高尿酸血症与神经体液免疫紊乱

·409 . 高尿酸血症与神经体液免疫紊乱 袁小青(综述)，马向华(审校) (南京医科大学第一附属医院内分泌科，南京210029) 中图分类号』599.7 文献标志码:A 文章编号:100(-2084扭000)00-0409-m 摘要:高尿酸血症是一种嗓吟代谢障碍性疾病，其与代谢综合征(NS)的许多组分如肥胖、 高血压、血脂异常、高血糖症及胰岛亲抵抗等密切相关，并已成为ms的一个组分。国际枪尿病 联盟在ms的诊断标准中将腹围作为主要诊断条件，提示内脏脂肪蓄积引起脂肪细胞分泌脂性 因子异常造成的神经体液免疫紊乱可能是高尿酸血症以及MS共同的病理生理学墓础。 关键词:高尿酸血症;代谢综合征;病理生理学 顶p叭州吐皿白曰日NT um 玩mrld嗜回Li ism如.HIANXiao-ging,袱Xianghua. (2脚xmtt- ~ 了Endocrinology, First理对iated Hospital了Nm卯ig Medical Uruuersay, NarWW 210029, China) Abstract泪ypenaicenua is a kind of diease caused场purine dysmetabolism,whi山is closely related to marry CQmpswrits of 1115, st凶 .obesity, hypertension, , dyshpidemia, hyperghuoernis, insulin resistance and so.and肠beoune one ompment of腾. Diagnostic am吐目of腾场international diabetes fedem- tion makes the waist cinamderence as the~ diagnostic condition, which showed that nawlmnr inuuno- logical disorder resulting from abnormality of lipid factors secreted场lipocyte in accumulated fat of internal OFF- 此canmon patf户ysiologi司basis‘施耐 hyp-iaice面a. Key words泪ypemncenaa; Metabolic syi汕me; Pathophysiology 在第三纪中新世，人类由于尿酸氧化酶 发生突变而导致血清尿酸水平升高。国外学 者假设:在这一时期的低盐饮食状况下，尿酸 氧化酶突变个体由于高尿酸血症维持血压而 具有生存优势。大鼠实验证实，轻度高尿酸 血症可通过肾素依赖的途径(在低盐饮食条 件下表现明显)使血压急剧上升。慢性高尿 酸血症可通过诱导肾小球前血管病变引起盐 敏性，还可通过激活丝裂原激活蛋白激酶，刺 激环氧化酶2、血小板源性生长因子引起血 管平滑肌细胞增殖。虽然这一突变为早期人 类提供了生存优势，而在如今心血管疾病的 发病中高尿酸血症却起着重要的致病作用[[21。 最近研究发现，尿酸与体质量指数、血压、三酞甘油水平正相 关，与高密度脂蛋白水平负相关。高尿酸血症也是胰岛素抵抗的 一项指标，是ms的一个特点，而高尿酸血症与心血管疾病的相 关性也可能继发于这种联系。通过饮食控制或应用胰岛素增敏 剂改善胰岛素敏感性可降低血清尿酸水平，这一发现支持高尿酸 血症是ms的一个组成部分的观点[[31。另有研究发现，痛风患者 的一级亲属中无症状高尿酸血症和MS的患病率高于正常对照 组〔41。 