功能性胃肠病药物治疗现状与进展

中华消化杂志2008年1月第28卷第1期 ChinJDi只，January，2005，vol.28，No.1 ·讲座 · 性胃肠病药物治疗现状与进展 2。。7年9月2日一5日在韩国济州岛召开了第21届世 界神经胃肠和动力研讨会(the21StISNM)，在近百篇大会 中，功能性胃肠病(FGID)的药物学和基因易感性的研 究颇受关注。尽管FGID的发病机制是多因素的，但其神经 胃肠学的病理生理机制属运动感知障碍性疾病，也是当前和 未来药物治疗学发展的焦点。自多潘立酮问世以来，已有多 种作用于靶器官和靶点的动力剂问世，临床实践已证实这些 动力剂的效应。一遗憾的是，由于药物的不良反应而相继被“屏 蔽”。本文综合本届大会相关报告和有关文献作如下讨论。 一、FGID药物治疗当前存在的问题 1.如何优选治疗药物:正常胃肠运动和感知是在中枢神 经系统调控下，由交感一副交感神经系统，脑肠轴以及平滑 肌细胞相互协调维持。消化道动力低下与下列因素有关:兴 奋性神经递质释放不足[如5一经色胺(5一HT)〕，神经传导物 的改变(如乙酞胆碱、P物质等)，神经传导抑制因子〔一氧化 氮(NO)、血管活性肠肤(VIP)等]异常以及下传抑制通路中 间神经元递质(阿片、生长抑素)等改变。相关制剂可分两大 类。①改善胃肠动力药物:如多巴胺玖抑制剂、胃动素激动 剂、CaZ十阻滞剂、5一HT;相关制剂、胆囊收缩素(CCK)拮抗剂、 阿片激动剂等。②作用脑肠轴调节内脏敏感性药物:5一HT相 关制剂、促肾上腺皮质释放因子拮抗剂、速激肤受体抑制剂， 生长抑素受体激动剂、CCK受体拮抗剂以及三环类抗抑郁药 物和5一HT再摄取抑制剂等。 优选治疗药物的原则应按患者症状，分析可能的神经病 理生理机制，选择作用于靶点的药物。本届大会上，国际著 名胃肠病及胃肠生理学家Qwyang教授在治疗糖尿病胃轻 瘫的报告中，为这一原则提出了很好的模式(表1)。 表1 胃轻瘫药物治疗推荐 症状 神经病理生理机制 药物选择 餐后腹胀、早饱 恶心、呕吐 胃底顺应性功能障碍 胃排空延迟 肠神经系统神经病变 上腹痛 顽固性呕吐 继发性神经病变 内脏高敏感 胃动过速 NO制剂，硝酸甘油 促动力药 多潘立酮 红霉素 胃复安 胃电起搏 三环类药 胃电起搏 控制血糖 多潘立酮 引自:()wyangC，The21StISNM，2007. 作者单位:710004 西安交通大学医学院第二附属医院消化科 2.如何正确评价药物疗效及安全性:由于FGID症状模 式不固定，症状重叠、波动性以及发病机制多因素性和安慰 剂效应影响，因此对药物疗效评估偏差性较大。在罗马111标 准中，对治疗FGID药物的临床试验有明确要求，应是高水 准的平行、随机、双盲、单一治疗，安慰剂对照及严格设计的 不良反应观察。尽管如此，仍有一些已上市的、经临床证实 有效的药物，由于其不良反应而下市，如5一HT3受体拮抗剂 阿洛司琼，因有缺血性肠病不良反应20o2年被美国食品药 品管理局禁用。2。。5年再批准盐酸阿洛司琼片安全标示修 改，重新使用，但潜在的便秘和缺血性肠炎仍应注意。此外， 还有普卡必利、西沙比利等。替加色罗在2o02年上市，全球 超过55个国家批准使用，证明治疗女性肠易激综合征便秘 型(IBSC)有效，但由于其心血管不良反应于2006年被美国食 品药品管理局和我国食品药品监督管理局停用。