优思弗与脂肪肝

优思弗与脂肪肝 前 言 脂肪肝是由多种疾病和病因引起的肝脏脂 肪性变，流行病学所调查的主要为酒精、肥胖 等引起的慢性脂肪肝。70年代曾报道肝活检检 出率约5%，80年代末日美等学者利用Ｂ超普查 发现，脂肪肝发病率约占平均人口的10%，肥 胖和糖尿病患者的50%，嗜酒者的57.7%肝活检 非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic teatohepatitis NASH)检出率在西方国家为7～9%，日本为1.2 %；酒精性肝炎(alocholic hepatitis, AH)患者约 为NASH的10～15倍。 近年来由于生活水平提高、饮食结构变化 及预防保健措施相对滞后，脂肪肝发病率仍在 上升，且发病年龄越来越小。AH是西方国家的 常见疾病，在我国发病率有增多的趋势，临床 表现变异较大，基本治疗在于戒酒和改善营养 状态。NASH可以是一个独立的疾病，但更多见 的还是全身性疾患在肝脏的一种病理过程，肥 胖症，药物和毒物中毒，营养不良，糖尿病， 妊娠，肝炎病毒或其他病原体感染以及先天性 代谢缺陷等都可引起。虽然NASH常认为是良性 病变，但其肝纤维化的发生率约高达25%，且 约1.5～8.0%的患者可进展为肝硬化。 脂肪肝概况 广义的脂肪肝是指由各种原因引起的肝 脏脂肪变性。正常人肝脏总的脂肪含量 占肝脏重量的5%，主要是磷脂、甘油三 酯、脂酸、胆固醇及胆固醇酯。若肝脏 的总脂肪含量超过肝脏重量的5%就叫做 脂肪肝。轻度脂肪肝含脂肪量的5%-10%。 中度为10%-25%，重度在25%-50%，甚至 更高。 定义： 发病机理 食物脂肪经水解酶消化后，其乳糜微粒 (主要成份是甘油三酯)被小肠上皮吸收入血。 入血的乳糜微粒有三条去路：一是分解后称 为肌肉活动的能源，二是储存在脂肪组织作 为潜在能源，三是转运至肝脏进行代谢。转 运至肝脏的甘油三酯与载脂蛋白结合成极低 密度脂蛋白(VLDL)颗粒泌入血液。如果甘油 三酯产生量多，或极低密度脂蛋白量少，造 成甘油三酯在肝内堆积，而形成脂肪肝。 脂肪肝病因： • 饮酒不当 • 激素失调。 • 妊娠脂肪肝 • 代谢异常 • 中毒 • 慢性缺氧 临床表现 轻型脂肪肝可以没有任何症状，只有通 过B型超声或CT检查等才被发现。脂肪肝形成 后，大部分表现食欲不振、恶心、呕吐、体 重下降、乏力、腹胀、肝区不适或隐痛，丙 氨酸转氨酶(ALT)升高，少数病人可出现轻度 黄疸。体格检查可触及肿大的肝脏(一般在右 肋下2-3厘米以内)，表面光滑，边缘圆钝， 质地软或中等硬度，可有轻度压痛，部分病 人有叩击痛。重症病人可出现肝硬化表现。 诊断 • 病史：有长期饮酒(特别是酒精含量高的白酒)、肥胖、 糖尿病、营养失调及中毒性肝损害病史。 • 临床表现：有食欲不振、恶心、乏力、肝区不适或隐 痛。体检时可见肝肿 大、表面光滑、边缘圆钝、轻度触痛或叩击痛。 • 实验室检查：肝功能ALT正常或升高，有高脂血症表 现，甘油三酯升高，血清γ-GT活性升高，蛋白电泳血 浆球蛋白增高。 • 超声与CT。B型超声显示肝脏增大，实质呈致密的强反 射光点，深部组织回声衰减。CT扫描显示肝密度比其 他实质脏器(如脾脏)低下。 • 肝活检：确认依据。 治疗 治疗原则： 去除病因，调整饮食，增加运动，合理用药 • 对脂肪肝的治疗主要是病因疗法，即通过 调整饮食、禁酒、减肥等措施，消除病因， 从而改善病情。 药物治疗 • 降脂性药物 • 护肝去脂药 • 中医中药 大多疗效尚不十分确切，有些副反应较大 熊去氧胆酸（UDCA） 是人体内源性地合成的胆汁酸，它 在肝内由7-酮石胆酸转化而来，后者是 鹅脱氧胆酸（CDCA）的细菌化产物。 CDCA 与UDCA的区别在于7β-羟基中纬 线的方向不同，二者为同分异构体，但 UDCA比CDCA有更强的亲水性，为低毒性 极性分子。 药理作用 (一)、促进内源性胆汁酸的排泌并抑制其重吸收 (二)、拮抗疏水性胆酸的细胞毒作用，保护肝细胞膜 (三)、抑制肝脏胆固醇的合成、促进其转化和排泄 (四)、溶解胆固醇性结石 (五)、免疫调节作用 (六)、抑制细胞凋亡 (七)、炎症抑制作用 (八)、清除自由基和抗氧化作用 酒精性脂肪肝 • 目前，我国脂肪肝患者大约有8000多万人。