酸盐类药物和安慰剂组的房颤事件发生率绝对差异为0~0.3%。然而，另一项有关唑来膦酸的大型研究显示，服用唑来膦酸后严重房颤事件发生率的增加有统计学意义。综合所有研究结果，FDA认为，双膦酸盐类药物与严重或非严重房颤发生率增加之间没有明显的关联性，增加给药剂量和延长服药周期与房颤发生率的增加也没有关联性。基于对当前数据的评估结果，FDA认为，医务人员无需更换双膦酸盐类药物处方，患者也无需停止这类药物的治疗。FDA已注意到文献及流行病学研究结果的不一致性。为进一步弄清这一问题，FDA正在考虑开展更多流行病学研究的可行性。此外，FDA将继续观察患者服用双膦酸盐类药物的上市后不良反应。(国讯)国家药品不良反应监测中心(以下简称中心)近日发布第18期、第19期《药品不良反应信息通报》，提醒广大医务工作者、药品生产经营企业及广大公众警惕阿昔洛韦致血尿和头孢拉定致急性肾功能损害的不良反应。本报讯日前，欧洲药品管理局（EMEA）发布默沙东公司告医务人员的信，再次警告90毫克的依托考昔（Etoricoxib，商品名：ARCOXI鄄A）不适用于血压未得到控制的高血压患者。信中称，EMEA近期完成了对90毫克的依托考昔用于治疗风湿性关节炎和强直性脊柱炎的效益/风险评估，此次评估包括对全科医疗机构研究数据库的分析。研究显示，尽管EMEA已经向医护人员通告使用依托考昔会增加高血压相关不良事件的发生风险，并禁用于血压未得到控制的高血压患者，仍有一定数量收缩压大于150毫米汞柱和/或舒张压大于90毫米汞柱的患者使用了依托考昔。因此，生产商要求处方医师注意以下加强的安全性建议：依托考昔不适用于血压持续高于140/90毫米汞柱且未得到控制的患者。所有接受依托考昔治疗的患者应在开始用药后的两周内监测血压，并在随后定期进行监测。这些修订内容现已添加入英国依托考昔的批准文件中，EMEA也将发布修订后的产品特性摘要（SmPC）。（应中）编者提示：检索国家食品药品监督管理局（SFDA）网站相关数据库，依托考昔片在我国进口，商品名：安康信，规格包括：60毫克、90毫克和120毫克。ADR课堂问：为什么说药品不良反应信号是药品不良反应的前导？答：药品不良反应信号是指从发展的趋势看，有可能发展为药品不良反应的药品不良事件。它与药品不良事件的相同之处为因果关系有待确定，不同之处为有可能发展为药品不良反应，但有待个例报告的积累与分析。有人给“药品不良反应信号”定义为报告药品不良反应与药物间的因果关系，此关系是未知或以前记录不全的，其作用为提示一种可能性，尚不是肯定的结论。（欣文）头孢拉定和阿昔洛韦不良反应值得警惕□国文双膦酸盐类药物与房颤风险无明确相关性相关链接：双膦酸盐类药物主要用于提高骨质疏松症患者的骨密度，减少骨折风险；还可用于减缓佩吉特（Paget's）骨病患者的骨翻转，治疗癌症患者的骨转移以及减缓癌症患者血钙增高。FDA批准上市的双膦酸盐类药物共有7种：阿伦膦酸钠（Fosamax、FosamaxPlusD）、依替膦酸二钠（Didonel）、伊班膦酸钠（Boniva）、帕米膦酸二钠（Aredia）、利塞膦酸钠（Actonel,ActonelW/Calcium）、替鲁膦酸钠（Skelid）和唑来膦酸（Reclast,Zometa）。欧盟再次警告依托考昔不适用于部分高血压患者本报讯美国食品药品管理局（FDA）最近发布有关艾塞那肽注射液（Exenatide，商品名：Byetta）的安全性信息，称自2007年10月发布致医务人员的信警告与艾塞那肽注射液相关的急性胰腺炎风险以来，FDA收到了6例使用该药发生出血性或坏死性胰腺炎的病例。这6名患者均需要住院治疗。报告时，两名患者死亡，另外4名患者正处于恢复期。6名患者均停止使用了艾塞那肽注射液。艾塞那肽注射液是一种用于辅助治疗成人2型糖尿病的皮下注射剂，常见的副作用包括恶心、呕吐、腹泻、腹痛和上腹部不适。FDA曾收到30例使用艾塞那肽注射液出现急性胰腺炎的上市后报告。其中27例具有至少一个风险因素，如胆结石、严重的高甘油三酯血症以及饮酒史。