急性肾损害

急性肾损害 定义 急性肾损害（acute kidney injury，AKI）是最近由肾脏病学家和重症监护专家组成的国际性组织，针对急性肾衰竭（acute renal failure，ARF）提出的新术语。 推行这一术语，不仅可改变长期以来对于ARF这组疾病缺乏统一而简明的定义的局面，而且还能更为全面地包含ARF的各种致病原因。 AKI指的是通过血、尿化验、组织检查和影像检查证实，在48小时内发生的肾脏结构或功能异常。 诊断指标是肾功能减退，即血清肌酐浓度较前升高0.3 mg/dL，或血清肌酐水平较原来增加50%。 另一项诊断指标则是尿量减少，即少尿——尿量低于0.5 mL/kg/h 超过6小时。 流行病学 大多数AKI发生在医院中，其发病率在5% 到7% 之间。 相形之下，近年研究明社区获得性AKI的发病率仅为1%。 无论那种情况，AKI都极其严重地威胁着患者的生命，其死亡率高达36% ～ 86%。 死亡率的高低取决于患者的年龄、导致AKI的病因及其急剧程度。 在重症监护室发生医院获得性AKI的老年患者的死亡率较高。 而且，近年AKI患者的的死亡率有逐渐增加的趋势。患者的血清肌酐水平看起来只是轻度升高，却常可导致死亡率的显著增加。 在多项研究中，均显示血清肌酐浓度仅增加0.3 mg/dL，就可使死亡率显著性地升高。 病理学 AKI的病因众多，其中有许多是生理性损伤。 伴有或不伴有细胞损伤的肾灌注减少，肾小管中毒、缺血或梗阻，小管间质的炎症和水肿，以及原发性肾小球疾病进展等因素均可引起肾损害而导致肾小球过滤率（GFR)下降。 从概念和诊断角度，可将不同原因引起的AKI按解剖部位概括为三类，即肾前性、肾性和肾后性（见图121 - 1）。 每一个类型都有其特异的病理生理过程，以及不同的诊断指标和预后。FIGURE 121-1 急性肾损害的主要类型。 NSAIDs = 非类固醇类抗炎药 肾前性急性肾损害 肾前性氮质血症是AKI最常见的原因,大约占社区获得性AKI的60～70%，医院获得性AKI的40%。 促使肾前性AKI发生的因素是肾血流灌注不足（图121 - 2）。 可继发于细胞外液容量减少，或者细胞外液容量正常但动脉有效血容量减少的疾病，例如脓毒症、充血性心力衰竭（CHF）以及晚期肝硬化。 另外，某些引起肾小球毛细血管灌注减少的药物，如血管紧张素转换酶抑制剂（ACEIs）、血管紧张素受体拮抗剂（ARBs）以及非类固醇类抗炎药物（NSAIDs），也可导致肾前性AKI。 肾前性AKI初期不存在肾实质损伤。 在初始期肾脏的自动调节通过改变肾小球的入球和出球小动脉血管紧张度，来保持GFR和肾血流量。 具体地说，就是肾脏血流灌注不足启动了神经体液机制，从而产生入球小动脉扩张和出球小动脉收缩双重效应。 结果使GFR基本保持不变。 由于肾前性氮质血症常常是可逆的，而且死亡率低，所以早期诊断和纠正基础病理生理改变具有重要意义。 但是，如果没有及时给予医药干预，缺血继续加重就可导致肾小管细胞损伤，使GFR进一步下降。 因此，肾前性氮质血症就可发展为肾小管细胞损伤和肾性AKI。 从肾前性氮质血症发展为缺血性肾损害是一个连续不断的过程，其进展如何取决于生理性损伤的严重程度及其持续时间。 图 121-2 肾前性和肾实质性急性肾损害的机制。 参见正文描述。 肾性急性肾损害 肾性AKI的病因很多，包括所有可累及肾单位和肾间质的病变（参见图121 - 2）。 根据最初的组织学损伤部位，可将肾性AKI分为小管性、间质性、血管性和肾小球性四类。 肾小管细胞损伤通常被称为急性肾小管坏死（acute tubular necrosis，ATN）。ATN最常见的原因是肾缺血，也可由某些特殊的肾毒素引起。 临床上有多种情况可出现肾缺血，但常见的基本发病机理是肾血流量减少（见表121 - 1）。 