免疫学05 获得性免疫系统的组织与细胞

nullnull 第五章 获得性免疫系统的组织与细胞null 第一节 免疫器官与组织 按其功能不同分为： 中枢免疫器官 --- 免疫细胞发生、分化 和成熟的场所。 包括：胸腺和骨髓(人和哺乳动物)； 法式囊(禽类)。 外周免疫器官及组织 --- 1.B细胞成熟的场所； 2.免疫应答的发生部位。 包括：淋巴结 脾脏 粘膜伴随淋巴组织等。 nullnull 一.中枢免疫器官 (一) 骨髓 --- 造血组织，各类免疫细胞的发生场所。 A.造血干细胞（hematopietic stem cells）： 骨髓中的原始细胞，具有多种分化潜能，可 分化成为各种血细胞。 B.骨髓基质细胞（stromal cell）： 分泌多种细胞因子(如: IL-3、IL-4、IL-6、 IL-7、GM-CSF等)，促造血干细胞分化发育 (骨髓微环境)。 null 1.免疫细胞来源于骨髓 造血干细胞  （1）髓样前体细胞(myeloid progenitor)  粒细胞（多形核白细胞）、巨噬细胞、 树突状细胞、肥大细胞、红细胞、血小板; （2）淋巴样前体细胞(lymphoid progenitor)  淋巴细胞：T淋巴细胞（T细胞）、 B淋巴细胞（B细胞）、NK细胞。 nullnull 2.B细胞在骨髓内的发育 发育过程:（从邻近骨内面的骨髓膜下区 向骨髓腔中心移行并逐渐发育）。 淋巴样前体细胞  祖B细胞（pro-B ） 前B细胞(pre-B)  未成熟B细胞  成熟B 细胞(在外周免疫器官)。 null 骨髓基质细胞在B细胞发育中的作用： A.粘附性接触 --- 粘附分子：如VLA-4(前体细胞与 VCAM-1(基质细胞）； B.提供生长因子 --- SCF和IL-7等。 B细胞不同发育阶段区别: A.免疫球蛋白的轻、重链基因重排及表达； B.各阶段发育特征性蛋白分子的表达 --- CD19、Igα(CD79a)、Igβ(CD79b)等。 nullnull 未成熟B细胞自身耐受性的四种命运选择： （1）导致B细胞克隆程序死亡， 即克隆消除（clonal deletion）； （2）通过受体编辑(receptor-editing) 产生新受体； （3）诱导永久性的对抗原无反应状态 和克隆忽视（clonal ignorance）； （4）进入外周淋巴组织发育为成熟B细胞。null （二）胸腺 1.胸腺为T细胞分化提供微环境 --- 影响胸腺内T细胞的分化、增殖和选择性发 育。 微环境构成： （1）胸腺上皮细胞、巨噬细胞、树突状细胞； （2）细胞外基质成分。nullnull 胸腺上皮细胞---影响胸腺细胞分化的两种方式： ① 细胞-细胞间相互接触： 如：MHC-Ⅰ类或Ⅱ类分子 --- TCR； ② 分泌细胞因子： 如：IL-1、IL-2、IL-6、IL-7、TNF-α和GM- CSF 等细胞因子，与胸腺细胞上的相应受体结合。 树突状细胞 ---较集中存在于皮质-髓质交界处，表达 高水平的MHC-Ⅱ类分子。 巨噬细胞 --- 散在表达低水平的MHC-Ⅱ类分子。 null 细胞外基质（extracellular matrix）： 组成：多种胶原蛋白、网状蛋白纤维、 葡萄糖胺聚糖和糖蛋白（含昆 布胺酸和纤维粘连蛋白）等。 功能： a.维持胸腺内细胞的正常生理功能； b.促进细胞-细胞间的相互接触； c.胸腺细胞移行成熟。null 2.T细胞在胸腺内的发育 发育过程： 胸腺细胞（来自骨髓的淋巴样干细胞） 被膜下区  皮质区 髓质的移行成熟过程。 （1）细胞表面分子的变化 “双阴性”(CD4- CD8-）胸腺细胞 --- 胸腺被膜下区和皮质边缘区； “双阳性”（CD4+ CD8+）胸腺细胞 --- 主要存在于皮质深区； “单阳性”(CD4+或CD8+ )TCRαβ T细胞 --- 皮质和髓质交界处及髓质区。 