贝特类药物及烟酸在糖尿病心血管并发症防治中的应用

内科理论与实践2008年第3卷第5期 ·专家论坛· 贝特类药物及烟酸在糖尿病心血管 并发症防治中的应用 叶 平 (中国人民解放军总医院老年心血管二科。北京100853) 关键词：降脂药； 烟酸； 贝特类药物；糖尿病； 心血管并发症； 血脂代谢异常；糖尿病血管病 中图分类号：R587．1：R972．6文献识别码：A 文章编号：1673．6087(2008)05-0307-04 随着社会经济的发展。糖尿病已成为全球性的 流行病，发病率显著增长。中国糖尿病的发病率近 10年增长了10倍，居全球第2位。糖尿病及其并 发症给社会带来巨大的负担。 长期以来对2型糖尿病的干预主要是降低血 糖，但英国糖尿病前瞻性研究(UKPDS)结果显示， 强化降糖治疗虽可减少微血管病的发生(如视网膜 病变)，但并不能显著降低大血管病变的危险性。分 析其原因可能与忽视了对糖尿病患者血脂异常和 高血压的治疗有关。 血脂异常是糖尿病并发大血管病变的主要危 险因素之一。UKPDS的研究结果显示，糖尿病患者 发生致死性和非致死性心肌梗死的危险因素中，第 l、2位分别是低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平增 高和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平降低，其次 为舒张压升高和吸烟Ⅲ。因此，积极纠正血脂异常 是防治糖尿病血管并发症的重要环节。近年公布的 多项指南一致指出．纠正糖尿病血脂异常的首要目 标是LDL-C水平达标。首选他汀类药物。但基于糖 尿病患者脂质代谢异常的特点．贝特类药物或烟酸 单用。或与他汀类药物合用有利于全面纠正糖尿病 血脂异常。对糖尿病心血管并发症的防治也具有潜 在作用。在此作一阐述。 糖尿病患者血脂异常的特点和发病机制 糖尿病患者的高血糖与血脂代谢异常有共同 的代谢基础——胰岛素抵抗(IR)翻。糖尿病血脂异 常的典型表现为高三酰甘油和低HDL-C血症。尽 管血清LDL-C可正常或轻度升高，但在高三酰甘 油血症的情况下。LDL中的小而密LDL(sLDL)和氧 化型LDL比例增加，加之载脂蛋白B(apoB)水平升 高和HDL-C水平降低，特别是HDLz-C减少，影响 胆固醇从外周组织向肝脏运送(逆向运转)，促进胆 固醇在血管内皮细胞沉积．激发一系列动脉粥样硬 化的病理生理改变。 糖尿病伴血脂异常的发病机制主要在于IR． 腹型(内脏型)肥胖是IR的标志，由于内脏脂肪细 胞比皮下脂肪细胞的代谢活跃，腹型肥胖者产生更 多的游离脂肪酸(FFA)，并释放到血循环中形成高 FFA血症，为肝脏大量合成及释放极低密度脂蛋白 (VLDL)提供底物。由此在脂质代谢上引起3项典 型的变化：(童)apoB产生增加。导致富含三酰甘油的 VLDL合成及分泌增加。来自于VLDL的三酰甘油 与LDL和HDL中的胆固醇酯在胆固醇酯转运蛋白 的作用下相互交换，增加LDL和HDL中的三酰甘 油含量；②肝素诱发的肝脂酶活性增强，有利于脂 解LDL及HDL中的三酰甘油和磷脂，最终使LDL 颗粒变小、密度增加以及HDL2-C减少；③载脂蛋白 A(apoA)易从富含三酰甘油的HDL解离。游离的 apoA部分经肾脏排泄，很快从血浆中清除。因而减 少HDL参与胆固醇逆向转运的作用。 贝特类药物对糖尿病血管并发症的影响 贝特类药物是过氧化酶体增殖物活化型受体 ct(PPAR仅)的激活剂。能调节参与脂质代谢的蛋白 质和酶类的表达及活性．显著降低三酰甘油水平和 sLDL数量，升高HDL-C水平。以及参与稳定动脉 粥样硬化斑块的细胞过程．包括抗炎、减轻血栓形 成倾向和改善胰岛素敏感性等。 已有在糖尿病患者中采用贝特类药物防治糖 尿病血管并发症的临床研究。赫尔辛基心脏研究 (HHS)中非冠心病的糖尿病患者应用吉非罗齐 (gemfibrozil)可以减少冠心病事件及其他心、脑血管 事件[31。18年的延长研究结果显示。初期使用吉非 万方数据 罗齐组的冠心病病死率较初期使用安慰剂组降低 23％，特别是对基线时体重指数和三酰甘油升高患 者，吉非罗齐可使其冠心病病死率降低71％。