高血压合并糖尿病患者的降压治疗

内科理沧与实践2008年第3卷第5期 ·专家论坛· ’ 高血压合并糖尿病患者的降压治疗 王继光．李燕 《上海交透大学医学院附属瑞金医院上海市离巍压研究所，上海200025》 关蕤谲：高纛簇；耱象病；菝辩瞧篷渗疗；囊篱活性簿蘧药耱 中图分类号·R587．1；R544．1文献识别码：A 文章编号：1673-6087(2008)05-0311-05 高血压与糖尿病是经常伴随出现的2种常见 蠖馒病。近钧％髓糖尿病患者同时患有裹盎压。瓣 收缩压≥140mmHg(1mmHg--0．133kPa)或舒张 压390mmHg-1。按照最新的高m压诊治指南圈。糖 尿瘸患者的血压应控制在130，80mmHg以下．则 大部分糖尿病患者都霈降压治疗。嵩蛊压合并糖浆 病患者的心盎管风险极高，需要更为合理的降疆治 疗，才可充分发挥这种最有效的心血管药物治 疗乎段的作用，降低发生心、脑血管并发症的风险。 近年在高盘压合并糖尿病的降联治疗临床试验研 究领域有许多重要遴震，极大地撬高了我翻对糖浆 病患者降压治疗的认识。本文将就此问进行以下 几个方面的讨论。 糖尿痍患者降压治疗的重要意义 过去十多年．在糖尿病患者中进行了2个非常 重要的2x2析因设计的降压和降糖治疗的较大样 本的憔床试验。一个是较旱进行的荚国前赡性糖浆 瘸研究(United＆狂赭do珏lprospectivediabetesstudy。 UKpDS)阳；另一个是最近发表的糖尿病和心血管疾 病行动(theactionindiabetesandvasculardisease， ADVANCE)研究刚。 U糙强S是在荚丽23个研究孛心送行酶大规模 稿床试验。共入选5102饲25~65岁新诊断的糖尿 病患者。其相隔1—3周的2次上午测量的空腹血糖》 6mmol／L。试验最终分析了3867例入选降糖试验 患者的数据。其中常规降糖治疗缝l138铡，治疗毽 标怒空腹血糖<15mmol／L：强纯降糖治疗组2729 例。治疗目标是空腹血糖<6．0mm01／Lr习。强化降糖治 疗组中619例患者接受氯磺丙脲(chlorpropamide) 治疗，615铡接受格列苯脲(glibenclamide)治疗， 9ll硼接受壤岛素治疗。在平均lO年的治疗随访 期间，强化降糖治疗组糖化血红鬣自(HbA，。)水平 显著低于常规降糖治疗组(7．0％比7．9％)。强化降 糖治疗的氯磺丙脲、格列苯脲和胰岛素治疗组的 HbA赫水平分羽鸯6．7％、7。2％及7。l％，均显著低予 常规降糖组。强亿降糖治疗显著降低了糖尿病有关 的复合终点事件(猝死、商血糖或低血糖导致的死 亡、致死性和非致死性心肌梗死、心绞痛、心力衰 竭、脑卒巾、肾功能不全、眼底激光治疗、单眼失暖 或自内障菇体置换)，下降幅度为12％(热：o．03)。糖 尿病相关的死亡(一10％)和总死亡(一6％)也有不同 程度下降，但均未达到统计学意义(P>O．34)。总体 两言，降糖治疗对微血管事件(眼底激光治疗、眼底 遗盘、致死性程毒摹致死缝肾功戆衰竭)存较嗳确疗 效，风险降低了25％(P=-0．01)(见表1)。但心肌梗死 和脑卒中等事件的降低均来达到统计学意义水平。 强化降糖治疗的3种降糖药物与常规降糖治疗相 毙，均套降羝糖尿病楮荚终点事件的趋势，但只有 格魏苯脲组显著下降(一18％，P=0．02)。氯磺丙脲 (一7％，^O．36)和胰岛索组(一13％，P=0．06)均未达 到统计学意义。 表{ UKPDS中强鼗蹲糕鞫降糖浚疗对势发痰戆影噙 另外，在l704铡戆重或肥胖的患者中．有4n 例接受常规降糖治疗，l293例接受强化降糖治疗， 其中342例服用二甲双胍，265例服用氯磺丙脲， 277例服用格列苯脲，409铡接受胰岛豢治疗擒。常 规降糖组穰二晕双瓢缝的平均HbAk承平分剃为 8．