因此，临床医 师在治疗f，(打D的药物选择时必须仔细阅读药物说明书，注意 其药物配伍禁忌和不良反应，特别是对高龄患者，应注意潜在的 心血管疾患。 3.正确使用精神、心理调节药物:精神心理因素是 FGID发病的重要诱发因素，直接影响患者的医疗行为、生活 质量和药物疗效，但不是罗马标准诊断所必需。FGID是独 立疾病，有别于精神心理疾患，因此，不能对这类患者滥用抗 抑郁、抗焦虑药，应严格掌握适应证，同时对有明显抑郁、焦 虑障碍的FGID患者，进行认知行为治疗也很重要。必要时 请精神心理专科医师会诊。 4.如何面对难治性FGID患者:首先应分析诊断是否正 确，有否隐患;检查治疗措施是否得当;药物选择是否有其靶 向性;更重要的是建立良好的医患相互信任和沟通，最后进 行整体调节和个体化治疗。 二、FGID药物的展望 近年来在神经胃肠病药物治疗领域飞速发展的是基因 药物学的研究，基因药物是指在基因水平控制药物代谢、转 运及疾病易感性药物，因此，具有特异靶向性。调节胃肠道 运动和内脏敏感性药物仍是当前和未来研究热点。作用于 上述水平受体的激动剂或阻滞剂的研制开发，已显示其临床 应用前景，使FGID药物治疗进人了一个新时代，治疗理念 也有新的认识，如传统的胃食管反流病(GERD)治疗是控制 胃酸，从制酸剂，H:受体阻滞剂到强力抑酸的质子泵抑制剂 (PPI)和晚近钾竞争性酸泵研究，虽然大量临床研究证实对 GERD治疗有效，但停药复发和长期服药带来的利弊仍值得 考虑。胃食管反流发生的真正问题，不是酸分泌过高而是 “反流”。因此，近年来人们热点在“动力”，认为动力因素才 中华消化杂志2008年1月第28卷第1期 ChinJDig，January，2008，Vol.25，No.1 是胃食管反流的始动因素。在治疗药物选择靶点的理念也从 抑酸到控制动力。爹氨基丁酸(GABA)B受体成为治疗胃食 管反流的潜在目标，巴氯氛的研究显示对抑制下食管括约肌 一过性松弛有效，为GERD的后续治疗提供了新的依据。 此外，中枢神经系统通过迷走神经和脊髓通路协调食管 体部运动和肠肌的运动。药物治疗可通过两个方面调控这 些传导通路，对GERD治疗有益(如galanin和gherlin)，阿 片受体和谷氨酸受体，可望成为GERD干预的目标 在动力剂研究方面也有很大进展，可分为两大类，一类 是促动力剂，主要有传统的多巴胺 D:受体抑制剂，5一HT4 受体激动剂，胃动素激动剂等，仍显示其应用价值。研究一 些具有直接和间接促动力效应的受体水平药物如氯离子通 道开放剂、磷酸二醋酶抑制剂和ghrehn受体激动剂等均已 成为新的促动力靶向药物，治疗低动力性胃肠功能障碍如慢 性便秘、IBSC，胃轻瘫和功能性消化不良(FD)，特别是餐后 不适综合征(PDS)等。另一类动力剂是抑制高动力性胃肠 运动障碍，如IBS肠泻型、FD伴有近端胃顺应性受损的PDS 等，目前研究有速激肤和促肾上腺皮质激素受体拮抗剂和乙 酞胆碱自主受体抑制剂(2一338)等。内脏感知药物治疗是一 个新的目标。基因表达研究越来越清楚地显示不同传导通 路在不同水平基因表达不同分子，同一传导通路上的感觉神 经支配不同靶点。因此，受体和离子通道表达使每一类传人 神经元有了特异指纹征，成为药物治疗新目标。有关调节内 脏敏感性的药物目前仍无确切靶向药物，作用外周鸦片受体 激动剂、速激肤受体和促肾上腺皮质激素受体拮抗剂可望有 一定疗效。 综上所述，随着人类基因组的解密和神经胃肠病学的飞 速发展，治疗FGID和动力障碍型消化不良的药物已进人了 基因药物时代，相信更具有靶向作用的药物会给这些患者带 来福音。 (收稿日期:2007一10一15) (本文编辑:侯虹鲁) ·病例报告 · 总胆管囊腺瘤致急性胰腺炎一例 徐晓光 韩跃华 杜勤 吴勤动 患者男，24岁，因右上腹痛ld人院，表现为阵发性痉挛 痛，向背部放射，与进食无明显关系，伴呕吐1次，为清水样 物质。无发热，无厌油腻，大小便正常。3年前曾因“急性胆 囊炎”住院治疗，好转后出院。人院体检:体温36.4℃，脉搏 68次/min，心率18次/min，血压122/7ommHg(lmmHg= 0.133kPa)，右上腹压痛、反跳痛阳性，肝区叩痛阳性， Murphy征阴性，肠鸣音4一5次/min，移动性浊音阴性，余无 特殊。人院后第2天患者右上腹疼痛较前加剧，性质同前， M盯曲y征阳性，余基本同前。实验室检查:血白细胞 17.7又1O9/L，中性粒细胞。.3，血白蛋白4拼mol/L，血淀粉 酶2139U/L。腹部B超示总胆管走行迁曲，总胆管扩张，胆 囊壁稍毛糙。腹部CT示总胆管囊样扩张，考虑先天性总胆 管囊肿，胆管轻度扩张。磁共振胰胆管造影(MRcP)示总胆 管囊肿致左肝内胆管扩张，胰管轻度扩张。诊断为总胆管囊 肿，急性胆囊炎，急性胰腺炎，转外科手术治疗。术中见胆囊 scmX5cm只4cm，与周围组织粘连，总胆管处可见一scmx 4。mx4Cm囊肿，予胆囊、总胆管囊肿切除，Roux-en--y总胆管 空肠吻合，腹腔引流术。术后病理:慢性胆囊炎伴胆固醇沉着 症，送检囊肿组织为乳头状囊腺瘤。术后诊断为总胆管囊腺 瘤，慢性胆囊炎，急性胰腺炎。予以抗感染、营养支持等治疗 后，患者腹痛消失，血常规以及血淀粉酶恢复正常，好转出院。 随访1年至今未复发。 讨论 胆管囊腺瘤是一种少见的囊性肿瘤，至今全世界 报道不足200例，分为多房性和乳头状两种，为良性病变，但 有恶变的可能。本病可发生在肝内外胆管的任何部位，直径 在1.5一35cm，多数位于肝内，以右肝为主，肝外可出现于肝 管、总胆管及胆囊，但非常少见，有文献报道不足10%。对其 组织发生来源尚有争议，多数认为来源于胚胎发育异常所形 成的肝内迷走胆管。胆管囊腺瘤多见于中年女性，早期可无 任何不适，症状的发生与肿瘤大小有关，多表现为上腹不适， 也可出现间歇性上腹痛，其他少见的症状有消化不良、食欲减 退、恶心、呕吐等，而肝外胆管囊腺瘤主要表现为黄疽，其多与 肿块过大压迫胆管致胆管阻塞有关。腺瘤较大时可于上腹部 触及包块。胆管囊腺瘤确诊主要靠术后病理，术前影像学检 查包括B超、CT、MRCP、逆行胰胆管造影等，但均特异性不 ，因此术前确诊率小于3。%。本病病理特点多表现为多房 、囊性，囊壁菲薄。 本例患者亦为单房性 Park曾报道1例总胆管单房性囊腺瘤， 。总胆管囊腺瘤可引起胆汁和胰液引流 ? ? 作者单位:31。。。9 杭州，浙江大学附属第二医院消化科 Email:mosxuxiaoguang@zlu.edu.cl飞 不畅，导致胆管炎以及胰腺炎，由于临床表现以及实验室检查 缺乏特异性，在术前易被误诊为总胆管囊肿，是值得我们注意 之处。胆管囊腺瘤是癌前病变，确诊后应及时手术，完整切除 肿瘤，否则容易复发或癌变。肝内胆管囊腺瘤者应切除包括部 分正常肝组织，肝外者应作胆管节段性切除，切缘病理检查要阴 J险，并行胆管空肠吻合术。若能完整切除肿瘤，预后常较好。 (收稿日期:2007一08一27) (本文编辑:侯虹鲁)