nullHIV and AIDSHIV and AIDS王 辉 编译
新乡医学院免疫学教研室
HIV and AIDSHIV and AIDS获得性免疫缺陷综合征
(Acquired Immunodeficiency Syndrome)
一种逆转录病毒引起的疾病HIV and AIDS
an infectious agentHIV and AIDS
an infectious agent 1979 - 5例卡氏肺囊虫肺炎在洛杉矶1967-1978 仅有两例卡氏肺囊虫肺炎都为同性恋者HIV and AIDSHIV and AIDS卡氏肺囊虫在肺的外部产生隆起性钙化,形状象粗糙的肾脏HIV and AIDS
an infectious agent – 卡波氏肉瘤
HIV and AIDS
an infectious agent – 卡波氏肉瘤
1981 : 5名同性恋者患有卡氏肺囊虫肺炎,被
到美国的疾病控制中心
1981 -同年的数月后,26例罕见的卡波济氏肉瘤又在同性恋人群中发现
年轻人
旧金山和纽约
均为同性恋者 HIV and AIDSHIV and AIDS两种罕见的疾病在同性恋人群中流行,表现为
免疫抑制 机会性感染
还有
淋巴结病
Hodgkin’s 淋巴瘤 同性恋相关的免疫缺陷
获得性免疫缺陷综合征 (AIDS)
HIV and AIDSHIV and AIDS在AIDS患者中念珠菌属感染是很常见的, 象鹅口疮(上图)尽管不危及生命但十分讨厌.播散性感染是少见的, 左图为念珠菌性肺炎,其类似于细菌性支气管肺炎.HIV and AIDSHIV and AIDS共同点是:
年轻
白人
男性
大城市
同性恋人群但不是所有的同性恋男性均得该病HIV and AIDSHIV and AIDS男性群体中传播
明显集中在相互发生性关系的人群中
有多个性伙伴特 征认为这是一种传染性疾病HIV and AIDSHIV and AIDSHIV感染者、静脉注射毒品者及血友病患者的女性性伙伴并不是仅在同性恋人群中发生更多的证据证明是一种传染病:
通过不同的途径可获得类似的综合征 输血 静脉注射毒品 血友病HIV and AIDSHIV and AIDS明显的致病因素: 一种病毒……在血液中存在
传播的基本途径: 性AIDS 是一种性传播疾病HIV and AIDS
细胞基础HIV and AIDS
细胞基础当疾病发展到后期出现另一种类型细胞数量的降低
CD8+ 细胞毒性杀伤细胞发病过程中一种类型的细胞数量减少
CD4+ T4 辅助细胞
疾病发生以前总是出现CD4+ 细胞的数量降低
认为AIDS是一种病毒引起的传染病null AIDS 是HIV持续性感染的结果
根据目前HIV在发展中国家的流行状况, 可以认为HIV 和它的并发症将会伴随我们一代人AIDS 的定义 HIV感染者其每立方毫升血中CD4+ 细胞数量<200 个.
null全世界每天大约有 16,000 名新的HIV 感染者
其中90% 以上出现在 发展中国家
约2000名 是15 岁以下的儿童
在成人感染者中, 40% 是女性 ,15% 是年龄在15-25 岁.
到1999年12月底, 美国共报告AIDS患者733,374例.其中至少有430,441例已死亡.
AIDS 统计nullAIDS 统计 非洲撒哈那地区
每年大约有1 百万新的AIDS患者出现
两千四百万人感染HIV 病毒
AIDS 已导致该地区的人均预期寿命降低和儿童死亡率增高,在东部非洲2010年儿童死亡率将会增加一倍,而成人的预期寿命已经下降两岁.
几个非洲撒哈那地区国家报告的HIV感染率达到 20-25%, 以城市区域为甚.
