重症急性胰腺炎的诊治进展

重症急性胰腺炎的诊治进展 郭希菊 　 (云南省保山市人民医院内科 ,保山 　678000) 关键词 : 　重症急性胰腺炎 ; 　炎症介质 [中图分类号 ]R576　[文献标志码 ]C　[文章编号 ]10052541X (2005) 022096203 　　 1　诊断标准的量化 血尿淀粉酶仍是诊断急性胰腺炎 (AP)临床常用的实验室 指标 ,但不能反映疾病的严重程度 ,故人们致力探讨多种综合 量化指标。 111　血清标志物 　 (1)磷脂酶 A2 ( PLA2) : PLA2作为一种急 性时相反应介质 ,在预测 AP的严重程度上有独特的价值。病 人入院后 4 d连续 2 d PLA2 > 300 ng/m l预测感染性胰腺坏死 的敏感性达 89% ,特异性为 88% ,可用于重症急性胰腺炎 ( SAP)无菌坏死型和感染坏死型的鉴别 [ 1 ] ; (2) C - 反应蛋白 (CRP) :为组织损饬和炎症的非特异性标志物 ,当 CRP > 120 mg/L为 SAP[ 2 ] ,而 CRP > 250 mg/L提示广泛胰腺坏死 ; (3)胰 蛋白酶原 22:较淀粉酶、脂肪酶更具有诊断优势 ,不失为一简单 而快速的预测指标 [ 3 ] ; (4)尿胰蛋白酶原激活肽 ( u2TAP) :在入 院后 48 h预测 SAP要优于 CRP、APACHE II、Ranson及 Glasgow 评分 [ 4 ] ; (5)细胞因子 ( CK) :研究提示 , SAP并发败血症病人 白介素 21 ( IL21)浓度、IL21 / IL - 1 ra更低 ,而可溶性 TNF受体 2 Ⅰ ( STNFR2Ⅰ)和可溶性 TNF受体 Ⅱ ( STNFR Ⅱ)的浓度却更 高 , IL21 / IL21 ra < 5 ×l0 - 3或 STNFR Ⅰ浓度 > 1175 ×103 pg/m l 或 STNFRⅡ浓度 > 2175 ×103 pg/m l即可诊断为脓毒症 ,而 IL2 1浓度 < 2 ng/L或 IL21 / IL21 ra < 2 ×10 - 3即可诊断为胰腺坏死 继发感染 [ 5 ]。而 Chen等 [ 6 ]认为 IL26是最有价值的前炎症因 子 ,以 400 pg/m l为界 ,预测 SAP的准确率在第 1、2 d分别达到 88%、80%。 112　临床严重程度 　1974年 , Ranson等创立了 11项评分指 标 , Im rie及后来改良 Glasgow标准的 8项指标、APACHE II评分 系统使总体诊断的准确率逐步提高。1992年亚特兰大国际会 议将胰腺炎分为重症和轻症两种 ,前者的特征为具有局部并发 症 ,如坏死、脓肿、假性囊肿以及脏器功能衰竭 ,包括休克、呼吸 衰竭、肾衰、消化道出血、D IC和代谢异常等。我国学者在第六 届全国胰腺外科学术会议上也制订了与国际接轨的临床诊断 和分级标准 ,使症状、体征、实验室检查、影像学有机结合 ;并于 1998年第七届全国胰腺外科学术会议上 : APACHEⅡ评分 ≥8及 BalthazarCT分级 ≥Ⅱ表示 SAP预后不良 ,从而有力地 指导了临床实践。 113　CT诊断和分期 　动态增强 - 对照 CT扫描是诊断 SAP 的“金标准 ”,它可以对疾病作出正确诊断 ,判断炎症反应分期 及发现并发症特别是胰实质和胰周坏死的定性和定量分析。 Balthazar等制定了 CT严重程度指数 (CTSl)评分 ≥Ⅱ作为重症 标准。2002年 2月第 13届世界胃肠病大会上 Toouli等提示 , 根据 CTSI可从形态上准确地划分该病严重程度。见表 1。 