研 究 表明，日均饮酒量在160克以上，10年内脂 肪肝的发生率92％以上，酒精性肝炎的发生率 为75％以上，酒精性肝硬化的发生率为25％以 上。其发病的基本原理是乙醛对肝细胞的毒性 作用。其毒性作用包括：影响肝脏代谢，使脂 质过氧化，破坏肝细胞膜，使微管解聚，肝细 胞肿胀等等 • 长期饮酒危害身体健康三部曲是： 酒精性脂肪肝—酒精性肝炎—酒精性肝硬化 • 已出现酒精诱发的肝病表现的患者都可使用 UDCA，改善各种肝功能指标，如γ-GT、ALT和 胆红素 • 可阻止酒精对肝细胞的毒性作用 1.Plevris,J.N.et al.Ursodeoxycholic acid in the treatment of alcoholic liver disease.Eur.J.Gastroenterol.Hepatol.3:653-656,1991 2. Plevris,J.N.et al. Ursodeoxycholic acid in the treatment of alcoholic liver disease.Kluwer Academic Publishers,Dordrecht,Boston,London,147-152,2000 3.Neuman MG, Shear NH, Bellentani S, Tiribelli C. Role of cytokines in ethanol-induced cytotoxicity in vitro in Hep G2 cells.Gastroenterology. 1998 Jul;115(1):157-66. 熊去氧胆酸在酒精性肝病中的应用 role of cytokines in ethanol-induced cytotoxicity in vitro in hep G2 cells Manuela G. Gastroenterology 1998;115:157-166 • 目的:观察细胞因子和酒精细胞毒性的关系以 及UDCA对其的影响 • 结果 U D C A对酒精介导的细胞因子释放的影响 组别 IL - 1α IL - 6 T N F - α 酒精 38.0±7.5 27.5±3.2 31.5±5.5 酒精+ U D C A 27.5±3.0 12.5±3.0 17.5±3.5 < 0.05 < 0.01(酒精vs酒精+ U D C A ) #* * #* UDCA对酒精介导的细胞因子 * p<0.05 #p<0.01(酒精vs酒精+UDCA） 非酒精性脂肪肝（NASH) • 非酒精性脂肪肝是一种无过量饮酒史肝实质细胞脂肪 变性和脂肪贮积为特征的临床病理综合征。非酒精性 脂肪肝可以是一个独立的疾病,但更多见于全身性疾 患在肝脏的病理过程。肥胖 症、药物和毒物中毒、 营养不良、糖尿病、妊娠、肝炎病毒或其他病原体感 染以及先天性 代谢缺陷等都可引起非酒精性脂肪肝。 本病在组织学上有与酒精性肝病相类似的表现，肝活 检显示从轻度的脂肪性肝炎至重度 肝纤维化和肝硬 化不同的组织学特征。疾病谱随病程的进展表现不 一，包括单纯脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纤维化 和肝硬化 NASH诊断标准 临床诊断标准凡具备下列第1～5项和第6或第7项任一项者 即可诊断为非酒精性脂肪肝。 1. 有易患因素如肥胖、2型糖尿病、高脂血症和女性等； 2. 无饮酒史或饮酒折合酒精量每周＜40g； 3. 除外病毒性肝炎、药物性肝病、Wilson病、全胃肠外营养 和自身免疫性肝病等； 4. 除原发病临床表现外，可出现乏力、肝区隐痛等症状，可 伴肝脾肿大； 5. 血清转氨酶可升高，并以ALT为主，可伴有GGT、铁蛋白和 尿酸等增高； 6. 肝脏组织学有典型表现； 7. 有影像学诊断依据。 (中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组) 熊去氧胆酸在非酒精性脂肪肝病中的应用 “ 在NASH治疗中，迄今为止最振奋人心的药物 是熊去氧胆酸，它可以改善NASH的肝功能以及组 织学异常改变。