高尿酸血症与MS相关的机制尚未充分阐明，胰岛素抵抗可 能是二者联系的共同机制，有文献报道，血尿酸水平与胰岛素敏 感性呈负相关[51。胰岛素抵抗时由于肾脏对胰岛素的敏感性仍 然存在，代偿性高胰岛素血症可降低肾脏对尿酸的清除率。腹型 肥胖作为胰岛素抵抗的标志，同时也是N的诊断标准之一，亦 是血清尿酸水平的最主要决定因素，血清尿酸水平增加1个标准 差，MS的可能性就增加35%[51。 高尿酸血症和痛风属于代谢性疾病，近年来许多研究表明， 其作为动脉粥样硬化及冠状动脉粥样硬化性心脏病的独立危险 因子，与代谢综合征(ntelabolic syrxhroate, MS)的许多成分密切相 关，并已成为ms的组分之一。关于NS的最初描述是由肥胖，胰 岛素抵抗，高血压，糖耐量异常或糖尿病，高胰岛素血症，血脂异 常(特点为高三酞甘油、低高密度脂蛋白)组成的一种疾病状 态[[t1。目前，此综合征的发病机制尚不清楚。神经体液免疫网络 理论集中探讨系统间的多重往返联系及其生理或病理意义，本文 从这一整体水平综述高尿酸血症和ns的相互作用关系。 11高尿酸血症 嚓吟(腺嘿吟和鸟嗓吟)和啥吮(胞rf陡、胸腺}PI-E和尿啥吮) 是遗传物质复制、基因转录、蛋白质合成和细胞代谢的物质基础。 核营酸代谢异常可引起一系列疾病，常见的如高尿酸血症和痛风 等。高尿酸血症是膘吟代谢终产物(尿酸)产生过多或排泄减少， 或二者综合造成的。持续性的高尿酸血症可导致痛风性关节炎、 肾结石、甚至肾功能不全。 .州卜.州卜.叫卜一州卜“州卜户叫卜户州卜一叫卜“叫卜一刊卜.州卜.州卜-刊卜.州卜，习卜.州卜.州卜.州卜一州卜.叫卜.州卜.叫卜.冲 ? ? ? ? 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Derrt Mater, ,21(9): iCal pmpaties 823-K-幻 收稿日期:2007-W28修回日期:2ar7-09-2b 万方数据 ·410 . 2高尿酸血症与神经体液免疫紊乱 虽然目前认为婚的基本病理机制为胰岛素抵抗，但如欲追 溯此胰岛素抵抗产生的直接原因，则内脏脂肪蓄积导致脂肪细胞 分泌的脂肪细胞因子异常非常值得注意。因此，应该关注一个合 并有俗之高尿酸血症新机制— 腾患者可因脂肪细胞分泌的 脂肪细胞因子异常而引起交感神经活性亢进，肾素一血管紧张素- 醛固酮系统激活、一氧化氮合成障碍、免疫炎性反应启动(此即 所谓神经体液免疫紊乱)与肾脏排泄尿酸减少、骨骼肌中尿酸 前体生成亢进(肌原性高尿酸血症)密切相关同。以往的研究 也发现，血清尿酸升高、交感神经过度活跃以及高胰岛素血症 和高血压及肥胖有关，并提示血尿酸水平是预测将来体质量增 加或血压升高与否的良好指标[l]。 2.1高尿酸血症与交感神经系统 肥胖被认为是2型糖尿 病和MS其他特征的强烈危险因子，而内脏脂肪与皮下脂肪 相比与胰岛素抵抗、2型糖尿病、原发性高血压和血脂异常具 有更强的相关性。有研究提示，内脏脂肪组织大量蓄积可促 进交感神经系统的激活，交感神经活性相对亢进的个体，如肥 胖以及高血压人群，可由于肾脏血管收缩而导致血清尿酸水 平升高[s]。已有充分的证据显示，肾脏血管收缩可引起近端 小管尿酸重吸收增加而导致高尿酸血症[，]。肥胖人群发生交 感神经系统活性亢进的可能机制包括[9]:①压力反射功能障 碍，导致在肥胖患者交感兴奋占主导地位;②下丘脑一垂体轴 功能障碍;③胰岛素抵抗或高胰岛素血症【10];④高瘦素血症。 动物试验证实，瘦素水平升高可增强去甲肾上腺素的转化，增 加棕色脂肪组织、肾脏和四肢的交感活性;在颈动脉内输注瘦 素亦可引起血压升高，心率增快。