表 1　急性胰腺炎分级和 CT严重指数 ( CTSl) CT分级 积分 坏死程度 积分 A 0 无 0 B 1 1 /3 2 C 2 1 /2 4 D 3 > 1 /2 6 E 4 　　CTSI = CT分级积分 +坏死积分 (0 - 10) 　　根据炎症的严重程度分为 A～E级 : A级 :影像学为正常 胰腺 (0分 ) ; B级 :胰腺实质改变 (1分 ) ,包括胰腺局部或弥漫 性肿大 ,胰腺内小范围的积液 (侧支胰管或直径 < 3 cm的胰腺 坏死所致 ) ; C级 :胰腺实质及周围炎症改变 (2分 ) ,除 B级所 述胰腺实质的变化外 ,胰腺周围软组织也有炎症改变 ; D级 :胰 腺外的炎症改变 (3分 ) ,以胰腺周围改变为突出表现而不是单 纯的液体积聚 ; E级 :广泛的胰腺外积液和脓肿 (4分 ) ,包括胰 腺内显著的积液坏死 ,胰腺周围的积液和脂肪坏死 ,胰腺脓肿。 CTSI得分与临床预后密切相关 ,指数 0～3、4～6、7～10的 病死率分别为 3%、6%、17%。 2　治 　　疗 经近 30年探索 ,对 SAP的治疗模式已发展至“个体化方 案 ”,针对不同的病因和不同的病期以及有无感染 ,对不同的病 人采取不同的治疗和观察方式。 211　非手术治疗 　应强调 SAP初期是一个全身炎症反应综 合征 ( SIRS)的临床病理过程 ,影响全身多系统 ,造成循环不 稳、急性呼吸窘迫综合征 (ARDS)、胰性脑病等多系统器官功 能衰竭 (MSOF)。有尸检证实 , SAP发病 1周内死亡或猝 死者 ,胰腺本身病变并不很严重 ,多死于 MSOF。早期手术非 但不能阻止胰腺组织坏死感染 ,而且还会加重应激状态 ,加重 感染 ,促进 MSOF,增加病死率。有一 系列非随机试验的 结果显示 ,无菌性坏死性胰腺炎能通过持续保守治疗得到成功 的治疗。因此 ,对 SAP避免采取不必要的手术已得到越来越 多学者的认同。早期非手术治疗的关键是纠正内环境紊乱 ,减 轻胰外器官的损害。 SAP非手术治疗方法中除常规的禁食、胃肠减压、全面的 ·69· 　临床消化病杂志 2005年第 17卷第 2期　 营养支持、应用抑制胰酶分泌制剂及抗生素外 ,抑制炎症反应 , 改善微循环 ,防止肠道菌群异位及预防真菌感染等方面的治疗 方法越来越受到国内外学者的关注。 21111　阻断细胞因子、炎症介质的恶性循环 ,争取一期治愈胰 腺炎 　虽然关于抑制 SAP时炎症反应疗法的研究目前大多数 限于动物实验阶段 ,其临床应用尚存在许多问题 ,但清除细胞 因子及炎症介质 ,恢复抗炎和促炎细胞因子的平衡对 SAP无 疑是一种应用前景广阔的新颖疗法 ,目前己知主要有以下几种 方法 : 2111111　抗体中和疗法 　SAP时 , TNF2α和 Ⅱ21β不仅诱导产 生其它炎症介质 ,而且作为炎症反应的始动因素 ,在细胞及亚 细胞水平上激发一系列级联反应 ,所以目前抗体中和疗法主要 针对 TNF2α和 IL21β。 (1) TNF2α单抗 :其用于脓毒症、脓毒性 休克已进入三期临床实验 ,但尚未应用于 SAP的治疗。Hughes 等 [ 7 ]在动物实验 ,于诱发大鼠 AP前 15 m in注射 200μl兔 抗鼠 TNF2α单抗 ,治疗组血液生化检测、病理检测、肺淤血、腹 水等情况较对照组明显好转 ,且不出现 TNF2α释放高峰 ,其生 存率明显提高。 (2)可溶性 TNF2α受体 ( STNF2αR) : STNF2αR 在体内相伴 TNF2α的生成而产生 ,是体内 TNF2α活性调节的 主要机制之一。Norman等 [ 8 ]应用 STNF2αR预防及治疗 SAP 用以封闭 TNF2α,可明显减低胰腺水肿和血清淀粉酶、脂肪酶、 IL26、IL28 水平 ,并降低病死率。 ( 3 ) IL21β受体抗体 ( 1L2 1βRA) : IL21βRA是内生性 IL21β拮抗剂 ,可与 IL21β特异性结 合而抑制其活性。Norman等 [ 9 ]在小鼠 AP造模前后使用不同 剂量 (10、100 mg/kg)的 IL21βRA,能明显抑制 IL21β、IL26、TNF2 α的升高 ,并降低胰腺炎的严重程度。 