O％和7．4％。与常规降糖治疗组相比．二甲双胍强 化降糖姓著降低了糖尿病相关的终点事件(一32％， 万方数据 P=0．002)．糖尿病相关的死亡和总死亡也分别下降 了42％(P=O．02)和36％(P_0．01)。此外。二甲双胍 也显著降低了心肌梗死的风险(一39％，腭0．01)。 在UKPDS的降糖治疗试验开始后不久．其中 20个中心在合并高血压的糖尿病患者中进行了降 压治疗临床试验15】。共l148例高血压患者进人降压 治疗试验，其中727例未服用降压药物．其血压水 平≥160／90mmHg；421例患者已接受降压治疗， 其血压水平≥150／85mmHg。1148例患者按2：1的 比例进入强化降压治疗组(n=758)和常规降压治疗 组(n=390)。强化降压治疗组的目标血压为<150／ 80mmHg．这些患者义被随机分为2组，一组(／Z----- 400)接受血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)卡托普 利25～50mg，2次／d；另一组(n=358)接受肾上腺素 B受体(p受体)阻滞剂阿替洛尔50—100mg，1次／d。 进一步的降压治疗包括呋塞米(20～80mg／d)、缓释 硝苯地平(20～80mg／d)、甲基多巴(500～1000mg／d) 及哌唑嗪(3—15mg／d)。常规降压治疗组的目标血压 为<180／105mmHg，降压治疗药物尽量避免使用 ACEI或B受体阻滞剂。入选患者的平均血压为160／ 94mmHg。其中37％患者服用降压药物。强化降压 治疗显著降低了患者血压。在平均9年的随访期 间，强化降压治疗组平均血压为144／82mmHg．比 常规降压治疗组低10／5mmHg。按<150／80mmHg 的治疗目标，强化降压组和常规降压治疗组分别 有56％和37％的患者达标。按<180／105mmHg的 治疗目标，2组分别有96％和9l％的患者达标。 强化降压治疗显著降低了糖尿病相关终点事件的 风险(一24％，P=0．005)。糖尿病相关的死亡也显著 减少(一32％，P=0．02)。尤其值得强调的是，降压治 疗不仅显著降低了脑卒中的风险(一44％，P-0．01)， 也非常显著地降低了各种微血管事件的发生风险 (一37％。P=0．009)。在强化降压治疗组，卡托普利与 阿替洛尔组降压疗效相似。随访期间的平均血压分 别为144／83mmHg和143／81mmHg，加用2种或 2种以上降压药物的比例相似．分别为27％和 31％。但卡托普利组坚持服药的比例显著高于阿替 洛尔组，在最后一次随访时分别为78％和65％(P< 0．0001)。另外，阿替洛尔组患者体重增加的幅度明 显高于卡托普利组(3．4kg比1．6kg，P=0．02)。但2组 间所有终点事件的差别在统计学上均无显著意义。 在UKPDS的基础上，澳大利亚研究者设计了 大规模降糖和降压治疗的ADVANCE试验tCxTl。其研 究对象均为30岁以后诊断的2型糖尿病患者。但 JIntemNedConceptsPraet2008．V01．3。No．5 既没有血糖或HbA。。的入选，也没有最低血压 人选标准，也就是说．所有入选患者均进行了降压 和降糖的治疗试验。试验在20个国家的215个研 究中心进行。共人选2型糖尿病患者1l140例。降 压治疗部分为随机、双盲、安慰剂对照研究，积极降 压治疗组采用培多普利与吲哒帕胺的固定复方制 剂，2mg／O．625mg～4mr-／1．25mg。对照组服用相应 的安慰剂，但同时可以服用除ACEI以外的任何降 压药物。降糖治疗部分为开放性研究．强化降糖组 的HbA¨目标值为6．5％，采用格列齐特缓释片30～ 120mr-／d为基础，按需逐步加用二甲双胍和胰岛 素，对照组按常规降糖治疗。