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中国功能性胃肠病研究20年回顾

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中国功能性胃肠病研究20年回顾 中华消化杂志2008年3月第28卷第3期 Chin J Dig, March, 2008, Vol. 28, No. 3 乙健扮 、-婆、 . 乏习丈叉卫 . 中国功能性胃肠病研究20年回顾 徐俊荣 王深皓 罗金燕 功能性胃肠病(FGID)的研究近20年来发展迅速。罗 马m诊断标准的问世,使人们对FGID的认识有了观念上的 转变。随着神经胃肠病学的进展,标志着FGID研究进人新 的时代。20世纪80年代初,武汉、上海、北京和西安等地区 率先开展消化道运动功能的研究,中国的FGID研究经历了 起步阶段、发...
中国功能性胃肠病研究20年回顾
中华消化杂志2008年3月第28卷第3期 Chin J Dig, March, 2008, Vol. 28, No. 3 乙健扮 、-婆、 . 乏习丈叉卫 . 中国功能性胃肠病研究20年回顾 徐俊荣 王深皓 罗金燕 功能性胃肠病(FGID)的研究近20年来发展迅速。罗 马m诊断标准的问世,使人们对FGID的认识有了观念上的 转变。随着神经胃肠病学的进展,标志着FGID研究进人新 的时代。20世纪80年代初,武汉、上海、北京和西安等地区 率先开展消化道运动功能的研究,中国的FGID研究经历了 起步阶段、发展阶段及目前的深人研究阶段,己有一定规模 的胃肠动力中心,召开多次相关学术研讨会。2000年前发表 有关文章仅有3000余篇,而从 2001年以来,每年发表的研 究论文就有100。多篇。本文依据文献检索结果综述如下。 一、FGID的流行病学研究 上海、北京、广州和西安等不同地区的学者进行了大量 有关FGID的流行病学研究,调查对象涉及城市居民、农民、 武警战士和大学生等各类人群。结果显示,功能性消化不良 (FD)患病率为19.80o,肠易激综合征(IBS)患病率为8.300, 功能性腹胀患病率为11. 0 0 0,功能性腹泻患病率为4.100, 功能性便秘患病率为10. 1 %。调查人群中的2/3曾经出现 过至少一种症状川。虽然目前已有相关流行病学调查报道, 但全国范围内的流行病学调查少见报道,所以该类疾病在我 国的总体患病情况尚不清楚。 二、精神心理因素与FGID发病关系 现有的生物医学社会模式认为,症状既可是生理原因引 起,也受社会文化和心理因素影响。在中国不同地区,对IBS 和FD患者的抑郁和(或)焦虑患病情况的报道差异较大,患 病率在1400.690oi''。中国大城市综合医院IBS和FD门 诊患者具有较高的抑郁、焦虑症状和抑郁、焦虑障碍患病率, 且既往诊治率较低,这一现状值得卫生管理部门和临床医务 人员关注。 三、神经胃肠病学与FGID 神经胃肠病学是20世纪90年代发展起来的新兴胃肠 领域,其涵盖有关胃肠功能、生理、病理生理及神经支配的基 础与临床研究。 1.肠道动力及神经机制调控研究:我国FGID的认识始 于胃肠动力研究。早在20世纪80年代末,北京、上海、西安 和武汉等地用胃肠压力测定仪和上消化道 pH监测设备观 察FD, GERD, IBS和胃轻瘫等疾病的胃肠压力变化,初步 建立了中国人的正常参数,并开始认识消化间期复合运动 (MMC)的生理及病理生理意义。黄坤明等[[3]研究提示,FD 患者存在MMC异常,但与FD临床分型无关。有研究发现 杏仁核外源性胃动素可以使十二指肠MMC的时相、峰电振 幅和峰电频率发生变化,这种作用可能是通过杏仁核一下丘 脑一脑干一迷走神经通路而实现的。