艾滋病发病机制

nullnull 艾滋病发病机制 (Immunopathogenesis of AIDS） 2004.6null分离出 HIV-1(antigens)CD4是HIV-1主要受体特异抗体试验null特征性缺陷CC-chemokines抑制HIV复制nullCCR5和CXCR4是HIV主要共受体HIV适应HLA-相关选择压力null重要试验研究： T 细胞体外长期培养成功 取决于IL-2发现和应用 （1976发现）null研究抗原特异性T细胞:Tetramer technology 1996nullnull 基本概念 艾滋病：AIDS Acquired immunodeficiency syndrome 顾名思义 ？ AIDS: HIV-associated immunodeficiency syndromenullHIV-1分类： 根据HIV的亲嗜性 Tropism of HIV Molecular tropism: X4 strain: CXCR4 tropic R5 strain: CCR5 tropic X4R5 strain: dual tropic nullnullCellular tropism (in vitro) M-tropic strain: CCR5 primary T tropic strain: CCR5 、CXCR4 T- tropic strain(TCLA strain): CXCR4 (TCLA: T cell line adapted)nullIn vitro:null 感染HIV AIDS null正常的免疫应答 在一定程度上 能够控制 HIV感染null对HIV的免疫应答： Cellular immune responses： HIV specific CTL: lyse HIV infected cells chemokines MIP-1α,MIP-1β,RANTES NK cell: Neutralizing antibody: recognize domain of HIV-1 envolope nullnullCTL 杀伤功能null感染猴实验证明：排除CTL, 病毒呈高水平nullAb水平null但是， 正常的免疫应答不能彻底去除HIV感染 null HIV 免疫系统 生死搏斗 AIDS 免疫系统： 敌杀 误杀 自杀 HIV 战 场 免疫功能衰竭nullAIDS发病机制是什么？? 即机体如何获得免疫缺陷 Virological and immunological standpoint: HIV 免疫应答异常 null据上述观点，讨论以下问题：(PBL) 1. HIV如何逃逸免疫攻击？ 2. 从HIV起始感染到发病过程中，机体获 得了哪些免疫缺陷？其产生的可能机 制是什么？ 3. HIV和免疫系统相互作用的结局如何？ null一、HIV如何逃逸免疫攻击得以生存？ 1. HIV variation 抗体和CTL的选择压力、药物作用 逆转录酶高错误率 高水平复制和长期潜伏感染 造成病毒多样性（viral diversity ) viral sequences may vary between 10%-16% in the plasma of an individualnullHIV变异逃逸CTL杀伤： A. single aa mutations in an epitope,at site essential for MHC binding or T cell receptor recognition B. mutation in regions that affect antigen precessing 酶解位点突变，不能被酶处理成为有效抗原肽null感染猴实验证明，CTL靶位产生突变nullnullHIV变异逃逸抗体作用null2. HIV隐藏 感染神经系统：microglial cell,IR低 前病毒潜伏：Resting T cell、DC、 monocyte、seminal cell、astrocytes 3.shedding of decoy antigen 脱落的可溶性抗原与抗体结合， HIV得以逃避攻击 decoy antigen：“诱骗”抗原 null4.downregulation of host MHC molecules Nef 促进MHCI类分子内吞null5.broad co-receptor usage: CXCR4,CCR5,CCR2,CCR3，CCR8等 6.trigger apoptosis machinery in both infected and uninfected cells 总之：HIV adaptation null免疫系统如何遭到 毁灭性破坏？ 从免疫细胞分析nullHIV感染引起主要免疫细胞数量减少、功能衰竭null二、 CD4+ T细胞减少及功能障碍产生的机制 1. HIV直接感染、破坏CD4+ T细胞 2. 免疫介导的破坏因素 3. 诱导CD4+ T细胞凋亡机制 nullHIV直接感染、破坏CD4+ T细胞 (1) HIV通过受体和共受体感染细胞 CD4 as HIV recepter CKR as HIV Corecepter 受体识别和膜融合过程 null Ig like domains nullCoreceptor： nullReceptor for HIV-I and HIV-2 gp120. nullHIV Corecepter: 试验：单独转染CD4的细胞，不能感染HIV. 发现： chemokine recepter CKR 7次跨膜G蛋白偶联受体超家族（GPCRs，G-protein coupled receptors） nullChemokine and Chemokine recepter: 国际命名委员会据结构特征命名(1999) 大多数CK有4个保守半胱氨酸（Cys） 根据前两个Cys的相对位置不同分为: CXC（）: CXCL1-16 CC （）: CCL1-28 C （）: XCL1-2 CX3C（）: CX3CL1 受体有CXCR1-6, CCR1-11，XCR1,CX3CR1 null nullnullnullN-terminal domainThree extracellular loopsnullCCR5: N端结构域是病毒结合的主要部位，其次是胞外区 其配体RANTES、MIP-1等能够阻断嗜MØ病毒的感染; CCR5缺失突变人群对嗜MØ病毒有很强的抵抗性。 （编码区缺失32个碱基，移码突变，翻译提前终止，突变体缺少最后三个跨膜区，无功能性共受体） nullnullCXCR4: N端结构域和第二个胞外环状区，是病毒结合的关键性部位 该区域也是其配体SDF-1的结合区 SDF-1可阻断CXCR4依赖性HIV-1病毒对T细胞感染 CCR2、CCR3: 某些HIV-1可利用 nullnull受体识别和膜融合过程 : gp120非共价键结合gp41三聚体 gp120与CD4结合后，构象变化形成共受体的结合位点 gp41的H1螺旋从中央拉出 gp120进一步与趋化因子受体的结合使之与gp41完全脱离，随即H1伸展出来，使N末端的融膜肽到达宿主细胞表面并牢固地插入细胞膜中 nullGp120 结构nullnull(2）CD4+ T细胞是HIV的主要靶细胞 具备HIV受体和共受体 CKR 表达特点： 不同分化阶段，不同部位表达不同： Naïve Th: CCR7, CXCR4 Th0: CCR7, CCR5, CXCR3 Th1: CCR5, CXCR3 Th2: CCR3,4,8, CXCR4 nullnull不同部位T细胞表达CCRnullCD4+T细胞在肠道和阴道中CCR5高表达于CD45RA阴性亚群null SIV感染期间，CD4+T细胞CCR5+CD45RA-亚群变化null（3）不同活化状态CD4+ T细胞中HIV的复制 nullnull （1）CTL 介导的杀伤HIV感染的CD4+T细胞 3.免疫介导的破坏因素 TNFnull（2）补体介导的溶解 antigp120Ab - gp120 - CD4 – Tcell 激活补体，溶解T细胞 （3）ADCC: NK cell null （4）自身免疫 HIVgp160与一些免疫分子高度同源： HLA-DR4、DR2 TCRαβγ的V区等 抗gp160抗体即是自身抗体， 干扰CD4+ T细胞功能 凋亡后细胞释放核抗原作为自身抗原 null（5）免疫器官损伤，不能有效补充T细胞 胸腺细胞几乎均表达CD4和CXCR4 null3. 诱导CD4+ T细胞凋亡 (1)HIV product-dependent apoptosis gp120: crosslinking CD4+ T cell FAS-FASL pathway Nef: upregulation of CD95-CD95L caspase activation nullnull Gp120引起CD4分子交联 null无感 染的CD4+T细胞通过旁邻效应凋亡 Death of bystander cellnullnullAICD ( activation induced cell death） mediated by death recepter： FAS TNFR ACAD (activated T cell autonomous death) mediated by Bcl-2 related protein null(2) syncytia-dependent apoptosis express markers of apoptosis express CD4-CXCR4 complex,undergo apoptosis through a mitochondrion dependent pathway null半胱天冬蛋白酶引起细胞凋亡的两条途径null 三、CD8+ T细胞减少及功能障碍产生的机制 1. CD8+ T细胞凋亡 nullBystander cellNef: 使旁邻CTL死亡 使感染细胞避免死亡，以利HIV复制nullnull2.CTL杀伤功能下降 缺乏Th有效辅助,低功能或无能状态 Nef下调MHCI类分子表达 CTL识别的HIV T表位变异 MHCI类分子结合的 HIV表位变异null四、HIV感染期间T细胞的动态变化： 感染活化T细胞 细胞死亡 HIV 无感染活化T细胞 返回静止状态 凋亡 记忆T细胞 存活 存活(带毒）活化null1.HIV急性感染期间T细胞动态变化： (1).CD4+ T细胞是HIV靶细胞，经直接感染死亡, 数量迅速下降 (2).对HIV应答的CD4+ T细胞活化、凋亡、克隆 排除 (3).CD8+ T细胞相对升高或正常 null2.HIV慢性感染期间T细胞动态变化： (1).感染免疫器官，T细胞输出减少 (2).慢性感染是一慢性免疫活化状态。慢性活化CD4+、CD8+ naïve and resting memory T cell,导致死亡增加 (3).活化的CD8+ T扩增多于活化的CD4+ T 细胞 (4).活化的CD8+ T细胞可以重新进入resting memory T cell状态 (5).HIV主要源于活化的CD4+ T细胞，免疫活化驱动病毒复制,HIV复制-免疫活化形成恶性循环null3.淋巴细胞转换 turnover of lymphocytesa.Uninfected controlsnullb.HIV infected individuals: 加速转换加速nullC.HIV infected HAART-treated individualsnull一种观点： 慢性病毒感染造成T细胞活化和增殖，T细胞死亡是免疫应答的结果 慢性活化，最终导致活化诱导的T细胞死亡 慢性活化增多效应T细胞，从而： naïveT下降，影响对新抗原的初次应答； memoryT下降,影响再次应答； 产生前炎症、前凋亡细胞因子，加强免疫致病作用 免疫细胞功能、数量恢复极其困难null机体处于准稳态(quasi-steady state) T细胞活化、死亡、更新和病毒产生、去除，T细胞-HIV之间存在一个呈衰减状态趋势的、不稳定的平衡状态（unstable equilibrium)。