波茨佤那: 35.8% 成人感染
赞比亚: 5名20岁左右的城市女 孩就有一位HIV感染者
AIDS 统计
AIDS 统计
东南亚
东南亚每年多于200,000 新的AIDS病例和 730万HIV感染者
全世界
到2000年九月,全世界感染艾滋病病毒的人数已达5000万人HIV and AIDSHIV and AIDSHIV and AIDSHIV and AIDSHIV and AIDS
病 毒HIV and AIDS
病 毒该病毒仅在T4 细胞中增殖
很难培养
Robert Gallo :从病人血激活的T4细胞中发现有逆转录酶存在 引起AIDS :人T细胞白血病病毒HTLV-3
Luc Montagnier: 淋巴结病-相关病毒(LAV)
人类免疫缺陷病毒
Human Immunodeficiency Virus (HIV)电镜下可见HIV颗粒. 中央有核外有胞膜 (CDC)nullHIV and AIDSHIV and AIDSAIDS 病 程HIV and AIDSHIV and AIDSAIDS 病 程HIV and AIDSHIV and AIDSAIDS病程
1.急性感染 高病毒效价
轻微临床症状
CD4+ 细胞数下降,但可恢复
CD8+ 细胞数上升,也可恢复
高病毒效价(每毫升血中有 1千万个病毒体)
巨噬细胞被感染
nullHIV and AIDSHIV and AIDS2. 过高的免疫应答
病毒几乎从血循环中消失
有效的细胞毒性T 细胞应答
针对病毒表面或内部蛋白的可溶性抗体出现
大部分病毒来自于才被活化和感染的CD4+细胞(半寿期大约1天)
CD4+ 细胞生成来补偿病毒引起的感染细胞被溶解和细胞毒T细胞所致的感染细胞的被破坏HIV and AIDSHIV and AIDS3. 潜伏期
病毒及临床症状的潜伏期
病毒持续在血管外组织存在
淋巴结树突状细胞
静止的CD4+ 记忆细胞
静止的带有原病毒的CD4+细胞
HIV and AIDS
HIV and AIDS
每天1千亿个HIV颗粒
病毒的半衰期为5.7 小时
每毫升血中有1千万到1亿个病毒体
少量的T4细胞被感染
发现在淋巴结中存在病毒HIV and AIDSHIV and AIDS4. 疾病的起始 CD4+ 细胞的大量减少
CD4+ 细胞为病毒的靶细胞
对病毒应答的细胞被破坏: 克隆清除
树突状细胞提呈抗原和病毒给CD4 细胞
抗原表位的变异使越来越多的HIV病毒逃脱机体的免疫应答
CD4+ 凋亡
HIV病毒携带者如果T4 细胞数一直维持较高水平,将不会发展为AIDSHIV and AIDSHIV and AIDS5. 严重阶段 - AIDS CD8+ 细胞的被破坏比CD4+ 更严重
CD4 细胞的减少意味着病毒的感染不再能够控制
当CD4+ 细胞下降到每立方毫升200个以下时,病毒的滴度迅速升高,机体的免疫应答出现崩溃
CD8+ 细胞数量显著下降
机会性感染
不加干预,2 年内死亡
CD4+细胞数量的下降与临床症状的出现有明显的相关关系HIV and AIDSHIV and AIDS通过PCR检测病毒
颗粒的数量与疾病
的进展有正相关HIV and AIDSHIV and AIDS病毒数量可
预测生存时间HIV and AIDSHIV and AIDSCD4 细胞数量不是
一个好的疾病进展
的预测指标HIV and AIDSHIV and AIDS辅助因素
不是所有的Kaposi’s肉瘤都与HIV病毒有关
不是所有的HIV感染者都出现Kaposi’s肉瘤
20% 同性恋HIV+ 男性得Kaposi’s肉瘤
很少的静脉注射毒品者或血友病患者得Kaposi’sKaposi’s 肉瘤与疱疹病毒有关
人类疱疹病毒-8HIV and AIDSHIV and AIDS目前认为 >50%HIV感染者发展为AIDS
没有更有力的证据证明有其他感染因素比HIV与AIDS更相关AIDS的三种观点Gallo: HIV感染易导致AIDSMontagnier: 在缺乏其他辅助因素的情况下HIV可能是无害的Duesberg / Mullis: HIV 是一个非常恶性的旁观者HIV and AIDSHIV and AIDS协同受体与HIV感染
CCR5 是一种趋化因子受体
带有纯合子突变CCR5 分子的细胞不被HIV感染
高加索人种中有百分之一
非洲没有
带有杂合子突变CCR5分子的个体,其发展为AIDS较缓慢
17% 高加索人
2%非洲人HIV and AIDSHIV and AIDS辅助受体
25% 长期幸存者是CCR5 或 CCR2 突变 (缺失)
其他人可能表达高水平的趋化因子