许军英等[h研究发现,治 作者单位:710004 西安交通大学第二医院消化科 愈重度反流性食管炎(RE)并不能提高食管下端括约肌压力 或改善食管体部的运动功能,提示食管体部运动功能障碍和 酸反流是RE的重要发病机制,尤其是重度RE。多项研究 发现,IBS患者也存在胃肠道动力异常。邹多武等[s7的研究 提示,IBS患者肛门直肠括约肌的静息压、收缩压、松弛压与 正常人相似腹泻型IBS (IBS-D)患者的顺应性降低,便秘型 IBS(IBS-C)患者顺应性增高,说明IBS患者存在直肠顺应性 的异常。在这类神经源性或肌源性运动障碍疾病的发病机 制方面,国内学者观察和研究了肠道Cajal间质细胞(ICC)起 搏和调控肠道动作电位在疾病中的作用。张亚萍等困研究 发现,糖尿病大鼠胃肠道Caj al间质细胞超微结构明显改变, 认为与糖尿病胃肠功能紊乱有关。贾后军等川报道阻断 c-kit导致小鼠基本电节律紊乱,并发现ICC缺失,从而成功 建立了一种胃肠道ICC缺失的动物模型,为进一步研究ICC 在FGID发病中的作用提供方法学基础。 2.内脏高敏感性与FGID:在FGID中胃肠道对于机械、 物理或化学刺激存在高敏感。国内学者研究认为,FD患者 存在胃机械感觉过敏川,其发生机制与胃薪膜肥大细胞数量 增多,脱颗粒增加及降钙素基因相关肤(CGRP)的异常表达 有关[I"" a IBS患者的内脏高敏性也是研究的焦点,有研究 提示,IBS患者感觉阂值、排便阂值和疼痛闭值明显低于正 常人[5],不同类型IBS患者的内脏感觉功能存在一定差异。 这些研究对探明FGID的神经病理生理机制有着非常重要 的意义。 3.胃肠道豁膜炎性反应及免疫激活:国内流行病学资 料显示,30 0 o IBS患者曾有急性胃肠炎的病史。FD患者胃茹 膜肥大细胞增加,可能参与FD的发病,提示患者前驱感染 可能使胃底容受性功能减弱。感染可通过豁膜免疫/肠神经 系统的改变参与IBS发病孙〕。 4.脑肠轴与FGID:随着神经胃肠病学的进展,学者们 意识到肠神经系统和中枢神经系统与FGID的发生密切相 关。徐俊荣等[[17〕研究了肠神经系统可塑性与大鼠IBS亚型 发病的关系,发现肠肌间神经丛内神经元数量的减少可能是 实验大鼠IBS-D和IBS-C模型发病的共同机制,肠肌间神经 丛内抑制性神经递质一氧化氮数量的增加可能与IBS-C的 发病有关。有学者研究NERD患者食管腔内气囊扩张刺激- 脑诱发电位(ED-CEP)的特征,发现患者ED-CEP和食管钻 膜中CGRP, P物质的表达与对照组差异有统计学意义,提 示NERD患者的食管一中枢内脏感觉传导通路存在一定的异 常改变。孙怡宁等C12〕研究发现,脊髓Fos阳性神经元可能 在结肠慢性炎性刺激引起的内脏高敏感性中起作用。存在 于肠道和中枢神经系统的神经肤和受体与脑肠功能紊乱导 致的FGID密切相关,例如 5-羚色胺(5-HT), P物质、CGRP 中华消化杂志2008年3月第28卷第3期 Chin J Dig, March, 2008, Vol. 28, No. 3 和皮质激素释放激素等。胃排空延缓的F1)患者餐后血浆胃 泌素含量、空腹和餐后血浆、胃肠勃膜神经降压素含量明显高 于胃排空正常FD患者和正常对照组,提示FD患者胃排空延 缓可能与胃泌素、神经降压素分泌紊乱有关[13]。最近的研究 认为,F1)患者胃感觉过敏与近端胃勃膜5-HT阳性细胞数量 增多、介质释放增加有关,‘〕。 5.遗传易感性:某些遗传因素使一些个体易患FGID, 遗传因素可能通过多种途径来影响疾病。王邦茂等[p5〕认 为,SERT基因VNTR区STin2. 12/10基因型可能与IBS 相关,具有L/ L基因型及12 /12-1,/ L基因型联合的人群可 能更易患 IBS-C, L/S基因型的人群易患 IBS-D和交替型 IBS(IBS-A) a SERT基因多态性.在功能性便秘(FC)中 STin2. 