人禽流感的防治

天津药学 Tianjin Pharmacy 2007年 2月 第 19卷第 1期 人禽流感的防治 李俊萍 (天津市传染病医院，天津 300192) 中图分类号：R181 文献标识码：A 文章编号：1006-5687(2007)01-0001-04 人禽流行性感冒(人禽流感)是由禽甲型流感病 毒某些亚型中的一些毒株引起的急性呼吸道传染病。 考虑到人类对禽流感病毒普遍缺乏免疫力，人类感染 H5N1型禽流感病毒后的高病死率以及可能出现的病 毒变异等，世界卫生组织(WHO)认为该疾病可能是对 人类存在潜在威胁最大的疾病之一。本文从禽流感病 原特征、人禽流感流行病学概况、临床特征、用药指导、 疫情监测、医院感染的控制与防护、社会预防与控制等 多方面论述人禽流感疾病。尽管禽流感病毒对人类的 感染途径和传播方式还没完全明了，也没人类疫情爆 发的报道，但医务工作者应当吸取 2003年“传染性非 典型肺炎疫情”给我们带来的深刻教训。贯彻卫生部 提出的各项防控人间禽流感疫情的各种防控，并 保证措施得到有效落实，防止禽流感疫情向人间扩散 与传播。 人禽流感主要通过人与禽类动物或其排泄物接触 而被感染，发生在禽类动物暴发禽流感流行之后。因 此，禽类动物自身流行发生大量死亡是向人类发出的 警报。禽流感暴发通常从城市郊区较大的养鸡场开 始，可通过野生禽类或水源为媒介，跳跃式地向其他城 镇郊区的养鸡场传播 ．¨2 ；人类的禽流感感染通常是散 发的，无明显的人群聚集性，感染者均发生在禽类动物 禽流感暴发地区。 1 禽流感病原特征 1．1 禽流感病毒(AIV)的毒粒特征 AIV属正黏病 毒科 A型流感病毒属。典型的 AIV粒子呈球型，但某 些毒株也呈多型性。该病毒外包囊膜，囊膜上镶嵌着 2种不同型的纤突蛋白，即血凝素(HA)和神经氨酸酶 (NA)。通常根据 HA和 NA的抗原性不同，将 A型流 感病毒划分为不同的H和 N亚型。 AIV的基因组由 8条单股负链 RNA组成，这些 RNA基因片段的5’端相同，均由 l3个核苷酸组成，3’ 端由l2个高度保守的核苷酸组成。在这些共同序列 专 论 中，有部分序列可反向互补，以保证病毒 RNA的复制。 由于 AIV基因组具有分节段的结构特征，使得该病毒 基因组极具变异性和重组性。 1．2 AIV的主要免疫原蛋 白 AIV基因组所编码的 蛋白中，具有良好免疫原性的有下列几种。 1．2．1 血凝素(HA) 由AIV的RNA片段4编码，是 AIV的主要面糖蛋 白，可凝集多种动物的红细胞。 HA具有诱导肌体产生中和抗体的能力，即对肌体能产 生免疫保护作用。目前，针对 HA的各种基因工程疫 苗已获得良好的免疫效果。 1．2．2 神经氨酸酶(NA) NA是 AIV的另一个重要 的表面抗原，由RNA片段 6编码。NA可诱导机体产 生抗 NA的抗体，该抗体可以抑制神经氨酸酶活性，有 利于病毒粒子的成熟和释放且具有高度保护作用。 HA和 NA均是易发生变异的2种免疫原 J。目 前，根据变异情况，将 HA划分为 H1～H15共 l5个不 同的型别，其中 H5和 H7均为高致病性禽流感 (HPAI)。NA分为 Nl～N9共 9个不同的型别。最 近，国内外由H5N1亚型引起的禽流感即为 HPAI，其 发病率和病死率都很高，危害巨大。 1．2．3 核蛋白(NP) 是构成 AIV核衣壳的主要成 分，具有型特异性，其主要决定于宿主范围，HP还在病 毒基因组的转录和复制中起作用。 2 人禽流感流行病学概况 1997年4月，首次从 l8位患者身上分离到 H5N1 亚型禽流感病毒，确定了禽流感病毒新亚型对人类具 有强毒性，截止 1998年2月 11日共有 l8人被确诊为 H5N1病毒感染并发病，其中6人死亡。有人将其称为 “杀人”事件 。 2003年11月中旬，首先在韩国发生了H5N1高致 病性禽流感 ，并很快波及到中国、越南、日本、泰国及柬 埔寨等 l0余个国家和地区，同时部分国家再次发生了 感染人的病例。2004年 3月，越南发生 H5N1亚型禽 + 收稿日期：2006-lO-3O 作者简介：李俊萍，女(1953一)，主任药师，主要从事传染病药学研究。 