许多趋化因子受体HIV - 病毒HIV - 病毒HIV - 病毒HIV - 病毒 GAG 基因群特异性抗原HIV - 病毒HIV - 病毒 多聚酶(逆转录酶)
整合酶
蛋白酶 酶 POL 基因HIV - 病毒HIV - 病毒HIV - 生活史HIV - 生活史逆转录病毒
潜伏期
特异性的破坏CD4+ 细胞
病毒是如何进入细胞的?HIV - 生活史HIV - 生活史进入细胞
T4 (CD4+) 细胞是主要的靶细胞人 HeLa 细胞转染CD4抗原的人HeLa细胞没有感染感染HIV - 生活史HIV - 生活史HIV - 生活史HIV - 生活史CD4CD4CD4HIVCCR5CCR5趋化因子突变
CCR5macrophageHIV - 生活史HIV - 生活史数千个类似受体存在
可以解释为什么在一定时间内只有部分T4 辅助细胞被感染辅助受体
CXCR4 (Fusin)CD4+ T4 细胞表面的辅助受体
另外一种趋化因子受体
与IL-8受体类似
G-protein 结合受体nullCD4+ 细胞HIV gp120 结合CD4 / 辅助受体nullCD4+ 细胞HIV 病毒进入CD4+ 细胞HIV 病毒进入CD4+ 细胞Movie 1 HIV 通过gp120 结合CD4 细胞Movie 2 HIV 进入CD4 细胞HIV - 生活史HIV - 生活史 GAG POL ENVHIV 增殖需要:逆转录酶
整合酶
蛋白酶
tRNA 引物HIV 基因HIV 没有癌基因但一直具有致癌性HIV - Life HistoryHIV - Life HistoryRTpol剪接HIV - 生活史HIV - 生活史HIV 感染者可数年没有临床症状
在临床潜伏期期间,病毒被持续的复制和清除潜伏期 只有激活的T4 细胞能够复制病毒
大部分被迅速溶解的感染T4 细胞能被补充
一些T4 转变为静止状态的记忆细胞可长期存活
记忆性T4 细胞不能够复制病毒
巨噬细胞没有潜伏期临床潜伏期HIV感染的CD4 T 细胞的动力学HIV感染的CD4 T 细胞的动力学细胞死亡 凋亡等没有感染的激活的T 细胞Adapted from Saag and Kilby Nat Med 5: 609, 1999细胞死亡 免疫破坏HIV感染的CD4 T 细胞的动力学HIV感染的CD4 T 细胞的动力学感染扩散HIV基因组HIV基因组三个结构基因
开放阅读框架编码的小分子蛋白可刺激AIDS病人产生抗体 HIV的基因组HIV的基因组早期
TAT: 转录的反式作用子
REV: 病毒蛋白表达的调控子
NEF: 负性调控因子
晚期
VIF: 病毒侵袭性因子
VPU: 病毒蛋白U
VPR: 病毒蛋白R 基因组RNA剪接成多个mRNA
(c.f. mRNA for structural proteins)TAT 和 REV 是 HIV 复制的基础小的非结构性蛋白TATTATRNA Pol II U3 R U5When TAT All proteins (ENV, POL, GAG, TAT, REV etc)TAR U3 R U5TATREVREVREV 调节剪接DNAREV 水平高高低REV 调节结构蛋白与其他蛋白的比例 U3 R U5潜伏期潜伏期缺乏任何激活的刺激: 内环境稳定潜伏期潜伏期内环境的稳定可导致T4 细胞进入潜伏期,但细胞面临两个问题
被其他的HIV通过CD4抗原重叠感染 HIVHIVCD4Anti-Gp120T4 细胞
: 感染细胞去掉其表面的CD4 抗原 在细胞表面Gp120 结合CD4抗原招致免疫攻击潜伏期潜伏期NEFNEF 是早期功能蛋白NEF 结合 CD4 抗原NEF 引起CD4内化和在溶酶体中消化nullCD4 抗原在溶酶体中消化NEFNEF溶酶体潜伏期中断潜伏期中断静止T4细胞抗原结合HIV 的其他问题HIV 的其他问题内质网Gp120/CD4 复合物将是破坏的目标
在HIV感染的CD4细胞内质网中,VPU 可特异性的水解CD4抗原核糖体在活化的细胞中gp120将被合成CD4+ T4 细胞数量不可逆转的下降CD4+ T4 细胞数量不可逆转的下降非常重要的治疗阶段为什么所有的 T4 在消失?在早期阶段,1万个细胞中只有1个细胞被感染,而在晚期,40个细胞中就有1个被感染null感染的早期: 1:10,000
晚期 1:40
HIV 能够杀伤T细胞亚群的前体细胞
HIV还没有溶解细胞的病毒携带者也能发展为AIDS为什么所有的T4 细胞在消失? 1. 穿膜病毒出芽导致细胞被破坏为什么所有的T4细胞在消失?为什么所有的T4细胞在消失?但合胞体不常见
多数T4 细胞不是 HIV+
可以感染HIV阴性细胞未感染的CD4 细胞
Gp120 阴性细胞融合CD4 细胞被破坏 2. 合胞体形成被感染的CD4 细胞