12 / 1。频率显著增高。 四、FGID研究方法的探索 电子恒压技术、胃电图、24 h pH及胆汁检测等传统的研 究胃肠运动功能的方法已广泛应用于临床,但这些技术的局 限性限制了人们对FGID的进一步了解。近年来出现的功 能性脑图、腔内阻抗技术和基因芯片等胃肠运动及感觉疾病 研究的新方法、新技术已经开始应用到临床和科研工作中。 沈骏等[[16〕应用血氧水平依赖性功能性磁共振(BOLD-fMRI) 技术研究IBS患者颅内痛觉功能区的变化,发现两种亚型 IBS患者中枢的脑岛皮质、额前皮质和丘脑在直肠注气刺激 时大脑痛觉功能区的兴奋面积和强度均增高。先进的基因 芯片技术也被应用于FGID的研究,程鹏等,’〕用含有4096 条双点大鼠cDNA芯片分别比较 Barrett食管、食管腺癌与 正常食管上皮mRNA差异表达情况,结果发现与Barrett食 管比较,食管腺癌基因表达谱发生了明显改变,与肿瘤发生 相关的基因改变明显,差异表达的基因可能与肿瘤发生相 关。上述技术虽非常先进有效,但价格昂贵,难以应用于基 层医院。应用B超对FD患者近端胃舒张功能进行检测,方 法有效且实用,可应用于与近端胃容纳舒张功能有关的胃肠 动力疾病的研究和临床实践。李启祥等[18」认为,与电子恒 压器相比,饮水负荷试验测定胃感觉Im值具有较高的特异性 和符合率,及良好的相关性,可用于消化不良患者胃感觉功 能临床辅助诊断和初筛检查。这两种技术都是简单易行且 价格低廉,在基层医院有广泛的应用前景。 五、FGID的治疗 药物治疗是FGID的主要治疗手段,我国学者采用大量 设计合理的临床试验对药物治疗 FGID的疗效作出了客观 的评价。袁耀宗等[19〕采用前瞻性、随机、对照、多中心临床 研究的方法对于IBS-C和IBS-D患者进行的研究发现,马来 酸曲美布汀可显著改善IBS患者的症状,且无明显不良反 应。由于心理因素在FGID的发病中起重要作用,在应用胃 肠道运动调节药物治疗 FGID的同时,对于合并有焦虑、抑 郁的IBS和FD患者使用抗焦虑和抗抑郁剂治疗取得较好的 效果[[2o7。对于难治性IBS患者进行认知治疗的效果也颇为 显著。 对于难治的FGID也可采用介入或手术治疗的方法。 杨云生等[X21〕应用胃镜下腔内折叠术对26例GERD患者进 行内镜下治疗,发现烧心及反流症状改善总有效率为76% , 认为胃镜下腔内折叠术能明显改善胃食管反流病的症状。 根据测压结果对于慢传输型便秘患者进行高选择性结肠段 切除手术,可显著改善此类患者的症状,而直肠折叠悬吊术 对于治疗直肠出口梗阻型便秘临床效果可靠。 胃肠起搏是近年来兴起的治疗胃肠动力障碍性疾病的 新方法,但其疗效尚不明确。张敏红等 C22〕研究了胃肠起搏 对于IBS的治疗效果,发现其能明显改善IBS患者的胃肠道 症状,是一种较好的治疗方法。另有研究发现,胃肠电生理 起搏可明显改善胃肠动力障碍性疾病患者的症状和胃电图 参数,双相调节异常胃电节律[231。生物反馈治疗功能性便 秘受到关注,心理行为干预在IBS治疗中的作用也引起重 视。有研究将成体干细胞作为移植材料注射至胃食管反流 病(GERD)大鼠食管下段,发现其能在食管下段长期存活并 分化成为骨骼肌,干细胞移植在GERD大鼠治疗中的成功应 用为FGID的治疗提供了新的思路。 综上所述,FGID是一个尚未被完全认识的胃肠疾病领 域,虽然已经历20余年的探索历程,但未来之路仍很漫长。 我国学者对FGID的研究与国外发达国家仍存在一定差距, 如腔内阻抗技术在胃肠道功能的研究;感知一运动与个体症 状、FGID间的相关性;在应用整合中枢神经系统成像技术研 究脑的复杂网络生物学同时,如何开发和寻找适合临床应用 的神经生理学方法、微创和无创技术对FGID的胃肠功能进 行评估等问题还有待于进一步探讨。 