2111112　血液滤过 　毛恩强等 [ 10 ]对 20例 SAP住院患者进行 了短时血液滤过的对比观察 ,结果发现 ,血液滤过组的腹痛消 失和腹胀缓解时间、胰腺 CT积分、APACHEⅡ积分、住院天数 和医疗费等明显优于非血液滤过组 ,且体内促炎细胞因子如 TNF2α、IL26、IL28、IL21β等呈下降趋势 ,而抗炎细胞因子如 TIL22、IL210等呈上升趋势 ,全身炎症反应状况明显改善。由 此可见 , SAP早期行血液滤过有利于纠正促炎细胞因子的过度 释放和抗炎细胞因子的失衡 ,使病情减轻 ,疗效提高。 2111113　细胞因子调节剂 　 (1) IL21β转化酶抑制剂 :可通过 抑制 IL21β转化酶对 IL21β前体的加工而阻断 IL21β的释放。 Norman等 [ 11 ]将 IL21β转化酶抑制剂 (VE213045)应用于大鼠 SAP模型 ,结果发现 , IL21β mRNA虽然升高 120倍 ,但血清中 IL21β、TNF2α的水平明显降低 ,生存率升高 ,病变严重程度明 显降低。 (2)巨噬细胞抑制剂 (CN I21493) :可抑制巨噬细胞有 丝分裂原激活激酶的磷酸化 ,从而抑制巨噬细胞产生大量的炎 症细胞因子。Yang等 [ 12 ]对大鼠 SAP模型应用 CN I21493 ( 110 mg/kg) ,结果发现 ,肝脏 TNF2α mRNA、IL21β mRNA的产生明 显降低 ,血清脂肪酶、淀粉酶及胰腺病变的严重程度明显降低。 21112　改善微循环 　在胰腺炎早期 ,通过快速的液体复苏可 以纠正全身血液动力学的异常 ,但血液动力学的稳定并不能阻 止胰腺微循环灌注的继续下降及胰周组织的继续坏死 [ 13 ]。微 循环和血液流变学的改变先于血液动力学的改变。在微循环 和血液流变学出现异常时 ,其血液动力学可能正常 ,只有病情 进一步恶化时 ,才会出现血液动力学的改变。因此 ,有效的改 善微循环 ,保护胰腺组织的活力 ,在 SAP的治疗中显得更加重 要。研究表明 : (1)低分子量右旋糖酐 ( 40 kD )及中分子量右 旋糖酐 (60 kD～70 kD)、复方丹参可通过降低血液黏稠度 ,防 止低灌注和内皮损伤所致的血管内凝血 ,防止红细胞聚集 ,增 加血容量等途径改善胰腺的微循环。Klar等 [ 14 ]对 13例 SAP 病人应用右旋糖酐 (60 kD) ,在 45～70 m in内置换 750～1 750 m l全血 ,未见不良反应 ,胰腺炎症进展仅 2例。但具体效果尚 需临床大量病例来证明。 (2)糖皮质激素可通过改善 AP时胰 腺血流 ,防止血小板凝聚、微血栓形成 ,抑制多种炎症介质的释 放来增加机体抗应激能力 ,改善微循环 ,从而降低胰腺炎的严 重程度及病死率。彭万勇等 [ 15 ]对 73例 SAP患者在应用善宁 的基础上加用氢化可的松 200～300 mg,每日 1次静 点 ,连续 应用 5 d,结果发现治疗组的手术率及病死率显著低于对照组 (单用善宁组 )。 21113　合理应用抗生素及预防真菌感染 　抗生素的应用种类 及使用时机一直是 SAP治疗上争论的焦点。B radley等对 20 年来 1 100多例胰腺感染的研究表明 ,病原菌按出现率依次是 大肠杆菌、肺炎克雷白杆菌、肠球菌、金葡菌、绿脓杆菌、链球 菌、产气杆菌和脆弱杆菌 ,其中以革兰氏阴性杆菌为主。应用 于胰腺感染的抗生素在使用上应满足以下 3个条件 :能通过血 胰屏障 ,能在胰腺组织中形成有效浓度 ,能有效抑制已知引起 胰腺组织感染的常见病原菌。能穿过血胰屏障并在胰液中达 到有效杀菌浓度的 8种抗生素中 ,没有一种能同时抑制上述 8 种病原菌。喹诺酮类抗菌谱最广 ,能抑制除脆弱杆菌以外的 7 种细菌。复达欣、头孢噻肟钠、复方新诺明能抑制 5种 ,林可霉 素能抑制 3种 ,甲硝唑仅能抑制脆弱杆菌。在抗生素的使用时 机上 ,黎介涛等 [ 16 ]主张早期应用 ,理由是 , SAP病人常伴有白 蛋白及免疫功能低下 , 40% ～70%的 SAP病人存在继发感染。 临床研究发现应用抗生素能降低感染的发生率和病死率。 　　近 10余年来 , SAP并发深部真菌感染的发病率不断增高 , 并成为 SAP致死致残的主要原因之一 [ 17 ]。