从肾前性氮质血症发展到缺血性AKI，可经过四个不同的临床和细胞学时期，即起始期、发展期、维持期和恢复期。 每一个时期都包括不同的细胞学改变和肾小球滤过率的动态变化，表现为肾脏对损伤作出相应的反应，以保持和恢复其功能（见图121 - 3）。 起始期标志着肾前性改变转化成了肾小管细胞损伤和功能障碍，其特点是细胞内三磷酸腺苷的严重损耗。 这一时期的突出特征是肾小管上皮细胞的损伤，当然也存在血管内皮和平滑肌细胞的损伤。 发展期主要发生两项变化，即持续缺氧引起的微血管充血和炎症。 这些改变在肾脏的皮、髓质的交界处最为明显。 在这个区域，再灌注受限出现白细胞粘附而继发内皮功能障碍。 维持期在GFR减退情况下，细胞继续进行修复、移行和增殖，以便重建细胞和小管的完整性。 最后，在恢复期细胞继续分化，细胞和器官功能逐渐恢复正常，同时GFR开始改善。 表121-1 -- 引起缺血性急性衰竭的因素 近端小管的S3段位于肾单位的外髓质层。 这个区域对持续灌注不足尤其敏感，容易受损，进一步缺氧可引起细胞损伤。 在肾缺血的起始期近端小管细胞损伤，表现为顶膜刷状缘消失形成水泡状，使近端小管细胞内膜失去极性，和细胞间紧密连接丧失其完整性。 随着损伤的进展，存活和坏死的细胞与基底膜分离，进入小管腔最后在小管的末端形成管型。 管型通过阻塞小管的尿流，使GFR进一步下降。而且,上皮细胞屏障及细胞紧密连接的丧失导致肾小球滤液向间质回渗，以此缓解GFR和小管阻塞的矛盾 （图121-2）。 图121-3 急性肾损害的时期。 肾毒素既可直接又可间接引起小管损伤。 可直接引起肾小管细胞中毒的常见药物（见表121 - 2），包括氨基糖苷类抗生素、静脉用造影剂和顺铂。 其他制剂，如放射性对照染料、NSAIDs和环胞素可引起血管收缩而使肾灌注血流减少。 可卡因和 3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG - CoA）还原酶抑制剂可引起骨骼肌损伤，导致亚铁血红素性肾小管中毒即横纹肌溶解。 另外，某些化合物本身或其代谢产物析出也可引起肾小管阻塞。 这些药物包括阿昔洛韦、磺胺类药物、乙二醇（草酸钙代谢产物）、氨甲蝶呤以及多发性骨髓瘤的轻链。 值得庆幸的是，并非每个应用这些药物的患者都能发生AKI，但是有些患者更容易受侵害。 一般而言，老年人、糖尿病患者、低血压和有效动脉血容量降低(充血性心力衰竭、肝硬化、低白蛋白血症)的患者最容易遭受肾毒素损伤。实际上，在这些高危险患者身上，氨基糖苷类抗生素的肾毒性发生率从3 - 5%上升到了30－50%。继发于肾间质损害的AKI称为急性间质性肾炎（acute interstitial nephritis，AIN）（见表121 - 3）。常见药物有青霉素类、头孢霉菌素、磺胺类药物以及NSAIDs（见123章）。 细菌和病毒感染同样也是AIN的致病因素。 另外，AIN还与肾脏受限或者全身性自身免疫性病变有关。 有关疾病包括系统性红斑狼疮、Sjögren's 综合症、冷沉球蛋白血症和原发性胆汁性肝硬变（见表121 - 3）。 AIN引起间质损害是继发于由T淋巴细胞、单核细胞和巨噬细胞组成的混合性炎性浸润。 这些炎性病变可以呈弥漫性分布也可以呈斑片状分布。 也可偶尔发现肉芽肿，特别是药物过敏性反应的患者。 AIN持续存在和变成慢性的特征为间质性纤维化和小管的萎缩，也可残留炎性细胞病灶。 肾实质性AKI的血管因素包括微血管性和大血管性病变。 典型的微血管疾病，包括血栓性血小板减少性紫癜、脓毒症、溶血尿毒症综合症以及HELLP综合症（溶血、肝酶升高及血小板减少综合征），其导致AKI是由于肾小球毛细血管血栓形成和微血管闭塞的结果。 大血管性疾病，如动脉硬化症可因动脉栓塞而继发AKI。 