参 考 文 献 [1〕平丽,李瑜元,聂玉强,等.功能性胃肠病患病情况调查.实用医 学杂志,2003, 19:424-426. [2〕余珊,曹国梁,张继美,等 功能性消化不良患者的心理测评及 抗抑郁治疗.中国临床药学杂志,2003, 12:154-157. [3」黄坤明,许国铭,邹多武,等.功能性消化不良24小时胃窦运动 及胃电图改变 中华消化杂志,2001, 21;537-539. [4〕许军英,谢小平,侯晓华.食管运动功能在重度反流性食管炎中 的地位.中华内科杂志,2005, 44:353-355. [5]邹多武,董文珠,李兆申,等.肠易激综合征患者内脏高敏感性 与肥大细胞的关系.第二军医大学学报,2003, 24:143-146. [6〕张亚萍,张宽学,罗金燕,等.糖尿病大鼠肠道Cajal间质细胞结 构变化的研究.中华内科杂志,2002, 41:310-312. [7〕贾后军,刘宝华,童卫东,等.阻断C-KIT导致小鼠小肠基本电 节律紊乱及Cajal间质细胞缺失.基础医学与临床,2006, 26; 1350-1353. [8〕朱良如,谢小平,侯晓华.肥大细胞在胃感觉过敏患者胃戮膜中 的变化.中华消化杂志,2003, 23:76-79 [9二徐勇,朱良如,钱伟,等.功能性消化不良胃机械感觉过敏和降 钙素基因相关肤的关系.中华消化杂志.2003, 23:285-288. [10〕魏良洲,鞠辉,戴素美,等.感染后肠易激综合征患者结肠私膜P 物质与白细胞介素、干扰素表达的相关性研究.中华消化杂志, 2006,26:586-589. [11〕徐俊荣,罗金燕,尚磊,等.从肠肌间神经丛抑制性神经递质的 改变探讨IBS不同亚型的发病机制.世界华人消化杂志,2005, 13;2332-2338. [12]孙怡宁,罗金燕.大鼠结肠慢性炎性刺激诱导腰骸髓和延髓Fos 的表达及其意义.中华消化杂志,2004, 24;403-406. [13〕何美蓉,宋于刚,智发朝,等 功能性消化不良患者胃动力障碍与 胃肠激素及G, D细胞的关系.中华消化杂志,2004, 24;56-57. 中华消化杂志2008年3月第28卷第3期 Chin J Dig, March, 2008, Vol. 28, No. 3 [14口朱良如,钱伟,谢小平,等.胃感觉过敏患者胃粘膜5-经色胺阳 性细胞的变化.胃肠病学,2006, 11:473-476. [15〕王邦茂,王玉明,张维铭,等.肠易激综合征患者5-轻色胺转运 体的基因多态性 中华内科杂志,2004, 43;439-441. [16〕沈骏,诸琦,袁耀宗,等.肠易激综合征患者脑部痛觉功能区域 的变化.胃肠病学和肝病学杂志,2005, 14;167-171. [17」程鹏,龚均,刘贵生,等.大鼠Barrett食管癌变相关基因的初步 筛选.西安交通大学学报·医学版,2005, 26;232-235, 259. [18〕李启祥,朱良如,侯晓华.饮水负荷试验测定胃感觉的临床研 究.中华内科杂志,2004, 43:436-438. [19」袁耀宗,许斌,莫剑忠,等.马来酸曲美布汀治疗肠易激综合征 的疗效和安全性研究.胃肠病学,2005, 10:143-147. [20习黄吉雄,王小红,苏振宇.抗抑郁剂治疗伴抑郁症的功能性消化 不良.现代消化及介人诊疗,2007, 12:80-81. [21」杨云生,令狐恩强,孙刚,等.胃镜下腔内折叠术治疗胃食管反 流病.中华消化内镜杂志,2002, 19:265-267. [22」张敏红,桑玉尔,徐雷鸣,等.胃肠起搏治疗肠易激综合征疗效 观察.胃肠病学,2006, 11:172-174. [23〕杨敏,房殿春,隋建峰,等.胃肠电生理起搏治疗胃肠动力障碍 性疾病的临床疗效.