当艾塞那肽注射液的剂量从5微克（每日两次）增加到10微克（每日两次）时，6名患者的胰腺炎症状开始出现或者加重，21名患者住院治疗。但没有发现出血性或坏死性胰腺炎的报告。尽管如此，仍有5名患者出现了严重的并发症，包括脱水、肾衰竭、可疑性肠梗阻、蜂窝织炎和腹水。23例报告表明，患者在停止使用艾塞那肽注射液后症状有所好转。3例报告表明，患者再次使用艾塞那肽注射液后又出现急性胰腺炎的症状。这其中两名患者出现恶心和呕吐；第3名患者出现腹痛，并在完全停药后症状减轻。FDA要求艾塞那肽注射液的生产商Amylin制药公司在产品说明书中加强有关急性胰腺炎的警示信息。FDA提醒医务人员应注意使用该药可能发生急性胰腺炎的症状和体征，包括持续性严重腹痛，并可放射到背部，或伴有恶心和呕吐。急性胰腺炎主要确诊指标为血清淀粉酶和/或脂肪酶水平升高，以及有放射影像学指征。如果怀疑出现胰腺炎，应立即停药。如果已确诊是胰腺炎，不要再使用艾塞那肽注射液，除非有其他病因学解释。FDA建议，使用艾塞那肽注射液的患者当出现无法解释的严重腹痛，伴随或未伴随恶心、呕吐时，应及时就诊。FDA和艾塞那肽注射液的生产商正在共同修改产品说明书，加强有关出血性和坏死性胰腺炎风险的警示。（欣文）编者提示：检索国家食品药品监督管理局（SFDA）网站相关数据库，艾塞那肽注射液于2005年12月在我国获准进行临床研究。美国再次警告艾塞那肽注射液的急性胰腺炎风险头孢拉定（Cefradine）为第一代头孢菌素，适用于敏感菌所致的急性咽炎、扁桃体炎、中耳炎、支气管炎和肺炎等呼吸道感染、泌尿生殖道感染及皮肤软组织感染等。2005年9月，由于头孢拉定引起血尿的病例报告日趋增多，中心于第９期《药品不良反应信息通报》中对头孢拉定引起的血尿相关安全性问题进行通报：截止到2005年6月30日，中心共收到有关头孢拉定的不良反应/事件报告1450余份，其中有关血尿的不良反应/事件报告210余份，占14.50%。在血尿的不良反应/事件报告中，注射用头孢拉定200余份，占97.63％，说明静脉给药导致血尿的可能性更大；从报告上看，与药物剂量、浓度、给药速度有关；在年龄分布上，儿童占半数以上；发生血尿的同时，伴有部分肾外表现，如皮疹、发热、腰腹痛等；停药后经积极治疗大多预后良好。通报发布后，中心仍陆续收到与头孢拉定相关的病例报告。2005年7月~2008年8月期间，头孢拉定的不良反应/事件报告8620余份，其中有关血尿的不良反应/事件报告914份，占10.60%。在血尿的不良反应/事件报告中，注射用头孢拉定845份，占92.50％；在年龄分布上，14岁以下儿童占半数以上。头孢拉定引起药物性血尿的临床特点为：大多数患者既往无药物过敏史，原发疾病基本为上呼吸道感染，如感冒咳嗽等，既往体健，肝、肾功能正常；儿童患者发病率高；用药至发生血尿的时间短，多数为数分钟、数小时或数天，最长不超过两周，以速发型为主；静脉给药导致血尿的可能性更大；发生血尿的同时，伴有部分肾外表现，如：皮疹、发热、腹痛等；停药后经积极治疗大多预后良好，追踪尿常规、肾功能正常，一般不遗留肾功能损害，经10小时～7天的时间全部病例的血尿均消失，3天内恢复正常者占76.43%。提示头孢拉定对肾损害为一过性的。中心在有关β-内酰胺类抗生素所致肾损害的文献分析中发现，头孢拉定致肾损害报道数量占居首位。而药物性血尿是β-内酰胺类抗生素所致肾损害的临床类型之首位，其中头孢拉定占血尿病例的93.26%，头孢拉定导致血尿的问题十分突出。分析其可能与以下因素有关：①药物本身的化学结构特点：有报道认为，在7位C原子的取代基中有-COOH基的头孢菌素有阻抑血小板凝聚的功能，而头孢拉定即属此类；②药物本身的生物学特点：头孢拉定为第一代半合成头孢菌素，有一定的肾毒性，静脉给药时，肾脏更易积聚高浓度的头孢拉定，从而改变肾小球的通透性或析出结晶损伤肾毛细血管导致血尿；③各种不合理用药情况加重血尿的发生，如超适应证使用、缺乏依据用药、不适宜的预防用药、剂量过高、速度过快、浓度过大、配伍禁忌等；④部分患者存在对β-内酰胺类抗生素的易感因素；⑤药品的质量不均一等。