维普资讯 http://www.cqvip.com 2 天津药学 Tianjin Pharmacy 2007年 2月 第 l9卷第 1期 流感确诊病例达22人，其中l5人死亡，泰国确诊病例 l2人 ，8人死亡 。 尽管H5N1禽流感病毒可通过禽类传染给人，但 目前尚无人 一人传播的确切证据。1997年l2月底，对 502名与第 1例甲型 H5N1流感病例接触者的检查监 测结果表明，其中有 9例检测出 H5N1抗体，但均无严 重症状，其中1例为曾在医院内治疗过 1名病孩的医 生。这使人们推断人可能将 H5N 1传播给人，如同禽 类传播给人一样；但该病孩的家属中至今尚未发现有 H5N1抗体，因此尚无足够证据认为人是禽流感的传 染源。 虽然目前人禽流感只是在局部地区出现，但考虑 到人类对禽流感病毒普遍缺乏免疫力 和人类感染 H5N1型禽流感病毒后的高病死率，以及可能出现的病 毒变异等，因此，世界卫生组织(WHO)认为该疾病可 能是对人类存在潜在威胁最大的疾病之一。 3 人禽流感临床特征 3．1 临床表现 根据对 H5N1亚型感染病例的调查 结果 ，认为该病潜伏期一般为 1～7 d，通常为2～4 d。 不同亚型的禽流感病毒感染人类后可引起不同的 临床症状。感染 H9N2亚型的患者通常仅有轻微的上 呼吸道感染症状，部分患者甚至没有任何症状；感染 H7N7亚型的患者主要表现为结膜炎。重症患者一般 均为 H5N1亚型病毒感染，患者呈急性起病，早期表现 类似普通型流感，主要为发热，体温大多持续在 39℃ 以上，可伴有流涕、鼻塞、咳嗽、咽痛、头痛、肌肉酸痛和 全身不适，部分患者可有恶心、腹痛、腹泻和稀水便等 消化道症状。重症患者可出现高热不退，病情发展迅 速，几乎所有患者临床表现明显的肺炎症状，可出现急 性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、肺出血、胸腔 积液、全血细胞减少、多脏器功能衰竭、休克及瑞氏 (Reye)综合征等多种并发症。可继发细菌感染，发生 败血症。 3．2 胸部影像学检查 H5N1亚型病毒感染者有明显 的x线胸片异常，表现弥散、多灶性或斑片样渗出。有 些病例发现肺段或肺叶实变。尸检发现，肺泡呈间质 性纤维化弥漫性机化损伤、广泛肝小 叶和 肾小管 坏死 。 3．3 实验室检查 3．3．1 外周血象 白细胞总数一般不高或降低。重 症患者多有白细胞总数及淋巴细胞减少，并有血小板 降低。 3．3．2 病毒抗原及基因检测 取患者呼吸道分泌物 标本采用免疫荧光法(或酶联免疫法)检测甲型流感 病毒核蛋白抗原(NP)或基质蛋白(M1)、禽流感病毒 H亚型抗原。还可用lit—PCR法检测禽流感病毒亚 型特异性 H抗原基因。 3．3．3 血清学检查 发病初期和恢复期双份血清禽 流感病毒亚型毒株抗体滴度 4倍或以上升高，有助于 回顾性诊断。 3．4 预后 人禽流感的预后与感染的病毒亚型有关。 感染 H9N2、H7N7、H7N2和 H7N3者大多预后良好，而 感染 H5N1者预后较差。据 目前医学资料，感染 H5N1患者病死率超过30％。影响预后的因素还与患 者年龄，是否有基础性疾病，是否有并发症以及就医、 救治的及时性等有关。 4 人禽流感用药指导 4．1 对症治疗 可应用解热药、缓解鼻黏膜充血药和 止咳祛痰药等。儿童忌用阿司匹林或含阿司匹林以及 其他水杨酸制剂的药物，避免引起儿童瑞氏综合征。 泰国有4例病人出现了 ARDS，使用了类固醇药 物。激素的使用不当会造成医源性并发症，如骨的缺 血性坏死、结核病的播散和霉菌性感染等 J。在工作 中注意用药后的不良反应，收集相关资料，为医疗提供 相关依据。 4．2 抗病毒治疗 抗病毒药既可用于感染治疗又可 作为预防用药。利巴韦林不能有效抵抗流感病毒，并 可造成贫血加重病情。H5N1病毒对金刚烷胺和金刚 乙胺已产生抗药性。应用扎纳米韦可出现恶心、腹泻、 头晕和支气管痉挛等不 良反应。奥司他韦(osehami- vir，达菲)为首选的抗 H5N1病毒药物，可减少肺炎和 支气管炎并发症，减少抗生素的使用和住院时间，剂量 为 75 mg，2次／d，共 5 d。应用奥司他韦可出现恶心和 呕吐等不良反应。