雷若庆等 [ 18 ]提出 , 真菌感染诊断的确立包括临床症状和细菌学证据两方面。临 床症状包括 : (1)意识改变如过度兴奋或昏迷 ,神经系统检查 无定位征象 ,排除水电解质紊乱。 (2)与胰腺病变不相关的出 血如胆道出血、气管内出血 ,排除凝血功能障碍。 ( 3)广谱抗 生素治疗无效的高热。细菌学证据包括 :血真菌培养及咽喉、 痰、尿液、胆汁、创口脓液等多处标本涂片找到真菌 ,有两个系 统以上找到同一真菌菌株感染者即可作为深部真菌感染的证 据。汤耀卿等 [ 19 ]对比了 ICU组 SAP及普通病房组 SAP患者 的真菌感染率 ,结果显示 , ICU组显著高于普通病房组 ,病情越 重 ,真菌感染率越高。且肠道功能障碍大于 5 d及肠外营养的 病人是真菌感染的易感对象 ,并提倡对危重病人应预防性应用 氟康唑 ,以降低病情的严重程度。 21114　生长抑素与生长激素联合应用治疗 SAP　SAP的主要 ·79·　临床消化病杂志 2005年第 17卷第 2期　 恶化因素为 SIRS,已经被多数学者认同。近期研究表明 , SIRS 的同时 ,机体也可以产生抗炎性介质 ,形成代偿性抗炎性反应 综合征 (CARS) , 二者的平衡维持了机体内环境的稳定性 ,反 之炎症介质失控引发连锁反应 ,则形成 MSOF。但目前单一的 及单层次的细胞因子抑制不能也难以阻断细胞因子链的启动。 而且 SAP所引发的高代谢、低蛋白血症、免疫功能失调也会加 重 SIRS的进程。国外学者 [ 20 ]先后提出在 SAP的治疗上应用 生长抑素及生长激素。张群华等 [ 21 ]对生长抑素与生长激素联 合应用 治疗 SAP进行了临床研究 ,发现生长抑素与生长激素 联合应用能有效地抑制 SAP病人血清中炎性细胞因子的释 放 ,并且能促进 SAP患者血浆白蛋白的合成。更重要的是 ,生 长激素的应用还可以在 SAP的病人禁食、肠外营养时 ,使机体 蛋白质、糖、脂肪的比例重新平衡 ,保证机体有功能细胞群的维 持 [ 22 ]。 212　内镜介入治疗急性胆源性胰腺炎 (ABP) 　尽早取出壶腹 部嵌顿的结石 ,使胆汁、胰液通畅是治疗的关键。手术切开取 石疗效确切 ,但创伤大 ,对高龄和危重患者应慎用 ;对重症 ABP 患者行急诊 ERCP、内镜下 Oddi括约肌切开术 ( EST)及鼻胆引 流 ( ENBD)可迅速解除胆胰管梗阻 ,通畅引流成功率 > 90% , 显著降低死亡率 ,尤其适合高危病人。临床研究表明 : ABP严 重程度与梗阻因素持续时间有关 ,阻塞时间长组的胰腺炎症、 出血、脂肪坏死、胰泡细胞破坏 ,均较阻塞时间短的各组明显 , 提示应尽早减压。 213　外科手术治疗 　适应证为 : ( 1)暴发性 SAP经积极的内 科治疗 48 h无好转 ,严重出血、坏死、腹腔大量渗出 ,病情急剧 恶化者 ;但对衰竭患者 ,可在细针穿刺下经皮引流 ,待病情稳定 后再手术清理坏死组织。 ( 2 )坏死伴感染 ,抗生素不能控制 者 ; (3)胆源性胰腺炎胆石嵌顿在胆总管下端 ,伴胆道感染者 经 ENBD或 EST失败者 ; (4)胰腺及胰外坏死组织感染 ,脓肿 形成或囊肿感染都需行病灶清除引流术。腹腔镜治疗技术可 在肉眼下消除坏死碎片 ,使得扩创更加彻底。 参考文献 [ 1 ]　Mayer J, Rail B, Grewe M, et al. Secretory phospholipase A2 in pa2 tients with infected pancreatic necrosis in acute pancreatitis[ J ]. Pan2 creas, 1998, 17: 272. [ 2 ]　Uchikov PA, Sirakova IP, Murdjera MA, et al. Changes in p lasma levels of acute phase p roteins in pancreatitis [ J ]. Folia