肝性脑病的治疗进展

2007.11No.68中国处方药 从上世纪 50年代开始新霉素 即作为肝性脑病的治疗药物，直 到1992年，Strauss和他的同事才正 式评估了新霉素在安慰剂对照的临 床试验中的疗效，发现其并不比安慰 剂作用强 (StraussE，TramoteR， SilvaEP，etal.1992)。后来乳果糖 又因其与新霉素有相似疗效而成为 HE的治疗选择 (ConnHO，LeevyCM， Vlahcevic ZR，et al.1977；Atter- bury CE，Maddrey WC，Conn HO. 1978)，然而Simmons和Germain等 人的研究(SimmonsF，GoldsteinH， BoyleJD.1970；GermainL，Frexi- nosJ，LouisA，etal.1973)又认 为乳果糖的疗效并不优于安慰剂。事 实上乳果糖目前仍作为HE的一线治 疗而在临床中大量应用，因此很有必 要对HE的药物治疗作一新的认识。 非吸收双糖(Non-absorbable disaccharides) 乳果糖是人工合成的双糖(6 半乳糖-5葡萄糖)，在小肠内不被 分解吸收，在结肠内被厌氧菌分解为 乳酸和醋酸。其作用既通过降低肠腔 内pH值，增加了游离氢离子与氨结 合成胺，排出肠道，从而减少氨的吸 收；还通过促进肠道乳酸杆菌生长而 使氨进人细菌蛋白质内，与此同时， 使分解蛋白产尿素的细菌 (大肠杆 菌、厌氧菌等)相应受到抑制，从而减 少氨的产生。同时，还通过缓泻作用 促进氨的排出。现在乳果糖已经被当 作肝性脑病的标准治疗，以至于所有 新的抗肝性脑病药物在考核疗效时 均以其为对照。但是，Als-Nielsen 等(Als-NielsenB，GluudLL，Glu- udC.2004)对乳果糖与安慰药和非 干预治疗相比，乳果糖组的病死率没 有显著影响，在降低血氨方面，乳果 糖的作用并不比抗生素强。Simmons 等人的研究 (SimmonsF，Goldstein H，BoyleJD.1970)注意到乳果糖组 中HE改善的病人为10/14，安慰剂 或非干预治疗组中有 7/12的病人 HE改善。而 Germain等报道(Ger- main L，Frexinos J，Louis A，et al.1973)乳果糖组为 5/9，安慰剂或 非干预治疗组为6/9，显示了安慰剂 的较高改善率，故现要求评价新的治 疗 HE药物需安慰剂对照的临床试 验。 拉克替醇又称乳糖醇，化学名 为4-β-D-吡喃乳糖基-D-山梨醇， 口服在肠道内生成醋酸、丙酸和丁酸 而发挥作用。与乳果糖对照的随机临 床研究表明，拉克替醇具有与乳果糖 相似的治疗效果，但具有更好的耐受 性。 抗生素 新霉素可使 70%～80%患者好 转，标准剂量为1g，3～4次/d。但 是，国外研究认为，新霉素仅仅是乳 果糖、拉克替醇等非吸收缓泻药的替 代品，可用于对非吸收缓泻药不能耐 受，或者因其他原因腹泻不能服用乳 果糖和拉克替醇者。尽管新霉素吸收 很少，仅仅不到4%，仍可能引起耳和 肾毒性，因此，使用时间不宜超过 1 个月。利福昔明(rifaximin，国内商 品名为新生霉素)是利福霉素衍生 物，能抑制细菌RNA的合成。口服不 吸收，用于新霉素不能耐受或肾功能 损害的患者。利福昔明与乳果糖在减 少肠内产氨菌方面具有协同作用，并 且由于其适合于肾损害的患者，所以 可用于较长时间的治疗，利福昔明在 国外应用于 HE已取得明显效果 (HuangDB，DuPontHL.2005)，国内 尚无相关资料。 