这种损害可发生在先前存在动脉粥样硬化的患者进行侵袭性或者介入性血管操作期间。 AKI少见的病因有系统性狼疮肾炎、 Wegener's氏肉芽肿、多发性结节性动脉炎、肺出血肾炎综合征、Henoch-Schönlein 紫癜以及溶血尿毒症综合症等引起的肾小球肾炎。 这些因素引起的AKI称为急进性肾小球肾炎，是炎症直接损伤肾小球是的结果。 肾后性急性肾损害 肾后性AKI可发生于双侧输尿管梗阻或者孤立肾患者单侧尿流出道阻塞（见章124）。 这类尿液流出梗阻最常见的原因是前列腺肥大、前列腺癌、子宫颈的癌及腹膜后疾病。 功能性梗阻可见于神经原性膀胱。 管腔内梗阻见于双侧肾结石、肾乳头坏死、血块及膀胱癌。管腔外梗阻则与腹膜后纤维化、结肠癌和淋巴瘤等有关。 此外，小管内混合性结晶比如尿酸、草酸钙、阿昔洛韦、甲氨蝶呤、磺胺类药物以及等，与骨髓瘤轻链一样，可引起小管的梗阻。肾后性AKI的病理学改变是由管腔内肾小球滤液流动受阻造成的。 阻塞引起了比较复杂的病理生理学改变，即从肾小球Bowman's腔开始的反压力传输。 这种反压力可直接使肾小球滤过降低。 但由于肾小球入球小动脉扩张，肾小球滤过率基本保持不变。 不幸地是，这种代偿是一过性的，如果梗阻没有被迅速解除肾小球滤过将开始减少。 梗阻持续12到24小时，肾血流量、肾小球滤过率和小管内压力都将下降。 此时肾皮质出现大片无灌注和灌注不足的区域。GFR减少的主要原因是这些区域多数肾小球无灌注。 临床表现 AKI的临床表现变化多样，常常在病程晚期，肾功能障碍很严重时才出现症状。 通常AKI患者首次确诊是通过实验室检查异常做出的，而不是根据特异的症状或体征确定的。 AKI的临床表现也取决于其确诊时所处的病程阶段。 AKI患者的症状有食欲不振、乏力、恶心、呕吐和瘙痒，而且伴有尿量减少或深色尿。 此外，如果患者有容量负荷过多，可见气短和劳力性呼吸困难。 体格检查可见扑翼样震颤、肌阵挛或明显的心包摩擦音。 如果有容量负荷过多，可见外周水肿、肺部湿啰音和颈静脉怒张。 有些AKI患者也可直到晚期实验室检查发现异常时，仍然毫无症状。 诊断 AKI患者的病史和体格检查常常有助于查找病因。 病史应该包括所有潜在性肾毒素和NSAID的用药史。 完整的体格检查必需着重于评估体液容量状况和有效动脉血容量。 对AKI的三大类致病原因进行全面系统地，即可做出准确的诊断和恰当的治疗。 合理的诊断思路是首先排除肾前性和肾后性因素，再根据需要进一步评估可能的肾实质性因素。 AKI患者的血液和尿液标本的实验室分析可显示肾功能障碍的程度，并且常有助于明确病因。 由于AKI通常无临床症状，它也可影响特异性治疗的实施速度。 所有出现AKI临床症状的患者，都应该做肾功能检查和全血细胞计数及分类。 尿液检查也非常重要，主要包括用于推算病人的钠排出分数（FENa）的钠、钾、氯化物和肌酐（Cr）的测定。计算FENa的公式是：FENa = 100% *(尿[Na]*血清[Cr])/(尿[Cr]*血清[Na]) FENa的数值有助于确定AKI的可能性病因（见表121-4）。 在某些情况下，最好使用FECl。因为在代谢性碱中毒时尿中碳酸氢离子浓度升高，可引起强制性排钠而导致尿钠升高。 尿试纸片和显微镜检查也是必需的。 显微镜检查必须采用新鲜的尿液标本,因为尿中许多可提供病因信息的重要细胞学成分可能随时间的推移而迅速降解。 表121-5列出了不同原因AKI的典型尿分析所见。 此外，病人的初始评估还应该包括用于确定有无尿路梗阻的肾脏超声检查。 肾前性氮质血症 肾前性氮血症是最常见的急性肾脏功能障碍的原因，往往通过询问患者的病史即可确定。 肾前性氮血症患者病史中常见的症状包括呕吐、腹泻和食欲不振。 充血性心力衰竭（CHF）是肾前性肾损害的一种潜在病因，即当CHF恶化或者应用髓袢利尿药大量利尿时，可能继发肾脏血流灌注不足。 