人类的血浆瘦素水平与脂 肪含量成正比，许多研究均提示高血压患者的血浆瘦素水平 是升高的，高瘦素水平同时伴有心率增快，高胰岛素血症，血 浆肾素活性增高，醛固酮水平和循环中血管紧张素原水平的 增加[川。 脂肪组织，尤其是内脏脂肪，有局部的肾素一血管紧张素- 醛固酮系统，胰岛素抵抗时肾素一血管紧张素一醛固酮系统活 性亢进，导致交感神经系统亢进，钠储留，血容量扩大，血压升 高〔10]。在肥胖和高血压状态下交感神经活性亢进，肾素一血 管紧张素系统活性增加，高胰岛素血症导致肾脏血流减少，尿 酸清除率下降而引起高尿酸血症。因此，推测血浆NE水平 升高可减少肾脏血流而引起尿酸水平的升高〔川。另外，肾素 一血管紧张素一醛固酮系统还可能在胰岛素抵抗的病理机制中 发挥重要作用，血管紧张素n可通过血管紧张素n受体1抑 制胰岛素的作用，部分通过抑制磷醋酞肌醇3激酶/蛋白激酶 B代谢通路干扰胰岛素信号转导，导致内皮细胞一氧化氮产 生减少，血管平滑肌细胞肌球蛋白轻链活性增强，血管收缩， 骨骼肌葡萄糖转运障碍〔10]。血管紧张素转化酶抑制剂和血 管紧张素受体阻滞剂类药物可改善胰岛素敏感性，卡托普利 预防和心脏事件预防评价临床试验已证实了这一点，机 制可能为血管紧张素转移酶抑制剂1类药物可增加外周组织 的微血管血流并逆转血管紧张素n对胰岛素信号转导的抑制 效应。另外，局部血管紧张素n还可直接刺激脂肪细胞释放 瘦素，进而引起交感活性亢进〔川。 2.2高尿酸血症与体液细胞因子 脂肪组织作为内分泌器 官已成为人们的共识，其分泌的细胞因子可分为脂肪组织特 异表达的脂肪因子(如瘦素、脂联素)和非特异表达的脂肪细 胞分泌因子(如多种炎性因子)。 脂联素是由脂肪细胞分泌的细胞因子，具有胰岛素样的 代谢效应。胰岛素通过刺激血管内皮产生一氧化氮引起血管 扩张，血流增加，有利于机体对葡萄糖的利用。试验证实脂联 素同样可刺激内皮细胞产生一氧化氮，该作用是通过磷酷酞 肌醇3激酶依赖途径激活腺昔酸激活的蛋白激酶，引起内皮 型一氧化氮合酶第n79位丝氨酸发生磷酸化而引起的113]。 腹型肥胖人群由于脂联素产生受抑，血管内皮一氧化氮生成 减少，导致血管内皮功能障碍，使得骨骼肌血液灌注降低，肌 肉的葡萄糖利用率低下，引起肌肉的胰岛素抵抗，并使骨骼肌 中尿酸前体生成亢进[6l。 内脏脂肪组织分泌肿瘤坏死因子。亢进可引起胰岛素抵 抗，进而降低肾脏对尿酸的清除率。肿瘤坏死因子a通过诱 导胰岛素受体底物1的丝氨酸磷酸化而引起胰岛素受体的丝 氨酸磷酸化，这阻止了胰岛素受体正常的酪氨酸磷酸化过程， 阻断了胰岛素信号转导。最近研究显示白细胞介素6和肿瘤 坏死因子a还可诱导细胞因子信号转导抑制因子3(一种干 扰细胞因子信号转导的蛋白，目前认为其可干扰胰岛素受体 和胰岛素受体底物1的酪氨酸磷酸化并导致胰岛素受体底物 1的泛素化降解)，进而抑制蛋白激酶B活化，正常情况下蛋 白激酶B活化可引起胰岛素反应性葡萄糖受体，葡萄糖转运 子4，转移到细胞膜上，其同样可诱导一氧化氮合酶发生磷酸 化而活化，产生一氧化氮川。 如前所述，内皮功能障碍可诱发肌源性胰岛素抵抗，并与 高尿酸血症相关。最近研究发现尿酸可呈剂量依赖性抑制内 皮功能，表现为其可减弱主动脉环对乙酞胆碱产生的舒张效 应。尿酸对内皮功能的影响使其可能成为MS 的病因之一。 尿酸还可抑制一氧化氮的生物利用度，而胰岛素刺激葡萄糖 摄取需要一氧化氮的参与，故推测高尿酸血症参与MS 的病 理过程。而给予降尿酸治疗可以预防或逆转MS相关特征 (高胰岛素血症，高三酞甘油血症，收缩期高血压，肥胖)[川。 另有研究报道，在原发性高血压患者，血尿酸水平和乙酞胆碱 刺激的血管舒张功能具有显著的负相关性。而慢性炎症可能 是血清尿酸和血管损伤相互联系的机制同。 