L-鸟氨-L-天冬氨酸(L-or- nithine-L–aspartate,LOLA) 近年来，L-鸟氨 -L-天冬氨酸 (L-ornithine-L-aspartate，OA) 开 始应用于临床，初步证实是安全有效 的，OA中的鸟氨酸为鸟氨酸循环的 底物，与氨结合，通过尿素循环，生成 尿素，并直接参与尿素循环，激活尿 素合成过程中的关键酶，提供反应底 物，增加氨基甲酰磷酸合成酶的活 性。OA中天冬氨酸能促进谷氨酰胺 的形成，从而达到促进氨的转化与尿 素合成的目的，降低血氨水平，减轻 脑水肿。OA还能间接参与三磷酸循 环及核酸合成，通过转氨作用，生成 谷氨酸盐。该药可以静脉使用，每日 10～20g，加人生理盐水点滴，是目 前认为较有效的降低血氨的静脉用 药(ChenMF，LiRC，ChenCH，etal. 2005)。与非吸收双糖相反，LOLA的 许多临床试验结果是安慰剂对照的， GeraldKircheis证实了 LOLA对于 HE轻症(Ⅰ、Ⅱ期)的疗效(Kircheis G，NiliusRF，HeldC，etal.1997)， 且优于安慰剂。对安慰剂对照的临床 试验评价治疗HE的疗效，一直以来存 在伦理方面的争论，但LOLA的临床试 验结果一方面确定了它治疗HE的疗 □ 上海市消化疾病研究所 上海交通大学医学院附属仁济医院消化科 范竹萍教授 吴 柳 肝性脑病的治疗进展 [中图分类号]R747.9 [文献标识码]A [文章编号]1671-945X(2007)11-0067-02 67 中国处方药 2007.11No.68 学术视野 效，另一方面也为以后的研究提供了 模式，即在HE轻症(Ⅰ、Ⅱ期)病人中进 行疗效和安全性评价(DHaussinger， GKircheis，FSchliese.2006)。 氟马西尼 受体拮抗药———氟马西尼有一 定的效果，主要表现为对神经系统表 现有一过性改善，还可能出现脑电图 的改善。但是，其效果主要集中在肝 硬化并发肝性脑病的患者。Dursun 等 (DursunM，CaliskanM，Canozuc F，etal.2003)报道使用苯二氮卓受 体拮抗剂氟马西尼可明显改善 PSE 级别及 NCT积分；Als-Nielsen等 (AIs-Nielsen B，Gluud LL，Gluud C.2004)发表了对13项随机双盲对 照研究中 805位患者应用氟马西尼 与安慰药的比较，进一步支持以往的 临床观察。在13项临床研究中，有8 个研究认为氟马西尼在治疗结束时 对改善肝性脑病有益 (95%可信区间 0.20～0.37)；2项研究认为对患者 恢复无显著作用 (95%可信区间 0.09～0.36)。综合，氟马西尼对 肝硬化患者肝性脑病的短期改善有 显著作用，但对于疾病恢复和存活率 没有显著影响。 其它 支链氨基酸在肝性脑病患者中 存在支链氨基酸与芳香氨基酸的失 衡，即支链氨基酸的减少、芳香族氨 基酸的增加。一个包含有11项随即 对照试验的共 556例患者的数据统 计显示，支链氨基酸的补充有利于患 者从肝性脑病中恢复（59%vs.41%， 危险率 1.31，95%可信区间 1.04～ 1.66），但对于能否改善患者的存活率 及有何不利作用尚无有效证据 (Als-NielsenB，KoretzRL，Kjaer- gardLL，etal.2003)。对于支链氨 基酸的疗效，认为没有充分依据推荐 作为临床应用。还需要高质量的临床 试验来验证其疗效(DHaussinger，G Kircheis，F Schliese.2006)。 