在服用奥司他韦75 mg，2次／d所做 的成人Ⅲ期临床研究中，发生率大于 1％的其他不良 反应还有腹泻、头晕、疲劳、鼻塞、咽痛和咳嗽，有些被 认为是与磷酸奥司他韦治疗关系不大。 4．3 中成药应用 注意辨证使用口服中成药或注 射剂，可与中药汤剂配合使用。①解表清热类：可选用 连花清瘟胶囊、柴银口服液、银黄颗粒等。②清热解毒 类：可选用双黄连口服液、清热解毒口服液(或颗粒)、 双黄连粉针剂等。③清热开窍化瘀类：可选用安宫牛 黄丸(或胶囊)、清开灵口服液(或胶囊)、清开灵注射 液、醒脑净注射液、痰热清注射液、血必净注射液等。 ④清热祛湿类：可选用藿香正气丸(或胶囊)、葛根芩 连微丸等。⑤止咳化痰平喘类：苦甘冲剂、痰热清注射 液、猴枣散、祛痰灵等。⑥益气固脱类：可选用生脉注 射液、参麦注射液、参附注射液等。 4．4 疫苗的研制与接种 目前还没有与 H5N1相匹 配的疫苗。高危人群应接种季节性流感疫苗，避免禽 维普资讯 http://www.cqvip.com 天津药学 Tianjin Pharmacy 2007年2月 第l9卷第1期 3 人两种流感病毒同时感染，以减少基因重组的机会。 接种对象包括儿童、老年人和慢性病史的病人；接触了 感染 H5N1流感病毒家禽或家禽饲养场的、或参加捕 杀感染家禽人员以及相关的医务人员 ¨。 5 人禽流感疫情监测 按照卫生部《人禽流感疫情监测实施方案》的要 求 ，在发生禽流感疫情的地区和疫点周围 3—5 km范 围进行禽流感疫情监测。但随着人口流动的不断增 加，加强对流动人口，尤其是来 自疫点的流动人口的监 测对及时发现疫情、及时采取控制措施，进而防止疫情 的扩散与传播非常必要。 5．1监测对象 一方面未与禽类动物及制品接触的养 殖、加工、经营和销售行业的高危职业暴露人群，其中 包括来自疫点的流动人口的监测；另一方面还要对包 括医疗卫生机构接诊病人的医务人员和参与禽流感疫 情监测的疾病预防控制机构人员、流行病学调查的疾 病预防控制人员进行监测。 5．2 监测内容 监测病例的报告、血清学和病原学监 测等内容。 5．3 设立监测点 医疗卫生、疾病预防控制机构及个 体诊所的医务人员均为禽流感疫情报告责任单位和责 任疫情报告人。所以，上述人员在执行职务期间发现 禽流感病人或疑似病人，必须按规定时间向当地疾病 预防控制机构报告疫情。借鉴防控传染性非典型肺炎 工作经验，在二级以上医疗机构或具备一定检验、检测 条件的医疗机构设立专科门诊，负责基层医疗机构不 能正确排查的病人或疑似病人的诊断排查工作。 5．4 加强信息沟通 卫生部门与畜牧兽医部门保持 经常性联系，加强情报与信息交流，能够随时掌握禽间 流感疫情发生、发展与形式，并对疫情发展趋势进行分 析。 6 人禽流感医院感染的控制与防护 ¨ 6．1 完善门诊预检分诊 设立专病诊区，甲型流 感病毒 H5N1和 H9N2感染后病人主要表现为发热、 流涕、鼻塞、咳嗽、咽痛和头痛等不适，因此接诊时首先 要为病人测量体温，加强对发热病人预检筛查工作，观 察其症状、体征，发现到过疫区或与家禽及禽流感病人 有密切接触史者，1周内出现流感临床表现，并出现持 续高热(>39 oC)者应警惕禽流感病的可能，及时为病 人戴上口罩将其送至发热诊区就诊。 6．2 消毒隔离措施 6．2．1 强调医务人员洗手消毒 所有诊室设置非手 触式流动水洗手设施和手消毒剂，医务人员每次诊疗 操作前后应认真洗手或采用手消毒剂进行双手消毒。 6．2．2 做好清洁、消毒工作 每 日开诊前诊室用紫外 线灯照射消毒 1 h，照射后打开门窗通风换气30 min， 下班后用 1 000 mg／L含氯消毒剂对诊区的地面及物 体表面进行擦拭消毒，对特殊可疑病例诊治过的诊室， 用 800—1 000 mg／L含氯消毒剂喷雾消毒或用 16％过 氧乙酸溶液加热熏蒸消毒 ，2 h后开窗通风。 6．2．3 检验标本采集及检验人员的防护 用于 HSN1 检测的实验室应具有 3级或更加严密的防护设施。采 集血标本时采用密闭式采血方式，避免震荡，防止产生 气溶胶污染环境。增加实验室生物安全系数，将风险 减少到最小限度。减少新型病毒出标本的生物危害 性，严格包装，避免标本泄漏污染环境。 