β-受体阻滞剂治疗慢性收缩性心力衰竭现状及非洋地黄类正性肌力药物的地位

nullβ-受体阻滞剂治疗慢性收缩性心力衰竭现状及非洋地黄类正性肌力药物的地位β-受体阻滞剂治疗慢性收缩性心力衰竭现状及非洋地黄类正性肌力药物的地位青岛大学医学院心血管病医院 范洪亮 教授一、机理一、机理肾上腺素能受体通路的过度激活对心脏有害。人体衰竭心脏去甲状腺素（NE）的浓度已足以产生心肌细胞的损伤。体外试验证明，NE刺激心肌细胞肥大和胚胎基因的再表达；NE作用β-受体刺激成纤维细胞DNA和蛋白质合成。成年大鼠心脏细胞培养模型显示，NE通过β1-受体通路使心脏细胞凋亡。一、机理一、机理过度表达人体β-受体、Cas蛋白的转基因小鼠模型，产生典型的心脏病表型，最终心肌扩大，收缩功能障碍。慢性β-受体阻断可防止心脏病的发展。以上资料充分证明慢性肾上腺素能系统的激活介导心肌重塑，而β-受体信号转导的致病性明显大于β2、α1受体。这就是应用-受体阻滞剂治疗慢性心力衰竭的理论基础。null目前有证据用于心力衰竭的-受体阻滞剂有选择性β1-受体阻滞剂,如美托洛尔、比索洛尔，兼有β1、β2和α1受体阻滞作用的制剂，如卡维地洛、布新洛尔（BUCINDOLOL）二、临床试验结果二、临床试验结果1、美托洛尔：MERIT-HF共入选3991例缺血性或非缺血性心脏病、NYHA心功能Ⅱ-Ⅳ级患者，平均随访18个月。由于美托洛尔缓释片组总死亡率显著降低34%而提前结束试验。此外，心血管死亡率降低38%，心力衰竭引起的死亡率降低49%，特别是猝死下降了41%。null五组分析显示，795例LVEF＜25%（平均19%），NYHA心功能Ⅲ-Ⅳ级严重心力衰竭患者，美托洛尔缓释片组（n=399）与安慰剂组（n=396）的年死亡率分别为11.7%和19.1%，死亡危险性降低39%，猝死降低45%。null2、比索洛尔：CIBISⅡ入选2647例缺血性或非缺血性心脏病伴中、重度心力衰竭患者（主要是NyHA心功能Ⅲ级），比索洛尔最大剂量10mg/d，平均随访16个月。总死亡率降低34%，任何原因的住院率降低20%，心力衰竭恶化的住院率降低36%，猝死率降低44%。由于上述结果，本试验也提前结束。null3、卡维地洛：US卡维地洛试验由四项试验组成，共入选1094例缺血性或非缺血性心脏病患者。其中3、4项试验均未能达到预定的主要终点，即改善运动耐量，但均降低死亡和住院的复合危险性（二级终点），有关死亡率的综合分析，卡维地洛组降低死亡危险性65%，因而提前结束试验。nullCOPERNICUS试验，入选2289例休息或轻微活动时有心力衰竭症状，LVEF＜25%（平均19.8%）的严重心力衰竭患者，平均随访10.4个月，安慰剂组年死亡率19.7%，卡维地洛组显著降低死亡率35%而提前结束试验null4、布新洛尔：BEST试验，共入选2708例NyHA心功能Ⅲ、Ⅳ级心力衰竭患者，以NyHAⅢ为主（占92%）。布新洛尔降低死亡率10%，但未达到统计学差异。二级终点心血管死亡率降低14%（P=0.04），心力衰竭的住院率降低22%。由于总死亡率无显著降低而提前结束。null截至目前，已有20个以上随机对照试验，超过10000例心力衰竭患者应用-受体阻滞剂治疗。所有入选患者为收缩功能障碍（LVEF＜45%）。NyHA心功能为Ⅱ、Ⅲ级。结果均显示，长期治疗慢性心力衰竭，能改善临床情况、左室功能、降低死亡率和住院率。