2007年ADVANCE研 究公布了其降压治疗试验的结果161。平均随访时间 为4．3年。患者基线平均IlfL压为145／81mmHg。其中 61％的患者入选时接受降压治疗。与安慰剂对照组 (n=5571)相比，积极降压治疗组(n=5569)的血压 进一步降低了5．6／2．2mmHg。积极降压治疗显著降 低了研究的主要终点(大血管与微血管复合事件) 的发生率(一9％，P=O．04)，大血管与微血管疾病的 风险下降非常接近，分别为8％和9％。另外，降压治 疗非常显著地降低了总病死率(一14％。P=O．03)、心血 管病死率(一18％，P=-0．03)、所有冠心病事件(一14％， P-0．02)及所有肾脏病事件(一2l％，P<0．0001)。但 积极降压治疗未能显著降低脑卒中等脑血管事件 (一6％)及各种糖尿病眼病(一5％)的风险。 推迟9个月后，ADVANCE试验公布了其降糖 试验的结果川。在平均5年的随访期间，强化降糖治 疗组HbA，。的水平显著低于对照组(6．5％1：C7．3％)， 但未达到预期的差别(1％)。强化降糖治疗显著降 低了主要终点即大血管与微血管复合终点事件的 发生率(一10％，P=0．01)。主要终点下降的根本原冈 是强化降糖治疗显著降低了糖尿病肾病的发生率 (一21％，P=0．006)。但强化降糖治疗未能减少包括 心肌梗死和脑卒中在内的大血管事件的风险(见表 2)，也未能显著减少心血管病死率和总病死率。强 化和常规降糖治疗组分别有73．8％和67．0％患者接 受了二甲双胍治疗。二甲双胍是否在一定程度上掩 盖了2组间的差别，值得进一步研究。 UKPDS与ADVANCE在不同血糖和血压水平 的患者中，证实了强化降糖治疗与强化降压治疗均 有显著的临床获益。但不管是大、小血管并发症的 种类，还是对这些并发症的影响程度．降压治疗都 比降糖治疗的疗效更为显著。总体而言，降糖治疗 对微血管并发症，特别是糖尿病肾病．可以产生明 万方数据 内科理论与实践2008年第3卷第5期 显的获益。但对心肌梗死和脑卒中等大血管并发症 均无明显影响。二甲双胍或许使肥胖和超重的患者 获益更多，但需要更多的临床试验证据。降压治疗 即便是在糖尿病患者中，也可非常有效地减少大血 管和微血管并发症的发生。因此，对糖尿病患者积 极降压治疗，实现降压达标，具有非常重要的临床 意义。 表2 ADVANCE试验中强化降压和 降糖治疗对并发症的影响 不同种类的降压药物对糖尿病和 非糖尿病患者的作用 近十余年的许多临床试验对比了不同种类的 降压药物预防心脑血管并发症的作用。尽管专门在 糖尿病患者中进行此类降压治疗的临床试验比较 少。但许多临床试验都包含了不同比例的糖尿病患 者。在不考虑糖尿病的情况下，指南推荐的五大类 降压药物【利尿剂、B受体阻滞剂、钙离子拮抗剂 (CCB)、ACEI、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)】预防 心脑血管并发症的差别很小嘲。与利尿剂、B受体阻 滞剂相比。CCB预防脑卒中的作用强10％。而ACEI 预防脑卒中的作用弱10％N。如将这些试验中的糖 尿病患者与非糖尿病患者分开分析．这些药物在糖 尿病与非糖尿病间无显著差异[91。 尽管这些临床试验的结果未能证实指南推荐 使用的五大类降压药物在预防糖尿病患者心脑血 管并发症中有显著差别，但并不意味着这些药物完 全相同或相似。面对l例合并糖尿病的高血压患者 时．我们不能单纯根据这些临床试验的结果，不加 选择地使用降压药物。这五大类药物降压的作用机 制完全不同，在血管活性和对糖、脂代谢的作用等 方面有非常明显的差别。利尿剂和B受体阻滞剂不 直接作用于血管，且都有较明显的糖、脂代谢不良 反应[Iol。CCB、ACEI和ARB均有扩血管作用。