nullnullnull （3）阳性选择与阴性选择 ① 阳性选择（positive selection）： 指发育中的双阳性胸腺细胞表达的TCR同胸腺上皮细胞表达的自身MHC分子相互作用，导致大部分胸腺细胞死亡，少部分胸腺细胞存活继续发育成熟的过程。 阳性选择的生物学意义： 决定T细胞对抗原应答的MHC限制性。 null 发生机制（尚不完全清楚）： --- 实验指出： A.胸腺皮质的上皮细胞在介导阳性选择中 起重要作用； B.仅少数表达同自身MHC分子结合的TCR 的胸腺细胞存活、发育成熟； C.阳性选择决定细胞表面CD4或CD8的表达 和成熟T细胞的潜在效应功能； D.阳性选择决定自身MHC遗传特异性的受 体库(receptor repterious)。null ② 阴性选择： 经过阳性选择的T细胞与树突状细胞和巨噬细胞表面的自身抗原肽-MHCⅡ或I类分子复合物结合，导致自身反应性T细胞克隆清除或形成克隆不应答状态。反之，继续分化发育为具有识别非己抗原能力的单阳性细胞的过程。 阴性选择的生物学意义： 决定T细胞自身耐受性。 诱导自身耐受性的主要机制： A.对自身抗原反应性的T细胞于胸腺内凋亡。 B.骨髓来源的树突状细胞和巨噬细胞是驱动 阴性选择的最重要的细胞。null 发育部位 表面标志 细胞类型 被膜下区 CD4- CD8- “双阴性” 皮质区 CD4+ CD8+ “双阳性” 皮质、髓质 CD4+或CD8+ “单阳性” 交界处 髓质区 成熟T细胞 T细胞在胸腺内的发育细胞主要表面 标志的变化阳性选择 阴性选择null 细胞程序死亡（programmed cell death）， 即细胞凋亡（apoptosis）： --- 一种自身调节死亡 细胞表面分子受到诱导因子刺激并将 信号传入细胞内部，触发细胞内部某 些酶类的活化及相关基因的表达，导 致细胞死亡。 null 二.外周免疫器官与组织 （一）淋巴结 T细胞约占75%，B细胞约占25%。 1.淋巴结的基本结构： 被膜 皮质：浅皮质区--- 主要由淋巴滤泡构成，B细胞区； 深皮质区(副皮质区)--- 主要含T细胞和树突状细胞,T细胞区。 髓质：主要由髓索构成。实质nullnull 2.特异性免疫应答发生： A.病原体  树突状细胞摄取  输入 淋巴管  淋巴结 * 游离抗原  淋巴液  淋巴结  巨 噬细胞吞噬 * * (树突状细胞和巨噬细胞)处理、递呈 抗原  T淋巴细胞  T 细胞活化、 分化成效应T细胞。 B.B细胞  识别特异性抗原  活化、 分化成浆细胞  特异性抗体。 null （二）脾 T细胞：占45%； B细胞：占55%。 被膜 白髓：T细胞分布：动脉周围淋巴鞘（PALS ) --- 白髓内靠近中央动脉； B细胞分布：PALS的外周构成的滤泡。 红髓 功 能：a.收集来自血液的抗原诱导免疫应答 的发生； b.破坏衰老红细胞的场所。 nullnull （三）粘膜伴随淋巴组织 (mucosal- associated lymphoid tissue ，MALT)： 指存在于呼吸道、肠道和泌尿生殖道粘膜 上皮下的散在淋巴组织和一些带有淋巴滤 泡的器官化的淋巴组织。 肠伴随淋巴组织 （gut-associated lymphoid tissue, GALT）： 包括：扁桃体、增殖腺、阑尾和派氏集合 淋巴结（Peyer patches）。null（三）淋巴细胞再循环 初始T、B淋巴细胞(未接触抗原，骨髓和胸腺) 血液循环经毛细血管  外周淋巴组织  淋巴管  血液。