中华消化杂志,2004, 24;332-336. (收稿日期:2007-08-14) (本文编辑:金显) ·病例 · 胰头粒细胞肉瘤临床病理分析 肖欣 邵永 何妙侠 朱明华 例1 患者男,18岁,因右上腹疼痛20 d人院。20 d前无 明显诱因出现右上腹压痛,随即出现全身黄疽,体温37. 8- 39'Co CT示:肝内外胆管扩张,胆囊肿大。患者接受剖腹探 查术。术中见胰头3. 0 cm X 4. 0 cm肿块,质硬,十二指肠上 壁组织质硬,色白,表面见溃疡。临床考虑胰头癌,行胰十二 指肠切除术。病理检查:胰头肿物由弥漫分布的较一致的肿 瘤细胞组成,小至中等大小,略呈多边形,核圆形或椭圆形, 核膜较厚,染色质细腻,有的可见核仁,细胞核异型。肿瘤细 胞间散在少量不成熟的嗜酸粒细胞。肿瘤组织中可见残留 胰腺腺泡,肿瘤组织侵犯十二指肠肠壁全层。免疫组化检 查:肿瘤细胞过氧化物酶(MPO) (+), CD20(一),CD3 (一)。病理诊断:胰头粒细胞肉瘤。血涂片和骨髓涂片显示 急性粒细胞白血病(ANLL-M2a),原始粒细胞分别为6200, 53%。患者于术后2个月死亡。 例2 患者女,47岁,因反复腹痛 1个月,皮肤黄染4d 人院。1个月前无明显诱因出现反复腹痛,时重时轻,4d前 出现皮肤黄染。体温 39^ -39.5 0C; CT示:胰头增大,肝内 胆管扩张。PET示:胰头占位,疑恶性可能。血淀粉酶 814 U/L,尿淀粉酶6319 U/L。临床考虑胰头癌。患者接受 音J腹探查术,术中见胰头钩突有一肿块,约5 cm X 5 cm,质 硬,遂行胰十二指肠切除术。病理检查:胰头肿瘤组织呈弥 散状排列,肿瘤细胞圆形,卵圆形,细胞质少,核圆形,染色质 颗粒细,核膜较厚,可见核仁,细胞核异型。肿瘤细胞间散在 少量不成熟嗜酸粒细胞。肿瘤组织周可见残留的胰腺腺泡, 肿瘤组织侵犯十二指肠肠壁全层达私膜层。免疫组化检查: 肿瘤细胞MPO(+), CD20(一),CD3(一),肿瘤细胞增殖活 性标志较高, xi-67约60%。骨髓涂片未见异型细胞,血常 规显示粒系偏高,波动在77.2 00-92.500。追问病史,患者 2年前在外院行右乳肿块切除,诊断为粒细胞肉瘤。病理诊 断:胰头粒细胞肉瘤。患者术后诊断为慢性粒细胞白血病 (成人型),接受全身化学治疗。 讨论 粒细胞肉瘤是原始粒细胞在髓外组织中大量浸 润形成的肿瘤,可原发、单发或合并粒细胞白血病或粒细胞 增生性疾病,最常累及眼眶、皮肤、软组织、淋巴结、牙眼和骨 等部位,累及胰腺极为罕见,其诊断基于组织形态学观察和 免疫组化分析。该病很难早期发现,患者初诊主诉多为右上 腹疼痛,逐渐加重的全身黄疽和发热,B超或CT检查发现胰 头占位,临床常怀疑胰头癌,确诊主要靠病理活检。本组 2 例诊断依靠组织形态学观察和免疫组化分析,肿瘤细胞分化 尚成熟,可见不成熟嗜酸粒细胞,肿瘤细胞弥漫性表达 MPO,可排除淋巴瘤及胰腺神经内分泌肿瘤的可能。 大多数粒细胞肉瘤预后差,86%患者短期内死亡,存活 时间27 d至34个月不等。不管有无骨髓累及或白血病,其 治疗均应进行全身化学治疗及局部放射治疗,也可进行骨髓 移植。本组2例接受手术治疗后,其中1例实为急性粒细胞 白血病M2a在胰头的局限性浸润,由于患者全身情况较差, 放弃治疗,术后2个月死亡。另1例是继乳腺粒细胞肉瘤之 后的病例,术后诊断为慢性粒细胞白血病,目前正在接受全 身化学治疗(DA:柔红霉素和阿糖胞昔)配合干扰素治 疗,随访 6个月,患者一般情况尚可。 (收稿日期:2007-11-20) (本文编辑:侯虹鲁) 作者单位:277101 山东省枣庄市市中区人民医院病理科(肖 欣、邵永);上海长海医院病理科(何妙侠、朱明华) Email: xiaoxin7455(A sing. com
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