ACEI 和ARB这两种肾素系统抑制剂还具有一定程度的 改善糖代谢的作用【姗。因此，对以糖代谢异常及大、 小动脉血管病变为主要特征的糖尿病患者，这些血 管活性药物，特别是肾素系统抑制剂，理论上应该 有比较明显的优势。 该如何解释在降压治疗试验中，不同种类降压 药物间预防心脑血管并发症作用的差别很小呢?可 能有以下几个方面原因：①降低血压是降压治疗获 益的根本原因。在血压明显下降的情况下。使用各 种降压药物获益都较明显。大大降低了这些试验发 现药物之间差别的检验效能。②这些试验的平均随 访时间只有3～5年，在这样短的随访时间里。药物 之间的差别很有可能尚未充分显现。③现有的试验 大多以一类药物为一线药物。采用相同的二线或三 线治疗药物。这在一定程度上也不利于发现药物间 的差别。④尽管CCB与肾素系统抑制剂都是血管 活性药物．但对血管的作用有很大差异。如与后者 相比．前者能更有效地预防颈动脉内中膜增厚，改 善血管的重构⋯J，但前者在肾小球或其他微循环因 扩血管作用不平衡而升高肾小球囊内压或毛细血 管压力【埘。而肾素系统抑制剂因为能有效扩张微循 环的小动脉和小静脉．对肾小球或微循环有良好的 保护作用【12】。因此。一类血管活性药物可能不足以 全面改善整个动脉血管系统的结构和功能．需要联 合使用这些血管活性药物。 在讨论高血压合并糖尿病患者的降压治疗时． 有个问题是不容回避的。即降压药物对糖代谢的作 用或对糖尿病的作用。可以肯定的是利尿剂和B受 体阻滞剂均可导致糖代谢紊乱110]，但两者的则 完全不同。利尿剂主要是增加K+的排泄，使体液中 的糖不能有效进入细胞，从而导致血糖升高；而B 受体阻滞剂则主要是加重胰岛素抵抗，抑制胰岛素 分泌。增加体重。从而导致血糖升高【10l。CCB对糖代 谢没有影响，这也非常肯定㈣。存在很大争议的是 近年来讨论非常热烈的肾素系统抑制剂改善糖代 谢、预防糖尿病的话题。的确，在有些临床试验中 肾素系统抑制剂显示出一定程度的预防糖尿病作 用l-3-151。在一个荟萃分析中，Elliott等【16l发现这些药 物可非常显著地减少糖尿病发生。近年一些开放试 验显示。使用ARB甚至可以预防70％的糖尿病。但 不容忽视的是，这些所谓预防糖尿病的优势。都是 在与利尿剂、B受体阻滞剂对比的试验中，或在联 合使用利尿剂和p受体阻滞剂的试验中所观察到 的[13-15'171。惟一的专门研究肾素系统抑制剂预防糖尿 病的试验是在糖尿病前期患者中进行的雷米普利 万方数据 与罗格列酮治疗减少糖尿病发病的评估(DREAM) 试验【l羽。该试验结果显示，在平均4年的随访中，与 安慰剂相比，足量使用ACEI雷米普利(10mg)虽 然显著降低了餐后2h血糖[一5．4mg／dL(1mg／dL= 0．0555retool／L)，P=O．011，但未能显著降低糖尿病 的发病率(一9％，P=-O．16)。因此，可以确认肾素系统 抑制剂对糖代谢的确有一些好处．但尚不足以预防 糖尿病的发生。肾素系统抑制剂可升高血K+浓度。 因此可以缓解服用噻嗪类利尿剂后低钾所导致的 糖代谢紊乱。这一机制可在很大程度上解释最近几 个试验中所观察到的ARB预防糖尿病的作用[13-151。 比如。在氯沙坦对高血压终点事件减少的干预研究 (thelosartanforendpointreductioninhypertension study．LIFE)tl司中．2组的一线治疗药物分别为氯沙 坦和阿替洛尔．但二线药物选择了氢氯噻嗪。氢氯噻 嗪与阿替洛尔联合使用可引起明显的糖代谢紊乱， 而与氯沙坦合用对糖代谢的不良作用可以得到一定 程度的缓解。因此。氯沙坦组糖尿病的发病率较阿 替洛尔组低25％。同样，在缬沙坦抗高血压长期应 用评价(VALUE)试验【14J中，一线治疗药物分别为缬 沙坦和氨氯地平．二线药物也选择了氢氯噻嗪。