null 第二节 免疫细胞 一.T淋巴细胞（T细胞） 胸腺依赖性淋巴细胞 （thymus- dependent lymphocyte）： 外周血：约占淋巴细胞总数的65%～75%； 胸导管：高达95%以上。null （一）TCR-CD3复合物 组成：TCR、CD3分子和ζ链。 T细胞抗原受体(T- cell antigen receptor, TCR ） --- T细胞表面特异性识别抗原的结构。 两类： TCRαβ：由α链和β链组成； TCRγδ：由γ链和δ链组成。 肽链构成：膜外区---V区和C区 跨膜区 胞浆区null TCR基因构成： α链基因位点：Vα(约50)、Jα(约70)、Cα（1） β链基因位点：Vβ(约75)、Dβ（2）、Jβ（2）、 Cβ（2） γ链基因位点：Vγ(8)、Jγ（5）、Cγ（2） δ链基因位点：Vδ(4)、Dδ（3）、Jδ（3）、 Cδ（1） null CD3分子： 组成：γ链(1条)、δ链(1条)、ε链(2条) 均含Ig样功能区和免疫受体酪氨酸激活基序 (immunoreceptor tyrosine-based activation motifs， ITAM) 。 功能:(1) 参与T细胞发育过程中的 TCR的膜表面表达； (2) 介导TCR与抗原接触后产 生的活化信号的传递； (3) 成熟T细胞表面的表面标志， 用于成熟T细胞的检测。 null ζ链： 同质二聚体 组成特点： 每条ζ链含有三个ITAM序列； 胞外区较短（9个氨基酸残基）， 胞浆区较长（113氨基酸残基）。 功 能： 有助于TCR-CD3复合体启动的信号的最大转导。 nullnull (二)T细胞其它主要表面膜分子 1.CD4分子和CD8分子 外周血：CD4＋T细胞约占65%，CD8＋T细胞约占35%。 组成：CD4分子：单体肽链 (55Kd)--- 胞外部分含有4个Ig样的功能区。 CD8分子：--- 两种 CD8αβ：α链(32Kd)和β链(34Kd)； CD8αα：α链和α链。 每条链的胞外部分均含有一个IgV 区样的功能区。 nullnull CD4分子功能： （1）协同受体： A.CD4分子和TCR结合于同一MHC-Ⅱ-抗原肽 复合物 --- CD4分子与MHC-Ⅱ类分子结 合，TCR与抗原肽结合； B.CD4分子增加TCR对MHC-Ⅱ类分子递呈的 抗原的敏感性； C.促进TCR识别抗原后的TCR-CD3复合物介导 的信号转导作用。 （2）人类免疫缺陷病毒（HIV）的受体。 （3）鉴定T细胞亚群（CD4）的标志。null CD8分子功能： （1）协同受体： A.CD8分子与MHC-Ⅰ类分子的α2功能 区结合，可增加TCR αβ 对 MHC-Ⅰ 类分子递呈的抗原的敏感性； B.促进TCR识别抗原后的TCR-CD3复合体 介导的信号转导作用。 （2）鉴定T细胞亚群（CD8）的标志。 null 2.CD2分子： 又称LFA-2 (lymphocyte function associated antigen-2, 淋巴细胞功能相关抗原-2)和E受体 (绵羊红细胞受体)。 组成：单一肽链 分布：成熟T细胞、双阳性胸腺细胞、部分双 阴性胸腺细胞及NK细胞。活化T细胞表 达水平升高。 配体：LFA-3(CD58分子) 功能：(1)介导T细胞与抗原递呈细胞间的 粘附作用，刺激T细胞非特异性活化； (2)介导胸腺细胞的发育成熟。 null 3.LFA-1(淋巴细胞功能相关抗原-1)： --- 整合素家族成员 组成：α链(αL,1条) β链(β2,1条) 分布：全部白细胞，活化T细胞增加表达。 配体：ICAM-1 (intercellular adhesion molecule, 细胞间粘附分子，CD54)； 功能：（1）介导T细胞的移行； （2）在T细胞同APC或靶细胞间起 粘附作用。