2.3 高尿酸血症与免疫炎性反应 近几年，随着对MS机制 探讨的不断深人，人们发现低度系统性慢性炎性反应才是该 综合征的核心点和几项组成成分的连接点，有人直接将此称 为“炎性综合征”。目前学者普遍认为，正是以内脏脂肪为主 的组织细胞所释放的前炎性细胞因子，以及其他相关生物活 性分子的旁分泌、自分泌与内分泌的作用，启动、泛化并维持 了胰岛素抵抗、糖脂代谢紊乱、高血压、动脉粥样硬化等临床 异常，所以将此称为“炎性综合征”或“慢性炎性综合征”似乎 更确切。高尿酸血症作为此综合征的组分之一，与系统性免 疫炎性反应之间的关系值得进一步探讨。 最近研究发现，高尿酸血症与高血压、全身炎症状态以及 由于内皮功能障碍和血管病理性重构所引起的心血管疾病有 关。血中C反应蛋白(C优.石ve户众in，CRp)升高是心血管疾 病最强有力的独立预测因子。除了作为炎性标志物外，CRP 还可能直接参与动脉粥样硬化性疾病的发病过程。研究发 现，尿酸(印一1么沁刁L)可使血管平滑肌细胞和脐静脉内皮细 万方数据 ·411 胞的CRP mRNA表达上调，同时向细胞培养液中释放的CRP 也增加，抑制p38或细胞外信号调节激酶44/42可显著减少尿 酸诱导的CRP表达。研究还发现，尿酸可刺激血管平滑肌细 胞的增殖。血管平滑肌细胞不表达尿酸受体，但表达有机阴 离子转运体可摄取尿酸。尿酸进人细胞后即激活特异性细胞 丝裂原活化蛋白激酶(细胞外信号调节激酶1/2)、诱导型环氧 化酶2，刺激局部血栓素的生成、上调血小板源性生长因子A 和C链以及血小板源性生长因子。受体mRNA的表达〔1610 尿酸亦具有促进血管平滑肌细胞迁移，抑制脐静脉内皮细胞 释放一氧化氮的作用，而抗CRP抗体可减弱此效应，提示CRP 可能参与尿酸诱导的血管重构效应。尿酸可通过诱导CRP 表达改变人类血管细胞的增殖/迁移以及释放一氧化氮，提示 应对尿酸在高血压和血管疾病的作用进行重新认识[171。最 近研究亦发现，尿酸作为心血管疾病的一个危险因子是心力 衰竭患者预后不良的指标，尿酸与中性粒细胞计数、CRP、白 细胞介素6、白细胞介素18和肿瘤坏死因子等炎性指标具有 显著的独立相关性〔1810 研究还发现尿酸可通过激活pig丝裂原活化蛋白激酶激 酶以及核因子KB和活化蛋白1刺激小鼠血管平滑肌细胞表 达单核细胞趋化蛋白1。单核细胞趋化蛋白1在血管疾病以 及动脉粥样硬化中是重要的化学因子。可溶性尿酸亦刺激人 类单核细胞产生白细胞介素1日，白细胞介素6和肿瘤坏死因 子a[161。血尿酸不仅与免疫炎性因子有关，对免疫细胞亦具 有直接的作用。细胞死亡后释放出的尿酸作为免疫系统的一 个危险信号，可刺激树突状细胞的成熟，增强T细胞对外源性 抗原的反应。尿酸对树突状细胞成熟的刺激被认为是免疫系 统产生抗肿瘤免疫的机制1191。故尿酸可促进系统性炎性反 应的发生和扩大，并参与MS相关病理机制的发生、发展。 3 总 结 近年来随着对NIS发病机制的深人研究，使人们认识到 从整体水平研究疾病本质具有重要的意义。高尿酸血症作为 !MS的一个组分，与内脏脂肪蓄积导致脂肪细胞因子分泌异常 引起的交感活性亢进、肾素一血管紧张素一醛固酮系统的激活、 一氧化氮的产生障碍、免疫炎性反应失去自限性而趋于慢性 化、系统化密切相关，并参与MS相关病理特征的发生与发 展，提示高尿酸血症与MS具有共同的病理生理基础— 神 经体液免疫紊乱。该网络集中探讨系统间的多重往返联系及 其生理或病理意义，着重研究系统间的信息交流和影响因素， 从这一整体角度对上述问题进行思考，可望有一个新的突破。 参考文献: 川 Dandons P, Aljada A, Chaudhuri A, et al. 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