7 人禽流感的社会预防与控制 ¨ 7．1 预防、控制禽间流感疫情的传播与蔓延 控制和 消除禽间流感疫情是防止疫情向人间扩散与传播的前 提和关键。所以，政府和各级兽医部门采取有效防治 措施，如对禽类养殖动物进行预防接种，提高禽类动物 免疫力；对禽类养殖场所、物品定期进行消毒，杀灭各 类致病性微生物，防止禽类动物被感染，并保持禽类养 殖场所的通风，必要时安装大功率通风设施保持良好 通风；对禽类粪便进行无害化处理，防止动物粪便污染 水源、环境和人群等，将禽流感疫情控制和消灭在禽畜 间，对防止疫情向人间扩散起着至关重要的作用。 7．2 保护高危人群 饲养、捕杀、屠宰和销售禽类动 物的人员均为职业暴露人群。职业暴露人员在工作期 间做好个人防控，如进人工作场所要穿专用工作服、戴 口罩(能够封闭口鼻)、高筒胶靴和长袖橡胶手套等。 出工作场所要将上述防护用品放到专门存放地点、换 普通工作服，同时，进出工作场所各环节进行手的清洁 与消毒也是关键。 7．3 加强市场监管，保证食品安全 各级动物卫生检 疫机构加强对禽类养殖、经营、屠宰和加工的卫生检 疫；卫生行政部门加强对禽类动物屠宰(包括集贸市场 活禽现场屠宰摊贩)、加工和商场、超市等经营禽类食 用制品的动物卫生检疫合格证、卫生许可证及卫生状 况等的监督检查；同时，卫生行政部门加强对各类餐饮 单位(宾馆、餐馆等)加工的禽类制品的采购和加工过 程进行监督检查。 8 小结 尽管禽流感病毒对人类的感染途径和传播方式尚 未完全明了，也没有人间疫情爆发的报道。但应当吸 取2003年“传染性非典型肺炎疫情”带来的深刻教训， 认真总结经验，防患于未然。贯彻卫生部提出的防控 人间禽流感疫情的各种防控措施，并保证措施得到有 效落实，防止禽流感疫情向人间扩散与传播。 (下转 l7页) 维普资讯 http://www.cqvip.com 天津药学 Tianjin Pharmacy 2007年2月 第 19卷第 1期 17 表2 造模大鼠的空腹血糖及尿糖稳定性 4 讨论 本实验主要探索皮下注射四氧嘧啶剂量与 Ⅱ型糖 尿病模型成型关系，并了解该模型的稳定性。结果表 明，高、中剂量组大鼠成模率为 100％，低剂量组成模率 只有65％；高剂量组死亡率为45．0％，中剂量组死亡 率为20．0％，低剂量组死亡率为 15．4％。从模型成模 的稳定性观察，高、中剂量组模型的稳定性良好，2周内 血糖和尿糖基本保持高水平，而且波动不大，而低剂量 组在 1周内血糖、尿糖仍可保持高水平，但 2周后有下 降趋势，甚至降至9．99 mmol／L以下，不能达到模型要 求。综上所述，皮下注射四氧嘧啶途径可以成功造成 Ⅱ型糖尿病模型，其中中剂量组成模率高，死亡率低， 模型稳定，为最佳皮下给药剂量。 参考文献 l 毛向群，朱丽萍．2型糖尿病防治进展．江西医药，2005，40(2)：107 2 周敏，柴可夫．实验性 2型糖尿病动物模型研究及其进展．浙江中医 学院学报，2002，25(5)：79 3 嵇扬，张葵荣，王文俊，建立 四氧嘧啶糖尿病模型的研究．中医药学 刊，2003，21(7)：l125 4 何学令，伊海林．四氧嘧啶剂量和给药途径对制作大鼠糖尿病模型 的影响．四川动物，2003，22(4)：255 5 徐淑云，卞如濂，陈修．药理实验学．北京 ：人民卫生出版社， 2005．1516—1519 (上接第3页) 参考文献 l 刘玉山，宋敏训，黄兵，等．对高致病性禽流感的一点认识．山东畜牧 兽医，2004，1l：3l 2 Perkins L E，Swayre D E．Pathogenicity of a Hong Kongorigin HSN1 highly Pathogenic avian infl enza vires for emus，geese，dusks and pi— geons．Avian Disease，2002，46：53 3 刘洪雨，刘玉芬，于尔松．禽流感病毒的研究进展．畜牧兽医科技信 息，2005，(1)． 4 McSharry J J，McDonough 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