null 4.CD28分子和CTLA-4 (cytotoxic lymphocyte antigen-4, CD152)： 组成：同质二聚体，每条链含一个IgV样功能区(两者 同)。 配体：B7分子(两者同)。 分布：CD28分子 --- 主要表达于人外周T细胞； CTLA-4分子 --- 表达于活化T细胞。 功能：CD28分子与表达在APC上的B7分子结合，为初 始T细胞提供协同刺激信号，促使T细胞活化和 增殖。 CTLA-4分子同B7分子结合提供抑制信号给活化T 细胞，阻止T细胞的增殖，限制T细胞分泌IL-2。 null 5.CD40L(CD40 ligand，又称gp39分子)： 分布：活化T细胞表面的糖蛋白。 功能：（1）CD40L同APC表面的CD40结合， 信号给活化T细胞； （2）活化APC表达B7分子； （3）T细胞表面的CD40L与B细胞表面的 CD40相互作用,产生Ig类转换。 nullnull（三）T细胞亚群及其功能 T细胞亚群： A.按表达TCR类型不同：αβT和γδT细胞； B.按CD分子不同：CD4＋T和CD8＋T细胞； C.按功能不同：辅助性T细胞(Th)、细胞毒 性T细胞(CTL或Tc)和抑制性T细胞(Ts)； D.按对抗原应答所处状态不同：初始T细胞、 活化T细胞和记忆性T细胞； E.NK1.1T细胞。null 1.TCRαβT细胞和TCRγδT细胞 (1)αβT细胞：主要是经胸腺发育成熟的T细 胞。 ① CD4＋T细胞： CD表型：CD3+CD4+CD8-，主要为Th细胞亚群。 作用特点： A.识别抗原时受MHC-Ⅱ类分子限制； B.通过分泌细胞因子发挥效应功能； C.CD4＋T细胞(部分)也具有细胞杀伤 功能。null Th细胞功能性亚群： --- 依据产生细胞因子的不同区分为Th1和Th2 Th1细胞 --- 主要分泌IL-2、IFN-γ和INF-β (又称淋巴毒素，LT)； 功能： Ⅰ.主要辅助细胞免疫效应： a.活化巨噬细胞； b.诱导 B细胞活化,分泌调理性抗体； c.抗胞内寄生微生物。 Ⅱ.免疫调节作用，如IFN-γ 可促进Th0细胞向Th1细胞分化。null Th2细胞 --- 主要分泌IL-4、IL-5、IL-6和IL-10。 功能：Ⅰ.主要辅助体液免疫效应： a.诱导B细胞活化、分泌中和性抗体； b.抗胞外寄生微生物； c.中和毒素。 Ⅱ.免疫调节作用，如IL-4可促进Th0细胞向 Th2细胞分化。 CD4+CTL： Ⅰ.主要通过自身表达的FasL介导杀伤表达 Fas分子的靶细胞； Ⅱ.清除分泌自身抗体的B细胞。 nullnullnull ② CD8+T细胞： 表型：CD3+CD4-CD8+,主要为CTL细胞亚群。 功能：a.具有细胞杀伤作用; b.免疫调节作用, 如释放IFN-γ、TNF-α 和TNF-β等细胞因子。 作用特点： a.具有MHC-Ⅰ类限制性; b.杀伤靶细胞有抗原特异性。 杀伤机制： a.释放细胞毒性蛋白质，使靶细胞裂解； b.诱导靶细胞程序死亡。 null③ Ts细胞（supperesser T cell）： 又可称为调节性T细胞(regularory T cell, Tr细胞)。 --- 按其功能命名的亚群 功能：具有特异性抑制免疫应答作用。 Ts细胞亚群被包含于CD4+T细胞和CD8+T细胞， 如:Th1细胞和CD8CTL。 IFN-γ  可抑制Th2细胞功能; TNFβ 可抑制B细胞的活化增殖。 Th2细胞  IL-4、IL-10和TGFβ  抑制Th1细胞的功能。null (2)γδT细胞： 分布：大部分分布于粘膜伴随淋巴组织； 肠粘膜伴随淋巴组织：约占T细胞的40%。 