全因 病死率降低33％。同样在退伍军人HDL—C干预研 究(VAHIT)中。随血清三酰甘油水平降低和HDL-C 升高，糖尿病患者主要联合终点事件的发生率降低 32％，优于对非糖尿病患者的疗效【4】。苯扎贝特 (bezafibrate)预防心肌梗死(BIP)研究经事后分析发 现，在低HDL—C水平和高三酰甘油血症的冠心病 患者中，苯扎贝特可显著降低主要冠状动脉(冠脉) 事件，可使糖耐量异常患者发展为糖尿病的危险减 少30％．并可使代谢综合征患者心肌梗死的发生率 减少29％，冠心病病死率减少26％m。但2005年发 表的非诺贝特(fenofibrate)干预降低糖尿病事件 (FIELD)研究入选9795例2型糖尿病患者。对其 经过5年的观察，非诺贝特治疗组一级终点冠心病 死亡和非致死性心肌梗死的危险减少了11％(P三 0．16)；二级终点中所有心血管事件减少1l％(P= 0．035)，主要是非致死性心肌梗死减少24％(P= O．01)和冠脉血管重建的需求减少21％(P=0．003)； 减少了三级终点微血管事件(包括蛋白尿的进展和 因视网膜病变而需行激光治疗)。由于FIELD研究 设计允许在随机分组后加用他汀类或其他降脂药， 由此造成非诺贝特组和安慰剂组分别有8％和17％ 患者使用以他汀类为主的降脂药。可能会明显淡化 非诺贝特对临床终点事件的实际益处旧。 烟酸用于糖尿病患者的潜在意义 烟酸可抑制脂肪组织释放FFA和肝脏合成 VLDL．从而能够降低三酰甘油水平和减少sLDL颗 粒的数量。最近研究发现，烟酸升高HDL-C的作用 可能与其抑制肝脏HDL受体摄取HDL，使HDL的 半减期延长有关。然而，既往并不鼓励糖尿病患者 使用烟酸。主要是由于大剂量使用烟酸影响糖尿病 患者血糖的控制。近年的一些研究支持烟酸可安全 用于糖尿病患者。近期一项为期16周的随机、双盲 临床试验中，148例糖尿病伴血脂异常患者随机接 受缓释烟酸l000mg／d、1500mg／d或安慰剂治疗， 结果显示。烟酸组较安慰剂组HDL．C升高19％。 24％．三酰甘油降低13％一28％。虽然较大剂量烟酸 似乎影响血糖的控制和胰岛素敏感性，但糖化血 红蛋白(HbA。，)仅轻度升高(由7．2％升至7．5％)，仅 需调整降糖药物剂量[71。动脉疾病多重干预试验 JInternMedConceptsPract2008，!型：!：型!：! (ADMIT)包括125例糖尿病亚组患者，使用烟酸 2～3g／d，能显著改善糖尿病的血脂异常。虽然烟酸 治疗60周后糖尿病患者血糖水平确有升高，但并 不需要更换降糖药物或停用烟酸181。 有关烟酸单药治疗对糖尿病患者血管并发症 的临床研究很少。冠心病药物治疗方案(CDP)研究 显示，经过6年治疗，单用烟酸治疗与安慰剂相比。 可降低非致死性心肌梗死的危险达27％：随访15 年，烟酸组与安慰剂组相比，总病死率降低11％。冠 脉血管造影研究显示。烟酸能延缓冠脉粥样斑块的 进展。但基线空腹血糖水平和餐后1h血糖水平对 主要终点事件无影响191。大多数烟酸相关的临床试 验主要涉及烟酸与其他降脂药物的合用。 糖尿病伴血脂异常的联合药物治疗 糖尿病患者常伴有混合型血脂异常，对某些极 高危患者血脂异常的治疗需要联合用药．以全面纠 正血脂异常，减少心血管病的危险性。在临床应用 中，LDL-C达标是首要目标。首选他汀类降脂药。为 使非HDL广C达标．可在他汀类药物基础上加用贝 特类或烟酸。 他汀类与贝特类降脂药物合用可以增强糖尿 病患者的调脂疗效。在一项随机、双盲的临床试验 中．糖尿病伴混合型血脂异常患者随机接受缓释氟 伐他汀或缓释氟伐他汀加非诺贝特治疗12个月。 联合药物治疗组较单用氟伐他汀组血LDL—C、HDL- C和三酰甘油水平均得到进一步改善。并可使 HbAl。明显降低(一12％比一7％)【lq。尽管如此，目前还 缺乏他汀类与贝特类药物合用对心血管疾病等临 床终点益处的临床试验。控制糖尿病心血管危险行 动(ACCORD)试验将入选5500例糖尿病患者，比 较单用辛伐他汀20mR或与非诺贝特160mr,／d 合用对心血管发病率和病死率的效益。研究将于 2009年结束Ill】。