最后免疫功能降至一定水平，AIDS出现 null 表达HIV受体、共受体,感染HIV 通过DC-SIGN捕获HIV， DC-SIGN和T细胞上的ICAM-3结合，将HIV传递给CD4+ T细胞 HIV感染的储存池（reservoirs of HIV infection） 五、其它免疫细胞异常 1. 树突状细胞异常：nullnullnullDC SIGN (DC specific ICAM-3 Grobbing Non-integrin) A type II membrane protein External mannose binding C-type lectin domain Cloned from a placental library Bind the glycan-rich HIV-1 envelope in the absence of CD4 Interaction of DC-SIGN with ICAM-3 establishes the initial contact of the DC with a resting T cells nullnullnullnull 2.单核-巨噬细胞异常 表达HIV受体和共受体,早期感染 FcR与抗gp120Ab-HIV结合，摄取病毒 长期产生HIV，成为病毒储存池 包括 microglial cell、肺部尘细胞nullnull 3.B细胞异常 HIV多克隆活化B细胞，产生自身抗体 抗gp120具有结合MHCII类分子的作用 gp120 和 MHCII分子具有类似序列 4.NK cell 因IL-12减少，使NK杀伤能力降低 null六、长期带毒进展缓慢的免疫学机制 1.HLA类型：HLA-B27、B57进展缓慢 2.CCR5的32bp去除的杂合子 3.有效的CTL和Ab应答 4.分泌封闭HIV进入细胞的趋化因子 5.维持功能性的淋巴组织结构 6.感染的是HIV减毒株 null如此简单吗？null是这样吗？null如何理解： CTL: helpful / harmful 慢性感染过程中： immune deficiency / immune activation HIV的适应性(adaptation) 对Ab、CTL、HLA 免疫基础理论与疫苗： 保护性免疫、免疫记忆 nullQuestions: 源于文献 1.what are the main mechanisms responsible for the relentless decline in CD4+ T cell function and number? Which eventually paralyses host immunity? 2.Will everyone who is exposed to and infected with the virus ultimately develop AIDS and die?null3.How does a virus consisting of a mere 10,000 nucleotides so successfully evade control by the human immune system? 4.How does infection with this diminutive retrovirus lend to such devastating ,and apparently inevitable, immunodeficiency?nullReferences: 1.Anthony S Fauci HIV and AIDS:20 years of science Nature medicine 91:839-843, 2003 2.Norman L letvin and Bruce D walker Immunopathogenesis and immunotherapy in AIDS virus infections Nature medicine 9:861-866, 2003null3.Spyros A.kalams Cellar immunity for prevention and clearance of HIV infection Current molecular medicine 3:195,2003 4.Marie-Lise Gougeon Apoptosis as an HIV strategy to escapy immune attack Nature 3:392-404 2003 5.Marrio stevenson HIV-1 pathogenesis Nature medicine 9:853-860,2003null6.Sarah L.Rowland-Jones AIDS pathogenesis:What have two decades of HIV research taught us? Nature reviews immunology 3:343-348,2003 7.Willam E.Paul Fundamental Immunology fifth. Lippinott-Raven Publishes 2003 8.Gudio Silvestric and Mark B.Feinberg Turnover of lymphocytes and conceptual paradigms in HIV infection J.clinical investigation 112:821-824,2003 null网站： http://bjmu.edu.cn 图书馆 馆藏资源 电子期刊 Nature 在线服务网站 （国内本地服务站） Nature Immunology Nature Medicine et al 2. http://www.immuneweb.comnull一个著名的研究机构