生物学功能： ① 细胞毒作用： ---介导粘膜局部细胞性免疫应答； ② 免疫调节作用： --- 释放细胞因子（IL-2、IL-3、IL-4、 INF-γ、GM-CSF和TNF等） 促B细胞 分化、产生抗体；活化单核-巨噬细胞； ③ 损伤粘膜的修复作用： NKG2D与MIC-A和MIC-B（损伤粘膜细胞）结 合受损粘膜细胞凋亡，被正常细胞代替。 null 识别抗原特点： a.识别抗原无MHC限制性，不与APC 递呈 的MHC-肽复合物结合。 b.直接与其识别的抗原配体（游离的或表 达在细胞表面的）结合。 配体： 热休克蛋白(heat shock protein)、 MHC IB分子和细菌脂类抗原等。null2.NK1.1+ T细胞 表达NKR.PIC(NK1.1)的一个T细胞亚群 (多数:TCRαβCD4T细胞；少数:TCRαβCD8T细胞)。 分布：淋巴组织 识别抗原特点：识别由CD1分子递呈的脂类和糖脂类抗原。 生物学功能： （1）免疫调节作用---NK1.1+T细胞+DC+Mφ决定免 疫的类型； a.病毒和某些细菌DC+MφIL-12活化NK1.1+T 细胞IFN-γ+IL-12Th0Th1细胞分化增殖； b.寄生虫激活NK1.1+T细胞IL-4Th0Th2分 化IgE和IgG1； （2）细胞毒作用---杀伤肿瘤细胞。 nullnull 3.记忆T细胞 抗原（初次） 机体 初始T细胞活化  效应T细胞(大部分,短寿命)； 记忆T细胞（小部分,长寿命），参与增强 性的再次免疫应答。 表面标志： 记忆T细胞 --- CD45RO分子； 初始T细胞 --- CD45RA分子。 null 二.B淋巴细胞（B细胞） 骨髓依赖性淋巴细胞 （bone marrow- dependent lymphocyte）： 外周血约占淋巴细胞总数的5%～15%；胸导管<1%。 （一）BCR复合体 组成：BCR (mIg) Igα(CD79a) Igβ(CD79b) BCR：--- B特异识别抗原的结构。 功能：识别抗原； B细胞的主要标志。 成熟B细胞:主要表达mIgM和mIgD。null Igα和Igβ分子： 结构特点：各含一个ITAM结构。 功能： a.传导BCR同抗原结合产生的活化信号 （为主要信号传导分子）； b.参与mIg合成后的转运和表达。nullnull （二）B细胞其它主要表面膜分子 1.CD19和CD21分子： CD19 CD21（CR2） CD81(TAPA-1) 功能： （1）增强BCR识别抗原产生的信号补体系统活化  C3d片段  与Ag结合  同CD21和BCR结合  协同受体与BCR交叉连接  增强BCR识别抗原产生的信号。 （2）B细胞重要标志，表达于前B细胞到成熟B细胞各发育阶段。 复合体---B细胞协同受体nullnull 2.CD40分子---TNF受体家族成员 分布：B细胞、巨噬细胞和树突状细胞等。 生物学功能： （1）同CD40L(活化T细胞)结合  促B细胞对 TD-Ag应答； （2）诱导Ig同种型的类别转换； （3）同BCR交叉连接，再通过与T细胞直接接 触维持生发中心B细胞的存活。 null 3.Fc受体： 主要为FcγRⅡ-B1分子，含一个ITIM (immuno-receptor tyrosine-based inhibitory motifs) 基序。 FcγRⅡ（CD32）：FcγRⅡ-A、FcγRⅡ-B1 和FcγRⅡ-B2 功能：FcγRⅡ-B1+IgG抗体（可溶性的）结合， 抑制初始B细胞对抗原应答的活化。 nullnull 4.补体受体： 表达：CR1(CD35)和CR2(CD21) 功能： (1) CR1+C3b(或C4b、iC3b) 调节B细胞 的活化增殖。 (2) CR2: a.B细胞协同受体组成分子; b.