氢 氯噻嗪对糖代谢的不良反应在缬沙坦组可以得到 一定程度的缓解．而在氨氯地平组不能得到缓解。 因此．2组间糖尿病的发病率相差13％。同样，也完 全可以解释在13本坎地沙坦抗高血压生存期评估 (CASE．J)研究【t5】中坎地沙坦与氨氯地平组糖尿病 发病率的差别。 联合使用无糖、脂代谢不良反应的血管活性药物 到底该如何选择降压药物治疗高血压合并糖 尿病的患者呢?最近公布的收缩期高血压患者应用 联合治疗避免心血管事件(ACCOMPLISH)研究给出 了初步的答案119l。即联合使用血管活性降压药物， 包括CCB与肾素系统抑制剂。 ACCOMPLISH研究是在高心血管风险的高血 压患者中进行的降压治疗临床试验．使用2个固定 剂量的复方制剂作为一线治疗药物119J。一组为贝那 普利加氨氯地平，另一组为贝那普利加氢氯噻嗪。 试验共入选11440例患者．其中60％的患者患有 糖尿病。2种治疗方案都非常显著地降低了血压。 在随访30个月时．氨氯地平组平均血压水平为 129．3／'71．1mmHg，氢氯噻嗪组为130．0／72．8mmHg． 2组间血压差别仅为0．7／1．7mmHg。试验在进行到 原事件数的60％时提前结束。氨氯地平组主要 终点(心血管死亡、非致死性心肌梗死、脑卒中、不 稳定性心绞痛住院、冠状动脉成形术及猝死复苏成 功)比氢氯噻嗪组降低了20％(舟0．0002)。而且对 所有这些血管性事件都有13％一26％的获益。 CCB氨氯地平与肾素系统抑制剂联合使用可 充分发挥2种不同血管活性药物的作用，弥补2 种药物自身存在的不足．很可能产生非常重要的 协同作用。这在较早发表的盎格鲁一斯堪地纳维亚 心脏终点试验(Anglo．Scandinaviancardiacoutcome trial，ASCOT)中也有较明确的体现闭。与在阿替洛 尔治疗的基础上加氢氯噻嗪相比，在氨氯地平治疗 的基础上加用培多普利可以非常显著地降低各种 血管性事件的发生。另外，较早发表的厄贝沙坦治 疗糖尿病肾病试验(IDNT)也提示。厄贝沙坦与氨氯 地平在预防并发症方面各有其优势，前者可更有效 地预防肾功能不全和心力衰竭，而后者则更有效地 预防脑卒中和心肌梗死的发生【211。这一结果也提 示．对这些患者可能需要联合使用这两种药物。 合并糖尿病的高血压患者降低血压极其困难。 如果在足量使用CCB和肾素系统抑制剂的情况 下。仍不能有效控制血压、实现降压达标，可以选择 噻嗪类利尿剂作为第3类药物。噻嗪类利尿剂不仅 有助于控制血压。而且其代谢不良反应也可在一定 程度上因使用了肾素系统抑制药物而得到一定程 度的缓解。这3类药物联合使用也正是最近公布的 美国心脏病协会有关难治性高血压的降压治疗建 议中所建议的用药方案㈤。 我们强调降压治疗是一种最有效的心血管药 物治疗手段。强调降压达标，但对于高血压合并糖 尿病这种血管疾病风险很高的患者，绝不能忽视降 压达标的过程。尤其是对那些已存在较严重动脉粥 样硬化斑块的患者，一方面应处理斑块．另一方面 注意血压降低的速度．应给患者一些时间逐步将血 压控制到达标或理想血压水平。高血压合并糖尿病 患者常以收缩压升高为主。因此，应注意不能将舒 张压水平降得过低．尤其不能低于60mmHg，从而 在最大程度获得降压益处的同时，尽可能减少降压 治疗可能带来的不良反应，甚至伤害。 【参考文献】 【1】 秦方，张廷杰，阮蕾，等．糖尿病合并高血压现状及其 影响——成都7288例人群分析【J】．高血压杂志，2002， 万方数据 内科理论与实践2008年第3卷第5期 10(1)：91-93． 【2】 中国高血压防治指南修订委员会．中国高血压防治指南 (2005年修订版)叫]．北京：人民卫生出版社，2006：2-41． p】 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