Med ( p lov2 div) , 2000, 42: 23. [ 3 ] 　Lemp inen M, Kylanpaa2Back ML, tenman UH, et al. Predicting the severity of acute pancreatitis by rap id measurement of tryp sinogen22 in urine[ J ]. Clin Chen, 2001, 47: 2103. [ 4 ]　Neop tolemos JP , Kemppainen EA, Mayer JM, et al. Early p redica2 tion of severity in acute pancreatitis by urinary trysinogen activation pep tide: a multicentre study[ J ]. Lancet, 2000, 355 (9219) : 1955. [ 5 ]　Heresbach D, Letoumeur JP, Bahon I, et al. Value of early Th21 cy2 tokine determ ination in p redicting severity of acute pancreatitis[ J ]. Stand J Gastroenterol, 1998, 33: 554. [ 6 ] 　Chen CC, W ang SS, Lee FY, et al. Proinflammatory cytokines in early assessment of the p rognosis of acute pancreatitis[ J ]. Am J Gas2 troenterol, 1999, 94: 213. [ 7 ]　Hughes CB, Grewal HP, Gaber LW , et al. Anti2TNFalpha therapy imp roves survival and meliorates the pathophysiologic sequelae in acute pancreatitis [ J ]. in the rat [ J ]. Am J Surg, 1996, 171 ( 2 ) : 274. [ 8 ]　Norman JG, Fink GW , Messina J, et al. Tuning of tumor necrosis fac2 tor antagonism is critical in determ ining outcome in murine lethal acute pancreatitis Surgery, 1996, 120 (3) : 515. [ 9 ]　Norman J, FranzM,Messina J, et al. Interleukin21 recep tor antagonist decreases. severity of experimental acute pancreatitis [ J ]. Surgery, 1995, 117 (6) : 648. [ 10 ]　毛恩强 ,汤耀卿 ,韩天权 ,等. 短时血液滤过对重症急性胰腺炎 冶疗的 影响 [ J ]. 中华外科杂志 , 1999, 37 (3) : 141. [ 11 ]　Norman J, Yang J, Fink G, et al. Severity and mortality of experi2 mental pancreatitis are dependent on interleukin21 converting enzyme ( ICE) [ J ]. J Interferon Cytokine Res, 1997, 17 (2) : 113. [ 12 ]　Yang J, Denham W , Carter G, et al. Macrophage pacification reduces rodent pancreatitis2induced hepatocellular injury through down2regu2 lation of hepatic tumor necrosis factor alpha and interleukin2l beta [ J ]. Hepatology. 