Dasani等发现 (DasaniBM，sigal SH，LieberCS，etal.1998)，感染 HP(幽门螺杆菌)在肝性脑病患者中 更常见，其机制不明，抗HP感染治疗 后肝性脑病症状好转，而耐感染者无 改变，他们认为肝硬化患者尤其是肝 功能失代偿期限的年轻患者中，HP 感染与肝性脑病相关，但HP感染与 肝硬化无关。HP可产生尿素酶，导致 尿素分解，血氨升高，促进HE的发 展。但其对HE发生的贡献及根除治 疗的价值仍需进一步研究。人工肝支 持系统一直是肝衰竭治疗领域里的 研究热点之一。2003年国外的荟萃 分析未能确定生物人工肝支持系统 治疗肝衰竭的临床效果(Kjaergard LL，LiuJ，Als-NielsenB，etal. 2003)。2004年发表的一项前瞻性、 随机、多中心临床研究显示，生物人 工肝（利用猪肝细胞的HepatAssist 系统）治疗组和对照组患者30d的 总体存活率差异无统计学意义。2005 年美国肝病学会《急性肝衰竭处理意 见》认为所有的这些肝支持系统都还 处在实验研究阶段，因此不推荐临床 常规用于治疗急性肝衰竭。非生物性 人工肝已在我国临床广泛应用，据报 道有较好疗效。因此，在正确掌握适 应证的前提下，合理的、的应用 人工肝支持系统，将其作为过渡到肝 移植的桥梁，可能有助于提高ESLD 的总体临床疗效。 一些HE常规治疗仍需进行,如 基础疾病的治疗,对A型HE患者，采 取综合治疗措施 (如抗病毒治疗、促 进肝细胞再生、降酶退黄等)治疗急 性肝衰竭；对B型HE患者或C型某 些与门体分流相关的自发型 HE患 者，临床上可用介入治疗技术或手术 阻断门-体侧支循环，以降低HE的 复发率；C型HE患者，病因治疗的重 点是肝移植，包括原位肝移植和肝细 胞移植，目前外科和免疫抑制技术的 发展使肝移植得以广泛开展。其次诱 因治疗、支持及基础治疗，包括及时 控制细菌感染和上消化道出血并清 除积血；及时纠正缺氧、低血糖；避免 快速和大量的排钾利尿和排放腹水； 保持水、电解质和酸碱平衡；慎用麻 醉、镇痛、催眠、镇静等药物。在这里 就不一一展开。 轻微型肝性脑病（Minimalhep- aticencephalopathy,MHE）过去多 被称为亚临床肝性脑病（Subelinical hepatic encephalopathy,SHE），是 指由严重肝病引起的，临床缺乏肝性 脑病的表现，精神和神经功能常规检 查正常，按4级分类法不属于肝性脑 病范围，而用严格的智力心理学测验 和（或）脑诱发电位检查则表现异常。 它可发生于各种急慢性肝病患者，主 要见于各种类型的肝硬化及各种门 体分流术患者。根据临床追踪，如不 进行有效治疗，部分MHE患者将在1 年内智力进一步衰退，发展为临床肝 性脑病。一旦发生临床肝性脑病，病死 率高达50%。早期有效治疗MHE,能改 善患者智能和工作、生活能力，有助于 防止进一步发展为临床肝性脑病。 目前，肝性脑病的治疗研究中 存在的问题主要为缺少好的检测方 法如对精神状态的检测，没有重视诱 因的存在，很少安慰剂对照的临床试 验，没有对肝病严重程度分级研究, HE的自发波动因素及没有正确认识 把先前HE的治疗对目前治疗的影响 等。今后的研究需避免进展性肝病 (Child-PughC)，主要选择Ⅰ和Ⅱ期 的HE病人进行安慰剂对照的临床试 验以客观评价各种治疗方法的疗效 和安全性。■ 范竹萍,女,医 学博士,上海交通大 学医学院附属仁济 医院消化内科主任 医师,硕士生导师。 作者简介 肝硬化及其并发症 68