黏膜保护剂与消化性溃疡

中华消化杂志2008年3月第28卷第3期 Chin J Dig, March, 2008, Vol. 28, No. 3 ·讲座 · 勃膜保护剂与消化性溃疡 周丽雅 孟灵梅 质子泵阻滞剂是当今公认治疗消化性溃疡(peptic ulcer, PU)的首选药物，但豁膜保护剂与其治疗的作用不可 忽视。 一、从PU发病机制认识戮膜保护剂 生理情况下，胃十二指肠勃膜经常接触胃酸和胃蛋白 酶，还经常受摄人的各种有害物质的侵袭，却能抵御侵袭因 素的损害，维持茹膜完整性，是因为胃十二指肠茹膜具有一 系列防御和修复机制。该机制主要涉及3个方面:①上皮前 赫液和碳酸氢盐(HC03 ):表面的赫液层是一道对胃蛋白酶 弥散的物理屏障，处于豁液层与上皮细胞之间的HCO歹层 则是保持胃液与中性勃膜间高pH梯度的缓冲层。②上皮 细胞:上皮细胞分泌豁液和HCO子维持上皮前的结构和功 能;上皮细胞顶面膜对酸反弥散起屏障作用;上皮细胞再生 速度很快，及时替代受损而死亡的细胞，修复受损部位。 ③上皮后:胃赫膜丰富的毛细血管网内的血流为上皮细胞旺 盛的分泌及自身不断更新提供能量物质，并将反弥散进人勃 膜的H+带走。此外，前列腺素E具有细胞保护、促进戮膜 血流，增加勃液及 HC03分泌等功能;表皮生长因子(epi- dermal growth factor, EGF)具有细胞保护和促进上皮再生 的作用。目前认为，胃十二指肠勃膜的这一完善而有效的防 御和修复机制，足以抵抗胃酸和胃蛋白酶的侵蚀，而只有当 某些因素损害这一机制才可能发生胃酸和胃蛋白酶侵蚀豁 膜导致溃疡形成。 二、从溃疡愈合过程看豁膜保护剂 溃疡愈合是一个由增殖或移行上皮细胞、结缔组织成分 填充茹膜缺损，并重建赫膜结构，需许多组织系统和细胞参 与完成的过程，组织学上主要涉及溃疡边缘劲膜和溃疡底部 的肉芽组织。首先是溃疡边缘戮膜产生愈合区带，胃腺体扩 大膨胀，上皮细胞去分化增殖，从溃疡周边沿增殖的肉芽组 织表面移行直至覆盖整个溃疡，然后在肉芽组织中重建胃腺 体并形成微血管网和结缔组织再塑形「’二。 1.溃疡边缘的“愈合区”:该区中的结构和细胞成分的 改变，主要为腺体呈囊状扩张，EGF受体及其配体过度表达。 主要是EGF和转化生长因子。(transforming growth factor a, TGFa)的作用下，溃疡边缘的上皮细胞去分化增殖，增殖 的上皮细胞从溃疡边缘移行到肉芽组织表面从而覆盖溃疡 底部。小肠三叶肤促进上皮细胞移行，当环境pH >3时这 种移行才可开始。溃疡边缘底部呈囊状扩张腺体上的低分 化细胞芽生侵人,VII芽组织并形成腺管，这些腺管向胃腔方向 移行，重建胃腺体。覆盖于重建腺体的上皮细胞保持EGF 及其受体的高度表达「2〕。 2.溃疡底部的肉芽组织:由增殖的结缔组织细胞，即巨 噬细胞、成纤维细胞、淋巴样细胞和内皮细胞组成。由于结 缔组织细胞增殖和微血管生成，肉芽组织得以迅速生长。血 管生成和肉芽组织生长由成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor, FGF)控制，并由血小板源生长因子(platelet- derived growth factor, PDGF),FGF和EGF等生长因子刺 激成纤维细胞有丝分裂、增殖而来。肉芽组织为固有膜的修 复提供结缔组织，为微血管网的修复提供微血管。肉芽组 织中的血管形成建立了毛细血管网，有利于营养物质、氧、 激素、生长因子等运送到溃疡底部，另外血管重建是损伤区 域胃腺体重建的前提，其在创面愈合和组织再生过程中起 决定作用[叼。 3.溃疡愈合的动力学:不论何种实验性胃溃疡模型(外 科切除、热烧灼、冷冻、激光或乙酸)，其溃疡愈合在形态发 生、衍化和分期上均特别相似。溃疡愈合类似皮肤伤口的愈 合方式，愈合曲线由早期延迟时相、快速愈合时相、晚期延迟 时相和重构时相构成。当勃膜坏死结束和坏死组织脱落时， 早期延迟时相就开始。一旦勃膜和勃膜下组织坏死，多形核 白细胞和巨噬细胞就被吸引，戮膜坏死组织部分脱落人胃腔 或由吞噬细胞清除[D>，当溃疡底部肉芽组织开始形成，该时 相即结束，其通常在急性溃疡形成后24-48 h内发生。快速 愈合时相伴有广泛的肉芽组织生长、血管生成、溃疡边缘的 上皮组织向肉芽组织表面移行，肉芽组织生长覆盖溃疡底 部，有利于再上皮化。