然而，他汀类与贝特类药物合用有 增加肌病的风险，联合治疗需要谨慎。他汀类与贝 特类药物合用加重对肌病的影响可能是由于经细 胞色素P450代谢的药物相互作用，以及贝特类抑 制他汀类的葡萄糖醛酸化，从而影响其代谢使血药 浓度升高。导致药物的不良反应。相比之下，贝特类 药物中非诺贝特对他汀类药物代谢的影响较小。与 他汀类药物合用引起肌病和横纹肌溶解症的危险 明显低于吉非罗齐。在23例联合用药引起的横纹 肌溶解症者中19例是他汀类药物与吉非罗齐合 万方数据 内科理论与实践2008年第3卷第5期 用．而他汀类药物与非诺贝特合用的2项研究中无 肌病的报道。非诺贝特应作为联合用药的首选。 他汀类和贝特类药物合用时需特别注意安全 性．均从较小剂量(约单独应用时半量)开始，采用 早服贝特类药物、晚服他汀类药物的方法。避免用 于肾功能不全的患者。且尽量避免与环孢素、伊曲 康唑等抗真菌药、红霉素等大环内酯类抗生素、胺 碘酮、维拉帕米(商品名：异搏定)等药物合用。 在他汀类药物基础上加用烟酸治疗糖尿病血 脂异常是合理的选择．临床试验也已充分证实联合 用药的安全性和有效性。在多种他汀类药物的基础 上加用烟酸可使HDL-C水平升高36％。总胆固醇 和LDL-C分别降低23％和33％．三酰甘油降低 30％，并可长期维持。达到全面纠正血脂异常的目 的。HDL治疗动脉粥样硬化研究(HATS)证实他汀 类药物与烟酸合用使冠心病患者(其中16％患有糖 尿病)的主要冠脉事件减少90％。另外，联合治疗使 冠脉粥样硬化性狭窄消退0．4％。而安慰剂组冠脉 狭窄进展3．9％。事后亚组分析提示这种联合治疗 在糖尿病和代谢综合征患者的有效性旧。近年降低 胆固醇对血管生物学影响的调查2(ARBITER2)试 验进一步支持在他汀类药物基础上加用烟酸对动 脉粥样硬化的保护作用。167例冠心病低HDoC水 平患者(27％为糖尿病)在他汀类药物基础上加用 缓释烟酸使HDL．C上升21％．三酰甘油降低 13％，且延缓了颈动脉内中膜厚度的进展In】。其中 148例患者继续参与为期12个月的开放标签试验 (ARBITER3)，在研究结束时HD【广C较基线升高 23．7％，颈动脉内中膜厚度减退，提示联合药物治疗 具有抗动脉粥样硬化作用【t41。他汀类药物与烟酸合 用的安全性优于他汀类药物与贝特类药物合用。但 糖尿病患者使用烟酸需要监测血糖．这是由于烟酸 会影响糖尿病患者的胰岛素敏感性。 无论他汀类与贝特类还是烟酸类药物合用．联 合用药初始4周就需复查血脂和安全性指标．包括 肝酶f丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)】 和肌酸激酶(CK)，以后仍需注意复查安全性指标。 如ALT或AsT超过正常上限3倍，应暂停给药。由 药物引起的肝功能损害一般出现在用药3个月内， 停药后可逐渐消失。血CK升高超过正常上限5倍 应停药。联合用药时还应重视血肌酐(Cr)的监测， 出现血Cr显著升高应暂停用药，以免因肾功能减 退和药物相互作用使降脂药在体内浓度升高，增加 不良反应的危险性。 治疗期间应当教育患者认识肌痛、肌无力等肌 病的早期症状，及时就诊．及时复查血CK。如有其 他可能引起横纹肌溶解的急性或严重情况，如败血 症、创伤、大手术、低血压、抽搐等，应暂停给药。 【参考文献】 【I】TurnerRC，MillnsH，NeilHA，eta1．Riskfactorsfor coronaryarterydiseaseinnon-insulindependentdiabetes mellitus：UnitedKingdomProspectiveDiabetesStudy (UKPDS：23)01．BMJ，1998，316(7134)：823—828． 【2】Garvey职KwonS，ZhengD，eta1．Effectsofinsulin resistanceandtype2diabetesonlipeproteinsubclass particlesizeandconcentrationdeterminedbynuclear magneticresonance[J]．Diabetes，2003，52(2)：453-462． 