最近对不同熊去氧胆酸制剂的生物 学效应研究报道显示熊去氧胆酸250mg胶囊制剂比 其他制剂能更有效的发挥生物学效应。” （1.Arthur J. McCullough, M.D.Update on Nonalcoholic Fatty Liver Disease. J Clin Gastroenterol, 2002:34(3):255-262 2. Laurin J, Lindor KD, Crippin JS et al.Ursodeoxycholic acid or clofibrate in the treatment of non-alcohol-induced steatohepatitis: a pilot study.Hepatology. 1996 Jun;23(6):1464-7. 3.Ceriani R ,Bunati S,Morini L et al.Effect of ursodeoxycholic acid plus diet in pations with non-alcoholic steatophepatitis.Hepatology 1998;28:386A） Ursodeoxycholic acid or clofibrate in the treatment of non-alcohol-induced steatohepatitis: a pilot study. Laurin J, Lindor KD, Hepatology 1996 Jun;23(6):1464-7 • 目的： 观察UDCA对NASH的疗效 • 方法： 治疗组24例，UDCA 13~15mg/kg/d， 疗程为12个月 对照组16例 氯贝丁酯 2g/d，疗程为 12个月 以ALP、ALT、GGT和肝脂肪变性程度 为观察指标 0 20 40 -20 -40 -60 -80 -100 -120 -140 0 -50 -100 -150 50. 0 -20 -40 -60 -80 -100 -120 1.5 1.0 0.5 0.0 -0.5 -1.0 -1.5 Alkaline Phosphatase ALT(U/L) GGT(U/L) 95% CL Grade of Fat 服用U D C A 12个月后A L T ,G G T ,A L P和脂肪变程度均得到明显的改善,阴影为95% 的可信区间 结果： 优思弗(Ursofalk®) 制 造 商：德国Dr.Falk大药厂 国内总代理：深圳市康哲医药股份有限公司 国 内 推 广：深圳市康哲医药股份有限公司 优思弗 国产熊去氧胆酸制剂 生产工艺 先进的半合成工艺 落后的提取工艺 纯度 >99% <60% 杂质 很少 疏水性胆酸：CDCA、LCA 服用剂量 20-30mg/kg/d 5mg/kg/d UDCA胆 汁中比例 >50% <50% 疗效 显著 不明显 副作用 很小 大，如黄疸、骚痒 优思弗与国产UDCA制剂比较 优思弗在脂肪肝中的 用法、用量及疗程： 口服，20mg/kg/d，疗程3-6个月 禁忌证: 1.急性胆囊炎、胆管炎发作期。 2.胆道完全阻塞、胆结石钙化症者。 3. 孕早期妇女慎用。 不良反应和注意事项: 1.偶见便秘、头痛、头晕、过敏、瘙痒等 不良反应。 2.本品不宜与消胆胺或含氢氧化铝的制酸 剂同时合用，因可阻碍本品的吸收。 谢 谢！ 优思弗与脂肪肝� 前 言 近年来由于生活水平提高、饮食结构变化及预防保健措施相对滞后，脂肪肝发病率仍在上升，且发病年龄越来越小。AH是西方国家的常见疾病，在我国发病率有增多的趋势，临床表现变异较大，基本治疗在于戒酒和改善营养状态。NASH可以是一个独立的疾病，但更多见的 脂肪肝概况 发病机理 脂肪肝病因： 临床表现� 诊断� 治疗� 药物治疗 熊去氧胆酸（UDCA） 药理作用 酒精性脂肪肝 熊去氧胆酸在酒精性肝病中的应用 非酒精性脂肪肝（NASH) NASH诊断标准 熊去氧胆酸在非酒精性脂肪肝病中的应用 优思弗(Ursofalk)�� 制 造 商：德国Dr.Falk大药厂� 国内总代理：深圳市康哲医药股份有限公司� 国 内 推 广：深圳市康哲医药股份有限公司 优思弗在脂肪肝中的�用法、用量及疗程： 禁忌证: �1.急性胆囊炎、胆管炎发作期。�2.胆道完全阻塞、胆结石钙化症者。�3. 孕早期妇女慎用。 谢 谢！