为此，中心提出相关建议：建议医护人员用药后监测尿常规和肾功能变化，一旦发现异常应立即停药。建议临床医生严格掌握用药适应证，严格选取药物的用法、用量（包括用药次数和给药途径），一定要避免剂量过大、滴注速度过快、浓度过高，避免与其他肾毒性药物配伍使用。特殊人群（特别是儿童）应慎用或在监测下使用，并尽快明确诊断，及时给予对症治疗。建议相关生产企业对头孢拉定导致血尿的原因进行研究，全面分析导致血尿的原因。努力改进生产工艺，提高产品质量，减少不良反应的发生。加强药品不良反应监测工作，主动收集产品的不良反应/事件。建议药品生产、经营企业和医疗机构各方加强临床合理使用抗菌药的教育与宣传，避免此类严重不良反应和药源性疾病的重复发生。头孢拉定导致血尿{}阿昔洛韦（Acyclovir)，为合成的核苷类抗病毒药，体内和体外对单纯性疱疹病毒Ⅰ型（HSV-1）、Ⅱ型（HSV-2）及水痘-带状疱疹病毒（VZV）均有抑制作用。临床用于治疗单纯疱疹病毒感染、带状疱疹、免疫缺陷者水痘等疾病。2006年9月，中心对阿昔洛韦引起急性肾功能衰竭（ARF）的相关安全性问题进行了通报。自通报发布至2008年11月30日，中心又收到有关阿昔洛韦的不良反应/事件报告4430余例。其中，急性肾功能损害（肌酐>2毫克/分升）不良反应/事件报告63例，其他有关泌尿系统损害的不良反应/事件报告43例。具体表现为：肾功能损害84例次，急性肾损害3例次，间质性肾炎1例次，肾绞痛10例次，血尿20例次，蛋白尿5例次，尿频4例次，少尿5例次，无尿1例次。急性肾损害的问题依然突出，且不合理用药状况未得到明显改善。中心数据库中的资料显示，63例急性肾功能损害病例中，47例存在不合理使用阿昔洛韦的情况，部分病例同时存在多种不合理用药情况。如超适应证使用、剂量过高、速度过快、浓度过大、配伍禁忌、限制进水、血容量不足、用药后无充分水化等，这些情况在很大程度上加重了阿昔洛韦不良反应的发生。超适应证使用。63例急性肾功能损害病例中超适应证使用7例，占10.9%，主要超适应证情况有急性上呼吸道感染、病毒性脑炎、结肠炎等。用法用量不当。63例病例中超剂量使用41例，占急性肾功能损害病例占65.1%。其中单次剂量超过推荐剂量10%～30%者9例，单次剂量超过推荐剂量30%～60%者14例，单次剂量超过推荐剂量60%～90%者11例，单次剂量超过推荐剂量90%者7例，个别病例单次超剂量达两倍以上。同时，给药次数不合理情况严重，63例急性肾功能损害病例中，每日1次给药者56例，每日两次给药者4例，均不符合说明书中一日3次、隔8小时滴注1次的要求。不合理的减少给药次数而增加每次使用剂量，不仅更易导致肾功能损害，而且不能维持有效的血药浓度。给药浓度过高。阿昔洛韦说明书中有关药液的配制明确提示：该药配制最后药物浓度不超过7克/升。但中心数据库显示，部分病例未按规定操作，药液的配制浓度过高，导致急性肾功能损害。此次统计的63例急性肾功能损害病例中，高浓度给药导致急性肾功能损害1例，占1.6%。给药速度过快。中心数据库显示，临床上有些病例输液速度过快，滴注时间往往不足1小时。此次统计的63例急性肾功能损害病例中，给药速度过快导致急性肾功能损害1例，占1.6%。配伍不合理。中心数据库资料显示，临床上存在阿昔洛韦和肾毒性药物合用，最终导致急性肾功能损害的情况。此次统计的63例急性肾功能损害病例中，合并使用肾毒性药物导致急性肾功能损害两例，占3.2%。中心建议临床医生严格掌握适应证，严格按药物的用法、用量用药，一定避免剂量过大、滴注速度过快、浓度过高，避免与其他肾毒性药物配伍使用。老年人、儿童、肾功能不全等高危、特殊人群应慎用或在监测下使用。使用过程中，医护人员应仔细观测患者的肾功能损害征兆和症状，包括少尿、无尿、血尿、腰痛、腹胀、恶心、呕吐等，监测尿常规和肾功能变化，一旦发现异常应立即停药，并尽快明确诊断，及时给予对症治疗。建议药品生产、经营企业和医疗机构各方加强临床合理使用抗病毒药物的教育与宣传，充分告知医生其药品存在潜在风险，避免此类严重不良反应和药源性疾病的重复发生。阿昔洛韦导致急性肾功能损害