其他可以使肾脏血流灌注减少的药物，如NSAIDs、ACEIs和ARBs，也与肾前性损伤有关。 常见体征有心动过速、全身性或直立性低血压（或两者都有）和粘膜干燥。肾前性氮质血症患者的实验室检查可见血清肌酐和尿素氮（BUN）水平升高。 FENa一般小于1%。 但是，当肾前性氮质血症患者使用了利尿剂如呋塞米，FENa可能大于1%。 这是用于利尿剂诱导的继发性尿钠增多的缘故。 在这种情况下，可使用尿素排泄分数，其计算公式为∶ FEurea = 100% *(尿[urea]*血清[Cr])/(尿[Cr]*血清[urea])FEurea小于35%提示肾前性AKI。 FENa大于1%的其他原因包括肾小管内存在不容易被重吸收的溶质，如碳酸氢盐、葡萄糖或甘露醇。 慢性肾脏疾病、ATN、和梗阻性肾病晚期也可出现FENa大于1%。 在这些病理情况下，不仅FENa不能提供任何有用诊断信息，而且FEurea的价值也没有被证实。 另一项有助于肾前性AKI诊断的实验室指标是血尿素氮与肌酐的比值。 通常肾前性氮血症患者的血尿素氮与血肌酐比值大于20:1。 肾性急性肾损害 肾性AKI患者常有接触肾毒素的病史。 这些肾毒素可能是引起ATN的特异性肾小管毒素，也可能是导致AIN的变态反应毒素（见表121－2和表121－3〔2〕〔3〕）。 体格检查可见象肺水肿那样的体液过多的征象，以及尿量减少。 伴有AIN的患者可见皮疹。 胆固醇栓塞见于严重动脉粥样硬化性疾病的患者，可能出现手指或足趾发绀和AKI等经典表现。 这些表现常见于侵袭性血管手术或介入性研究的患者。 实验室检查可以了解肾性AKI患者血清肌酐和尿素氮升高的水平。 ATN和AIN患者FENa常大于1，而肾小球肾炎和血管性疾病FENa一般小于1。 AIN可有外周嗜酸粒细胞增多和尿中出现嗜酸性粒细胞，不过后者对这类AKI既无敏感性也无特异性。 尿嗜酸性粒细胞也见于微血管栓塞性疾病。 肾性AKI的特殊尿液分析发现有助于诊断和治疗决策的做出 肾后性急性肾损害 肾后性AKI患者常常有前列腺肥大、前列腺癌、淋巴瘤、子宫颈癌或腹膜后疾病等病史。 肾后性AKI患者常需要鉴别是少尿（尿量<450 mL／天）还是无尿（尿量<100 mL／天）。 但是许多肾后性AKI患者没有少尿或无尿症状。 除血清肌酐和尿素氮升高以外，其他实验室检查也多无异常。 膀胱导尿术无论对于肾后性AKI患者的诊断还是治疗都是必不可缺的。 肾脏超声检查也有助于诊断的做出，可选择进行。 需要注意的是，治疗AKI治疗要点是快速识别和纠正其可逆因素，防止肾脏进一步损害和维持水、电解质平衡。 有研究表明，在AKI的起始期和发展期给与预防性治疗或者药物干预，可将肾脏的损害程度减少到最小（见图121-3， A和B线），并能促进肾脏的恢复（见图121-3，B线）；而在AKI的维持期进行干预则未发现有何益处（见图121-3，C线）。 因此无论什么原因引起的AKI，做到早期预防、早期诊断、及时纠正AKI的肾前性因素都是非常重要的。 肾前性氮质血症早期通过积极纠正有效动脉血容量可使肾功能迅速恢复。 纠正患者的效动脉血容量包括扩充容量（生理盐水）、降低后负荷改善心输出量，以及调整体循环血管阻力。 对于有CHF病史的患者，在恢复容量时必须格外谨慎。 如果肾前性AKI患者在发病初期没得到及时处理，或者患者就诊过晚，可发生急性肾小管细胞损伤而使发病率和死亡率显著增加。 继发于前列腺肥大的肾后性AKI常可通过放置膀胱导尿管而得到纠正。 但是，由肿瘤引起的梗阻常需要请泌尿外科会诊，以决定进行输尿管扩张还是行经皮肾造口术放置尿管。 肾性AKI病情最为复杂，治疗非常困难。 继发于肾小球肾炎或血管炎的AKI常需要给与免疫抑制疗法。 怀疑AIN的患者必须查找并停用可疑药物。