【3】 FrickMH，Elo0，HaapaKeta1．HelsinkiHeartStudy： primary-preventiontrialwitIlgemfibrozilinmiddle—aged menwithdyslipidemia．SafetyoftreatmenLchangesin riskfactors，andincidenceofcorollaryheartdisease[J]．N EnslJ Med，1987，317(20)：1237一1245． 【4】 RubinsHB，RobinsSJ，CollinsD，eta1．Gemfibrozilfor thesecondarypreventionofcoronaryheartdiseasein menwithlowlevelsofhigh-densitylipeproteincholes— teml．VeteransAffairsHigh-DensityLipeproteinCholes- terolInterventionTrimstudygroup【J】．NEnglJ Med， 1999．341(6)：41m_418． 【5】TheBezafibmteInfarctionPrevention(Bit')study．Se· condarypreventionbyraisingHDLcholesterolandredu— cingtriglyceridesinpatientswithcoronaryarterydisease 忉．Circulation，2000，102(1)：21-27． 【6】 KeechA，SimesRJ，BarterP'eta1．Effectsoflong-term fenofibratethempyoncardiovasculareventsin9795 peoplewithtype2diabetesmellitus(theHELDstudy)： randomisedcontrolledtrial忉．Lancet,2005，366(9500)： 1849-1861． 【7】 GrundySM，VegaGLMcGovernME，etUI．Efficacy， safety,andtolerabilityofonce-dailyniacinforthetreat- mentofdyslipidemiaassociatedwitlltype2diabetes：I争 suitsoftheassessmentofdiabetescontrolandevaluation ofthee伍cacyofniaspantrial[J]．ArchInternMed,2002， 162(141：1568-1576． 【8】8 ElamMB，HunninghakeDB，DavisKB，eta1．Effectof niacinonlipidandlipeproteinlevelsandglycemiccon· trolinpatientswithdiabetesandperipheralarterialdi． 酹撇：theADMITstudy，arandomizedtrial叨．JAMA， 2000．284(10)：1263-1270． [9】 CannerPL,FurbergCD，TerrinML'eta1．Benefitsof niacinbyglycemicstatusinpatientswithhealedmyacar- 万方数据 ·310· dialinfarction(fromtheCoronaryDrugProject)m．AmJ Cardiol。2005，95(2)：254-257． DerosaG，CiceroAE，BertoneG，eta1．Comparisonof fluvastatin4-fenofibratecombinationtherapyandfluvas． 1atinmonotherapyinthetreatmentofcombinedhyper- lipidemia，type2diabetesmeUitus，andcoronaryheart disease：a12-month，randomized。