1998, 28 (5) : 1282. [ 13 ]　Klar E,Mall G,Messmer K. et al. Imp rovement of impaired pancre2 atic m icrocirculation by isovolem ic hemodilution p rotects pancreatic morphology in acute biliary pancreatitis [ J ]. Surg Gynecol Obstet, 1993, 176 (2) : 144. [ 14 ]　Kiar E, Foitzik T, Buhr H, et al. Isovolem ic hemodilution with dex2 tram as treatment of pancreatic ischem ia in acute pancreatitis [ J ]. Anm Surg, 1993, 217 (4) : 369. [ 15 ]　彭万勇 ,周友生. 联合使用善宁及激素治疗重症急性胰腺炎的 临床研究 [ J ]. 临床急诊杂志 , 2001, 2 (1) , 25. [ 16 ]　舒志军 ,黎介寿. 急性胰腺炎的胃肠道并发症闭 [ J ]. 中国实用 外科杂志 , 1998, 18 (11) : 700. [ 17 ] 　Hoerauf A, Hammer S, Muller2Myhsok B, et al. Intra2abdom inal Candida infection during acute necrotizing pancreatitis has a high p revalence and is associated with increased mortality [ J ]. Crit Care Med, 1998, 26 ( I 2) : 2010: 2015. [ 18 ]　雷若庆 ,刘伟. 重症急性胰腺炎合并真菌感染的诊断和治疗 [ J ]. 中国实用外科杂志 , 1999, 19 (9) , 5445. [ 19 ]　秦帅 ,汤耀卿、瞿洪平 ,等. 重症急性胰腺炎合并深部真菌感染 易感因素剖析 [ J ]. 外科理论与实践 , 2001, 6 (2) : 96. [ 20 ]　Balteskard L, Unneberg K, M jaaland M, et al. Growth hormone and insulinlike growth factor21 p romote intestinal up take and hepatic re2 lease of glutam ine in sep sis [ J ]. Ann Surg, 1998, 228 (1) : 131. [ 21 ]　张群华 ,蔡端 ,倪泉兴 ,等. 生长抑素与生长激素联合应用治疗 重症急性胰腺炎的临床研究闭. 中华肝胆外科杂志 , 2000, 4 (2) : 111. [ 22 ]　Zhang QH, Cai D. Protect role of multip le organ dysfunction syn2 drome on acute necrotizing pancreatitis with somatostatin and growth hormone[ J ]. Int J Pancreatol, 1998, 23: 288. (收稿日期 : 2004210230) ·89· 　临床消化病杂志 2005年第 17卷第 2期