这些试验都是在应用ACEI和利尿剂的基础上加用β-受体阻滞剂null根据荟萃分析，39个应用ACE抑制剂的临床试验（8308例心力衰竭、1361例死亡），死亡危险性下降36%，提示同时抑制二种神经内分泌系统可产生相加效应。β-受体阻滞剂在心力衰竭的应用重点β-受体阻滞剂在心力衰竭的应用重点所有慢性收缩性心力衰竭，NyHA心功能Ⅱ、Ⅲ级患者，LVEF＜40%，病情稳定者，均必须应用β-受体阻滞，除非有禁忌症或不能耐受。β-受体阻滞剂在心力衰竭的应用重点β-受体阻滞剂在心力衰竭的应用重点应告知患者：⑴症状改善常在治疗2-3月后才出现，即使症状不改善，亦能防止疾病的进展。 ⑵不良反应常发生在治疗早期，一般不妨碍长期治疗。β-受体阻滞剂在心力衰竭的应用重点β-受体阻滞剂在心力衰竭的应用重点β-受体阻滞剂不能应用于“抢救”急性心力衰竭患者，包括难治性心力衰竭需静脉给药者。NyHA心功能Ⅳ级心力衰竭患者，需待病情稳定（4天内未静脉用药；已无体液潴留并体重恒定）后，在严密监护下有专科医师指导使用。 应在ACE抑制剂和利尿剂基础上加用β-受体阻滞剂，地高辛亦可使用。β-受体阻滞剂的禁忌症β-受体阻滞剂的禁忌症支气管痉挛性疾病 心动过缓（心率＜60次/min） 二度及以上房室传导阻滞（除非已安装起搏器） 有明显液体潴留，需大量利尿者，暂时不能用β-受体阻滞的起始和维持治疗β-受体阻滞的起始和维持治疗起始治疗前患者已无明显液体潴留，体重恒定，利尿剂已维持在最合适剂量。 β-受体阻滞剂必须从小剂量开始（美托洛尔12.5mg/d，卡维地洛3.125mg，2次/d）。每2-4周剂量加倍。达最大耐用受量或目标剂量后长期维持，不按照患者的治疗反应来确定剂量。β-受体阻滞剂应用时的监测β-受体阻滞剂应用时的监测低血压：特别是有α-受体阻滞剂作用的制剂易于发生，一般在首剂或加量的24-48小时内发生。可将ACE抑制剂或扩血管剂减量或与β-受体阻滞剂在每日不同时间应用，一般不将利尿剂减量。β-受体阻滞剂应用时的监测β-受体阻滞剂应用时的监测液体潴留和心力衰竭恶化：常在起始治疗3-5天体重增加，如不处理，1-2周后常致心力衰竭恶化。应告知患者每日称体重，如有增加，立即加大利尿剂用量。β-受体阻滞剂应用时的监测β-受体阻滞剂应用时的监测心动过缓和房室阻滞：与β-受体阻滞剂剂量大小成正比，如心率＜55次/min，或出现二、三度房室传导阻滞，应将β-受体阻滞剂减量或停用。环腺苷酸依赖性正性肌力的静脉应用环腺苷酸依赖性正性肌力的静脉应用环腺苷酸（CAMP）依赖性正性肌力药包括： ⑴β-肾上腺素能激动剂：如多巴酚丁胺 ⑵磷酸二酯酶抑制剂，如氨力农和米力农。这两种药物均通过提高细胞内CAMP水平而增加心肌收缩力，而且兼有外周血管扩张作用，短期内应用均有良好的血流动力学效应。临床应用建议临床应用建议由于缺乏CAMP依赖性正性肌力学有效的证据，以及考虑到药物的毒性，不主张对慢性心力衰竭者长期、间歇静脉滴注此类正性肌力药。对心脏移植前的终末期心力衰竭、心脏手术后心肌抑制所致急性心力衰竭、以及难治性心力衰竭可考虑短期支持应用3-5天，个别病人可用至7天。临床应用建议临床应用建议推荐剂量： 多巴酚丁胺2-5μg/kg*min；氨力农0.5-1mg/kg静脉注射5-10分钟，继以5-10μg/kg*min 米力农50μg负荷量，继以0.375-0.750μg/kg*min