double．blind。con． trolledtrial[1]．ClinTher，2004，26(10)：1599—1607． ACCORDStudyGroup．ActiontoControlCardiovascular RiskinDiabetes(ACCORD)trial：designandmethods叨． AmJCardiol，2007，99(12A)：21i一33i． BrownBG，ZhsoXQ，ChaitA，eta1．Simvaslatinand niacin，antioxidantvitamins，orthecombinationforthe preventionofcoronarydisease[1]．NEnglJ Med，2001， JInternMedConceptsPract2008,V01．3,No．5 345(22)：1583-1592． TaylorAJ，SulhnbergerLE，LeeILl，eta1．ArterialBiolo- g)r{．ortheInvestigationoftheTreatmentEffectsofRe- ducingCholesterol(ARBITER)2：adouble-blind，place。 bo-controlledstudyof extended—releaseniacinon atherosclemsisprogressioninsecondarypreventionpa- tientstreatedwithslatins阴．Circulation，2004，110(23)： 3512—3517． TaylorAJ，LeeILl，SullenbergerLE．Theeffectof24 monthsofcombinationstatinandextended．releaseniacin 0ncarotidintima-mediathickness：ARBITERaN．Curr MedResOpin，2006，22(11)：2243-2250． (收稿日期：2008-06-16) (本文编辑：张永) 第五届上海国际呼吸病研讨会通知 为迅速提高慢性气道疾病和呼吸监护的基础和临床水 平．接轨国际和面向世界．由复旦大学附属中山医院、英国 脏器功能不全(JOD)杂志和上海医学会合办的“第五届上海 国际呼吸病研讨会(ISRD)”．定于2008年11月7-9日在上 海召开。会议由钟南山院士担任名誉主席。白春学任主席， 协同主席为美国胸科学会主席(ATS)DavidIngbar教授和中 华医学会呼吸分会主任委员刘又宁教授．英国JOD杂志主 编王向东教授任科学委员会主席。欢迎广大呼吸科、危重医 学和相关学科医师踊跃参加和投稿．所有参会代表将获得 国家I类继续教育学分10分(国家级继续教育项目编号： ·简讯· 2008—03—02-031)和(或)论文证书。 会议将有50余名国际著名学者演讲，用英语交流(有同 声翻译、中英双语幻灯)。内容包括呼吸病、呼吸监护和治疗 的基础和临床研究。会议交流形式包括专题、大会发 言、壁报、书面交流。会议前11月5日一11月6日还有主要 用中文交流的呼吸病学习班。 会议详情请浏览会议网站：中山呼吸网(http：／／www． respiration．net．ca)或中山呼吸病防治联盟网站(http：llwww． zard．org．cn)。 第五届上海国际呼吸病研讨会组委会 穗港海外胃肠肿瘤学术研讨会通知 由中山大学附属第一医院、广东省抗癌协会胃癌专业委 员会和中山大学胃癌诊治研究中心联合主办的穗港海外胃 肠肿瘤学术研讨会定于2008年lO月中旬在广州市召开。 会议将邀请国内外著名专家做专题研讨和现场手术演示． 欢迎国内外医师踊跃参加。参会者可获I类继续医学教育 ·简讯· 学分。 联系地址：广州市中山二路58号中山大学附属第一医 院胃肠胰外科(邮编510080) 联系人及电话：张常华13678987415：徐泽娥020— 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