溃疡边缘出现广泛的上皮细胞增殖和 再生上皮细胞移行使溃疡口的再上皮化标志着溃疡愈合的 早期延迟时相向快速愈合时相转化。溃疡底部肉芽组织的 收缩和肉芽组织转化为纤维结缔组织标志着快速愈合时相 向晚期延迟时相的转化。在晚期延迟时相，溃疡完全由低分 化上皮细胞再上皮化，在内镜下显示愈合相，但愈合过程持 续数月，肉芽组织转化为成熟瘫痕组织，腺体结构缓慢重构。 移行到溃疡边缘的上皮细胞呈般状或低柱状，含PAS染色 (+)颗粒，类似赫液颈细胞。在鼠模型中观察到，溃疡形成 1个月后，胃体中重构的勃膜瘫痕类似幽门戮膜，戮膜较薄， 腺体呈囊样扩张、微血管网较少，腺体细胞低分化。在60 d 时可见典型的私液颈细胞、未成熟的主细胞和少量内分泌细 胞，而壁细胞在90 d后才出现，此时壁细胞不成熟，但能分泌 盐酸。在260 d后重构还未完成，壁细胞只占私膜细胞数的 12环(正常时占38%)，这些残余的异常可能削弱砧膜抵抗能 力，当致溃疡因子出现时可引起这些薪膜区的损伤和溃疡复 发。见表to 三、从溃疡愈合质量谈勃膜保护剂 作者单位:100083 北京大学第三医院消化科 Tarnawski等提出溃疡愈合质量(quality of ulcer heal- ing, QOUH)概念，认为溃疡愈合不仅需要赫膜缺失的修复， 中华消化杂志2008年3月第28卷第3期 Chin J Dig, March, 2008, Vol. 28, No. 3 更需要茹膜下组织结构的修复重建。内镜下所见愈合的溃 疡仍残存着许多病理改变。溃疡愈合情况不仅是内镜 直视下对浅表再生勃膜的观察，还应了解赫膜下组织重建状 况。以往研究证实，实验性胃溃疡完全愈合后，其再生上皮 的组织学及超微结构仍有明显异常，主要有:①砧膜厚度比 正常薄25 0o-45%,腺体分化不良，细胞有变性改变;②勃膜 腺体明显扩大，腺体细胞分化差，结缔组织较多;③支持性微 血管网明显减少。这些异常干扰了勃膜防御，当存在致溃疡 的损伤因素时可导致溃疡复发。因此，豁膜超微结构恢复的 质量是决定将来溃疡复发的重要因素。评价QOUH不仅要 评价溃疡局部再生薪膜组织成熟度，更应重视其功能成熟 度，并以此判定对溃疡复发的影响。 主要组织成熟度评价指标包括:①上皮组织成熟度:用 再生猫膜的厚度、腺体的高度和数量(腺管系数)、腺体排列 状况、腺体囊状扩张程度及腺细胞的形态、分化程度衡量。 ②肉芽组织成熟度:用成纤维细胞数量、新生血管数及结构 分布、神经支配恢复状况、胶原纤维及勤膜肌层的再生状况、 炎性细胞浸润程度来衡量。理想的QOUH不仅要达到良好 的组织结构重建作用，更重要的是恢复正常胃赫膜的豁膜保 护和豁液合成及酸分泌功能。 再生豁膜功能成熟度可以通过活检组织对再生豁膜功 能进行评价包括:①胃豁膜的微循环状况，豁膜血流测定;② 胃赫液中糖蛋白含量测定及糖构成;③前列腺素、EGF 水平测定、ATP, ADP, AMP定量分析;④再生赫膜产生戮 液的功能检测;⑤受体表达状况(EGF、多巴胺受体等)等指 标进行判定。 再生赫膜成熟度的内镜下评价:①内镜下红色溃疡瘫痕 期较白色溃疡瘫痕期的溃疡愈合质量差，易复发。Takemoto 等对十二指肠溃疡进行新的内镜分期，以白苔存在为再生期 (R期):白苔消失后为瘫痕期(S期)。R。期:溃疡边缘无再 生上皮;R，期:溃疡边缘可见少量再生上皮;R:期:溃疡边缘 可见粗大颗粒状再生绒毛;Sa期:溃疡瘫痕中央部凹陷;Sb 期:溃疡瘫痕中央部凹陷消失，再生赫膜呈粗大颗粒状;Sc 期:溃疡疲痕中央部凹陷消失，再生上皮呈细颗粒状，瘫痕部 勃膜平坦，接近正常豁膜形态。Sc期溃疡愈合质量高，不易 复发。QOUH与溃疡复发关系近年来受到重视。Takemoto 等对80例愈合后的胃溃疡病人进行了2年的内镜随访，发 现处于红色瘫痕期及白色瘫痕期患者2年溃疡复发率分别 为65.9呢(27/41)和35.9%(14/39, P<0.05);而按新的内 镜分期则发现，处于Sa, Sb, S。各期的溃疡2年复发率分别 为88. 8%, 37.0%和18.0肠(P < 0. 001)。该研究认为，组 织缺损的程度决定内镜下瘫痕的形态。如组织缺损仅限于 豁膜下层则呈Sc期表现;而穿透肌层的溃疡保持在Sa或Sb 期状态。