可给与递减式肾上腺糖皮质激素疗法，但此疗法缺乏疗效评价的权威性数据。 其他全身性辅助措施包括避免肾毒素的进一步接触，以及通过检测体重和每日出入量维持体液平衡。 此外，至少每天监测一次血清电解质、肌酐和尿素氮，如果患者的肾脏功能很差应该监测得更频繁。 对AKI患者还应给予低钠、低钾饮食，直到患者的肾脏功能改善。有些AKI患者可能很快出现严重的并发症，必须进行血液透析。 急性血液透析的指征包括输注碳酸氢钠不能纠正的严重代谢性酸中毒，以及经药物处理无效的高血钾症等电解质紊乱。 其他急症血液透析的指征，包括利尿剂治疗无效的肺水肿，以及严重尿毒症症状（如脑病、癫痫发作、心包炎）。 总之，早期及时地诊断是确保患者得到最佳疗效的保证。 预防 在是危重患者中，AKI的发病率和死亡率有明显增加的趋势，所以必需尽一切可能的措施给予预防。 预防措施的第一步是了解谁是AKI的高危患者。 这组患者不仅包括那些巳知有肾脏疾病者，而且还包括那些因其他疾病使用增加AKI危险的药物者。 后者包括糖尿病、高血压、肾病综合征、冠心病、和周围血管性疾病等患者。 这些患者在初期实验室检查可能肾脏功能正常。 针对这些高危人群由肾病学家在接触潜在的肾毒素之前做出早期诊断是预防AKI的保证。 最重要的是，要对即将接触潜在性肾毒素的患者进行认真评估，重视特殊药物治疗或干预的必要性。 必须选择不带来肾脏危险的药物或者操作方法，如以核磁共振成像代替需要静脉注造影剂的CT检查。 如果某种特殊的诊断或治疗方法没有适合的替换方法，则必须对这些患者的肾脏实施保护措施。 首先，在进行这种操作之前，所有潜在性肾毒素药物（如NSAIDs）都应该停止使用，并且尽可能在操作之后也避免应用。 其次，必须将患者的体液容量和血流动力学状况增加到最大限度。 对于高危患者在应用危险药物以前就应该对肾脏进行保护性干预。 最近有两项具有肾脏保护作用的药物干预措施获得证实，可用于预防与静脉内造影剂有关的AKI。 一项是 N-乙酰半胱氨酸联合0.45%生理盐水，即0.45%生理盐水和 N-乙酰半胱氨酸一起静脉滴注。 另一项是最近研究发现的，静脉输注碳酸氢钠也具有预防AKI的作用。[1] 这些肾脏保护措施需要全体卫生保健人员共同协作，才能为患者提供周全的呵护。因为预防AKI是降低发病率和死亡率的关键。 此外，对于在常规门诊和住院治疗期间，有AKI危险的患者必需加强监督，减少接触肾毒素的机会。 近来研究发现了几个可增加获得性AKI危险的临床因素。 在所有这些被发现的危险因素当中，既往有慢性肾脏疾病史相关性最强。 合理的监测措施，包括慎重选择治疗药物和诊断性操作，将接触肾毒素的机会减到最小。在任何已知可能引起AKI的诊治操作之后都应该主动监测肾功能，即测定血清电解质、肌酐和尿素氮等。 这些措施无论在诊所还是医院都是适用的，无论接触肾毒素的可能性大小。 另外，教育患者注意常见的非处方药物（如NSAIDs）也有肾毒性，这样有助于降低患AKI的危险。 预后 一般而言，继发于肾前性原因的AKI，如果能及早诊断和治疗预后最好，肾脏可望恢复。 肾前性AKI患者通常肾功能可恢复到基线水平，死亡率小于10%。 同样，肾后性AKI患者也常有良好的预后，如果尿路梗阻的诊断及时、治疗得当，肾功能也可恢复。 相比之下，肾性AKI患者的预后较差，其患者的死亡率在30%—80%。死亡率高低取决于肾损害的严重程度。 ATN恢复的过程是继发于肾功能恢复后的小管再生。 然而，既往有肾脏疾病的患者转归较差。 常见的全身性疾病，如血管球性肾炎和脉管炎患者发生AKI，其肾功能很难完全康复到基线水平。 严重的AKI患者必需进行血液透析，而且其肾功能很可能无法恢复而需要长期血液透析，主要见于那些既往有慢性肾脏疾病病史的患者。在肾后性AKI初期肾脏超声检查可能为假阴性。