与iC3b、C3d和C3dg结合 促进B细胞活化； c.EB病毒的受体。null 5.B7分子 --- 协同刺激分子 至少两种：B7.1（CD80） B7.2（CD86） 分布：成熟B细胞 --- 初始B细胞低表达; 活化B细胞高表达。 功能：高水平表达B7分子的B细胞 --- 有效抗原递呈细胞。nullnull（二）B细胞亚群及其功能 根据对抗原的刺激状态： 初始B细胞 活化B细胞 记忆B细胞 依据CD5分子表达： B1细胞（CD5 B细胞）--- CD5+ ； B2细胞 --- CD5- 。null表4-2 B1和B2细胞特性的比较null 三.抗原递呈细胞(antigen presenting cell, APC) 概念：指能摄取处理抗原，将蛋白质降解成肽片段，并同MHC分子结合，一同表达在细胞膜表面，提供给T 细胞识别活化的一类高度专门化的细胞。 主要包括：树突状细胞、巨噬细胞和B细胞。nullnull (一)树突状细胞(dendritic cells，DC) 来源：来自于骨髓内的髓样前体细胞未成熟DC（骨髓内）  血液  外周非淋巴组织，受到病原体感染或摄取抗原  外周淋巴组织，发育为成熟的DC。 功能：递呈抗原给T细胞。null 未成熟DC与成熟DC区别： 未成熟DC： a.低水平表达MHC分子； b.缺乏B7表达； c.无刺激T细胞活化的能力； d.表达DEC205分子，具有对抗原异物的吞噬功 能。 成熟DC： a.表达高水平MHC I类和II类分子； b.表达高水平B7（B7.1和 B7.2分子）； c.分泌趋化因子DC-CK 吸引初始T细胞； d.无吞噬抗原异物能力。nullnull未成熟DC摄取抗原物质的两种方式： A.通过表面受体识别和吞噬抗原 --- DEC205受体和甘露糖受体等。 B.通过巨胞饮作用（macropinocytosis） 非特异摄取抗原 --- 郎格罕氏细胞吞噬病原体（经皮 肤感染） 局部淋巴结  递呈给T细胞 识别。 另外，能递呈可诱发变态反应的蛋白质性抗原、移植抗原、自身抗原。null （二）巨噬细胞 抗原递呈作用与DC基本类似。 （三）B细胞 BCR识别、结合抗原  抗原内化 处理、递 呈给CD4 T细胞识别。null本章提要 获得性免疫系统的组织和器官主要是由淋巴样组织构成。 参与获得性免疫应答的细胞主要包括T细胞、B细胞和抗原提呈细胞。 T细胞表达TCRαβ或TCRγδ抗原受体。TCRαβ细胞识别抗原具有MHC限制性，TCRγδT细胞识别抗原不受MHC限制。 null T细胞表达协同受体CD4分子或CD8分子，协同TCR识别抗原启动活化信号。CD4＋T细胞主要为辅助性T细胞，Th细胞通过分泌细胞因子和表达膜分子发挥效应功能。Th细胞依据分泌的细胞因子不同分为Th1和Th2亚群。 Th1亚群主要参与细胞免疫应答和辅助B细胞产生调理性抗体，Th2亚群主要辅助B细胞产生中和性抗体。 CD8＋T细胞主要为细胞毒性T细胞,CTL通过释放毒性蛋白和细胞凋亡机制杀伤靶细胞。null B细胞表达BCR,与Igα和Igβ形成BCR复合体，特异性识别抗原。B细胞可分化成浆细胞分泌抗体，介导特异性体液免疫应答。 抗原提呈细胞包括树突状细胞、巨噬细胞和B细胞，以不同的方式摄取、处理抗原，通过MHC－I类或II类分子将抗原提呈给CD8＋或CD4＋T细胞识别。 上述免疫细胞活化后均可产生细胞因子，参与免疫应答的调节。 null 思考 1 T细胞表面重要的膜分子及其功能。 2 人类成熟T细胞可分为哪些亚群？ 3 T细胞与B细胞、初始T细胞与记忆性T细胞、Th1与Th2细胞之间各是如何区分的？ 4 CD8＋杀伤性T细胞是怎样破坏靶细胞的？ 5 NK1.1＋T细胞表型有何特点？它有何功能？