故Sa和Sb期溃疡瘫痕组织的再生不完全，抵抗再 损伤能力减弱，容易复发。动物实验也证实，疲痕处微血管 结构的减少使“屏障”通透功能受损，成为复发的基础。②色 素内镜下观察，再生勃膜平坦状愈合较结节状愈合质量高， 复发率低。③超声内镜下，溃疡初愈合时，有低回声(即溃疡 回声)，壁增厚，对称或不对称的勃膜下层溃疡回声集中，相 应于溃疡深度或宽度。有溃疡复发史的呈尖锐(针尖样)或 圆钝(宽面样)的回声集中。愈合质量好的溃疡应是超声内 镜下低回声区消失和壁增厚变化消退。综合各种内镜评价， 临床以超声内镜应用较多，并认为超声内镜评价临床溃疡愈 合时具有可靠、客观、精确等特点。见表20 四、从影响溃疡愈合的要素体会赫膜保护剂的重要性 消化道赫膜是处于一个不断损伤和不断修复的动态循 环中，影响消化性溃疡愈合的因素很多，如年龄、胃勃膜血流 量、Hp感染、氧自由基及其他各种内源性或外源性损伤因 素，如NSAID药物抑制肉芽组织微血管形成，延迟溃疡愈 合、吸烟、饮酒等不良嗜好，不良精神状态(忧郁或焦虑)等皆 可通过破坏豁膜屏障功能，扰乱细胞保护因子的代谢，影响 神经体液调节，从而导致QOUH不高，溃疡易于复发[[4, 5] 表1 实验性冷冻损伤后溃疡愈合的时间顺序 时间(d) 时相 形态学改变 药物治疗的影响 0- 3 早期延迟时相 溃疡处组织坏死脱落。 溃疡边缘形成(去分化) 浆膜面炎症浸润。肉芽组织形成。 无影响 3- 10 J决速愈合时相 上皮细胞快速移行。上皮细胞大量增殖。 血管形成。溃疡底部肉芽组织收缩。 肉芽组织内大量 抑酸药物，抗酸药物及 b-FGF可加 速愈合 10^ -20 20 100 早期重建时相 晚期延迟时相 晚期重建时相 溃疡处上皮完全覆盖。瘫痕内腺体、结缔组织及微血管 局部活性药物可改善溃疡瘫痕质量 恢复。 各种特殊细胞(壁细胞、勃液细胞、主细胞)分化与功能成熟 尚无好的研究 表2 溃疡愈合质量的临床评估 检查方式 低愈合质量 高溃疡愈合质量 irlh床意义 普通内镜 色素内镜 超声内镜 病理组织学 复发率 红色溃疡瘫痕 结节型 豁膜肌层深部有低回声区 显著异常:瘫痕薄，腺体少，结构紊乱 大量结缔组织 高 红色溃疡疲痕 平坦型 茹膜肌层深部无低回声区 接近正常:瘫痕厚，赫膜腺体结构佳，结 缔组织少 低 无区别 可鉴别 可鉴别 可鉴别 中华消化杂志2008年3月第28卷第3期 Chin J Dig, March, 2008, Vol. 28, No. 3 生物体内存在着多种生物活性物质，能促进修复，维持 胃肠道赫膜的完整性。随着赫膜修复机制研究的不断深人， 愈来愈多参与茹膜修复的生物活性物质被发现。下面就研 究较多的几种作一简单介绍。 1.前列腺素:可促进戮液合成与排泄;抑制胃泌素和胃 酸的分泌;提高上皮细胞半衰期;加强豁膜屏障;增强钠和氯 离子的主动运输;激活腺昔酸环化酶、促进戮膜血流及刺激 氧化物转运等。前列腺素对胃肠道薪膜具有营养作用，其机 制与直接刺激细胞增生、延长豁膜细胞生命周期有关，可加 强胃肠赫膜的防御功能，另外其对胃酸分泌有一定的抑制。 2. EGF:具有促进豁膜生长、上皮再生、抑制胃酸分泌 和促进勃膜细胞合成赫液等作用。 3. FGF:根据等电点不同分为酸性分子和碱性分子两类 形式，碱性FGF (b-FGF)活性比酸性FGF (a-FGF)大10- 100倍，是已知最为有效的血管形成因子之一。已证实b- FGF在体内、体外均有促进血管、纤维细胞、平滑肌细胞、肉 芽组织和神经纤维等增生的作用。 4.生长抑素D:具有抑制胃酸分泌和胃泌素释放功能， 同时可明显提高胃豁膜内自由基清除酶一谷胧甘肤过氧化 物酶的活性，减少胃赫膜内脂质过氧化产物丙二醛含量，提 示生长抑素对胃赫膜的保护作用，与其增强胃赫膜内自由基 清除系统活性，预防细胞膜的脂质过氧化损伤有关。 5.三叶肚:三叶肤家族是一类较新的、对胃豁膜有保护 作用的因子。其对赫膜的保护作用可能在于增强受损戮膜 周围完好的上皮细胞向赫膜损伤表面迁移覆盖，或与戮液中 糖蛋白的相互作用，加强豁液凝胶层，抵抗豁膜表层有害物 质损伤等。三叶因子作为一种稳定的肤，在胃肠道赫膜防御 和修复过程中具有重要作用。局部应用三叶因子可能使豁 膜凝胶产生更大的稳定性，使肠茹膜对各种损伤因子的防御 能力增强。 6.