Gp120 阳性合胞体不具有免疫应答功能null杀伤CD4细胞 3. 细胞毒性T细胞介导的细胞毒作用为什么所有的T4 细胞在消失? null杀伤CD4+ 细胞 4. 游离的Gp120结合CD4 抗原,使没有感染的T4 细胞看着象感染细胞 补体介导溶解
可以解释未感染HIV的T4细胞的丢失为什么T4 细胞在消失?为什么T4 细胞在消失?5. AIDS 相关的抗体与激活的T4细胞表面的抗原结合
6.累及T4前体细胞
7. 自身免疫. Gp120 结合CD4 抗原. CD4抗原结合MHC-II分子: MHC与Gp120有类似的序列. 抗gp120 抗体可以结合MHC - 对于AIDS疫苗来讲也是一个问题
8. T4细胞的凋亡. 在克服自身免疫的克隆清除的过程中T4细胞凋亡是正常的为什么CD8+ 杀伤细胞在消失?为什么CD8+ 杀伤细胞在消失?在HIV感染的后期, 细胞毒性T 细胞消失的非常迅速
这些细胞没有CD4抗原
他们没有被HIV感染
CD8+细胞的存在与病毒的控制有一定的关系
在感染晚期出现的HIV亚型,导致大量的CD8+细胞凋亡
细胞毒性T 细胞有辅助受体CXCR4. HIV 结合但不会进入细胞
从结合部位传递的信号,导致大量的 CD8+/CXCR4+ 细胞凋亡nullCD8 细胞 (no CD4 antigen)巨噬细胞CXCR4T细胞凋亡nullCD8 细胞巨噬细胞CXCR4null巨噬细胞摄取CD8+细胞的凋亡小体凋亡小体在溶酶体中被消化HIV 和自身免疫HIV 和自身免疫CD4 抗原gp120MHC II分子Gp120 和 MHC II 都结合CD4 抗原. 都有CD4 的结合位点抗-HIV (gp120) 也能结合MHC II 巨噬细胞可通过两种途径被感染巨噬细胞可通过两种途径被感染CD4Fc 受体HIV gp120 结合巨噬细胞表面的CD4 抗原巨噬细胞通过Fc受体与抗gp120 抗体病毒复合物中的抗体的Fc段结合,发挥调理吞噬作用将病毒摄取巨噬细胞 - The Trojan Horse巨噬细胞 - The Trojan Horse 将病毒运输到不同器官 (大脑)
非增殖的成熟巨噬细胞可长时间持续产生HIV而不被病毒杀伤 - - 没有潜伏期血管外的巨噬细胞是HIV的储存池病毒的多态性病毒的多态性RNA聚合酶 II 有较高的错误率:1:2,000-10,000
HIV 基因组 9749 核苷酸
因此每个新病毒至少有一个碱基突变!
每天有1%的病毒发生两个碱基的突变HIV从感染患者到出现临床症状,病毒已发生很大变化HIV 是一种逆转录病毒逆转录病毒用宿主细胞的RNA 聚合酶II 去复制它们的基因组疫苗问题病毒的多态性病毒的多态性感染早期:
亲巨噬细胞
非合胞体诱导
缓慢复制感染晚期
亲T4 细胞
诱导合胞体
高病毒滴度 疫苗问题病毒多态性病毒多态性 变化最大的蛋白是gp120
一个病人体内病毒氨基酸序列的变化为 1-6%
共感染可导致基因重组疫苗问题疫苗问题病毒的多态性病毒的多态性多态性是由于逆转录酶缺乏校对而致高突变的结果 药物问题 逆转录酶的变异导致对脱氧核苷类似物的抵抗 蛋白酶的变异导致对蛋白酶抑制剂的抵抗药物问题HIV感染的其他CD4-细胞HIV感染的其他CD4-细胞 肠道和阴道的上皮细胞
大脑的内皮细胞
脑细胞: 星形胶质细胞,少突胶质细胞
半乳糖脑苷脂受体抗-HIV 的策略抗-HIV 的策略抗-HIV 的策略抗-HIV 的策略Highly
Active
Anti-
Retroviral
Therapy
HAART: 两种脱氧核苷类似物逆转录酶抑制剂和一种蛋白酶抑制剂
Now also:两种脱氧核苷类似物逆转录酶抑制剂和一种非核苷抗-HIV 的疫苗抗-HIV 的疫苗问题1HIV 是一种逆转录病毒抗-HIV 的疫苗抗-HIV 的疫苗问题2 隐藏的表位 疫苗可能是免疫抑制剂 (其抗体可与MHC II结合)抗-HIV 的疫苗抗-HIV 的疫苗 Will counseling alter the results?问题3 What is the end point for success in trials
- What are the correlates of protection? Vaccinee appears to be HIV positiveHIV如何引起AIDS的?HIV如何引起AIDS的? 旧金山的男同性恋者
纽约的静脉注射毒品者
非洲异性恋者
血友病患者
血友病和吸毒者的配偶
血友病和吸毒者的孩子Single common factor between:切记!切记! 教育能阻止AIDS发病率的增高
HAART疗法已大大降低了死亡率 除非我们的教育取得持续成功,除非我们能治愈病毒感染者,否则病毒在我们中间传播将会继续!