血管内皮生长因子(vascular endothelial growth fac- tor, VEGF):是一种特异地促进血管内皮细胞分裂的细胞因 子，其受体(Flt-1) VEGF可调节血管生成，其至少有2个特异 性受体。内皮细胞主要表达VEGF-Rl或Flt-1和VEGF-R2 或Flt-1 /KDR，可促使细胞质中负责信号转导的大量蛋白质 磷酸化，使微血管内皮细胞增殖、迁移，并形成微血管。 7.热休克蛋白(heat shock proteins, HSP):又称应激蛋 白，相对分子质量 7 X10"的HSP(诱导型)在正常细胞中水 平较低，而在应激状态下可显著升高，因此成为HSP中最为 关注、研究最深人的一种。Tsuki等[[61使用乙酸模型进行研 究，结果发现，HSP在正常和溃疡组织中表达均明显增高。 溃疡的形成过程中，溃疡基底部 HSP70和HSP47表达明显 增加，但在溃疡愈合过程中则有所下降。但随着溃疡的愈 合，溃疡边缘组织的HSP70逐渐增加。奥美拉哩可增强溃 疡基底和边缘的HSP70表达，但降低 HSP47在溃疡基底部 的表达，同时促进溃疡愈合。叫噪美辛可增强溃疡基底部 HSP47表达。因此提示 HSP70可以促进溃疡愈合，但 HSP47的高表达则可能导致溃疡延迟愈合。 综上所述，目前消化性溃疡的合理治疗包括:①抑制胃 酸及胃蛋白酶;②根除HP; (3)薪膜保护剂的应用。赫膜保护 剂包括，前列腺素类药物、硫糖铝、秘制剂、蒙脱石,EGF和替 普瑞酮、瑞巴匹特、依卡倍特钠等，其中大部分可在胃、十二 指肠薪膜和溃疡表面形成保护膜，抑制胃酸和胃蛋白酶分 泌，并有增强勃膜防御作用。 参 考 文 献 [1〕Tarnawski A, Hollander 1), Stachura J, et al. Vascular and microvascular change-key factors in the development of acetic acid-induced gastric ulcers in rats. J Clin Gastroenterol, 1990, 12 (Suppl 1):S148-S157. 〔2〕Tarnawski A, Stachura J, Durbin T, et al. Increased expres- sion of epidermal growth factor receptor during gastric ulcer healing in rats. Gastroenterology, 1992, 102:695-698. 仁3〕Hudson N, Balsitis M, Everitt S, et al. Angiogenesis in gastric ulcers: impaired in patients taking non-steroidal anti-inflam- matory drugs. Gut, 1995，37:191-194 [4皿Furata T. Effects of Lansoprazole with or without amoxicillin on ulcer healing: relation to eradication of Helicobacter Pylori. J Clin Gastroenterol, 1995，20(Suppl2):107. 「5」Naitov T, Yoshikawa T, Matsuyama K, et al. Effects of oxy- gen radical scavengers on the quality of gastric ulcer healing in rats. J Clin Gastroenterol, 1995, 21(Suppl 1) :82-86. [6〕Tsuki Y, Nakai H, Itoh S, et al. Involvement of heat shock proteins in the healing of acetic acid-induced gastric in rats J Physiol Pharmacol, 2001，52;391-406. (收稿日期:2008-01-10) (本文编辑:金显)