免疫学07 细胞因子nullnull
第五章 细胞因子 null
第一节 细胞因子概述
一. 细胞因子(cytokine,CK)的概念:
由细胞(免疫细胞、非免疫细胞)合成、分泌的具有生物活性的低分子量蛋白质或多肽的统称。 null 二. 细胞因子的共同特性
1.多数为低分子量的多肽或糖蛋白
分子量:6~60 KD, <200 aa
存在形式:分泌型
组成:单体 ---...
nullnull
第五章 细胞因子 null
第一节 细胞因子概述
一. 细胞因子(cytokine,CK)的概念:
由细胞(免疫细胞、非免疫细胞)合成、分泌的具有生物活性的低分子量蛋白质或多肽的统称。 null 二. 细胞因子的共同特性
1.多数为低分子量的多肽或糖蛋白
分子量:6~60 KD, <200 aa
存在形式:分泌型
组成:单体 --- 大多数,如IL-2、IL-3、IL-4
IL-5、IFN-α;
二聚体 --- 同二聚体:IFN- 、IL-10
异二聚体:IL-12;
三聚体 --- TNF。
null
2.合成、分泌特性:
(1) 多源性;
(2) 多向性;
(3) 短时自限性分泌;
null
3.作用特性:
(1) 高效性: 10-12mol/L;
(2) 主要为自分泌、旁分泌效应;
(3) 非特异性、多效性及重叠性;
(3) 拮抗性;
(4) 双重性;
(5) 网络效应;
(6) 细胞因子与激素、神经肽和神经递质共同
组成细胞间信号分子系统。
nullnull
第二节 细胞因子的种类与功能
---六大类(按功能分类):
白细胞介素(interleukins,ILs)
干扰素(interferon,IFN)
肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)
集落刺激因子(colony- stimulating factor,CSF)
趋化因子(chemokines)
生长因子(growth factor,GF)null一. 白细胞介素 (interleukins,ILs)
能够介导白细胞间及其他细胞间相互作用的细胞
因子。
1. IL-1 (又称淋巴细胞刺激因子) :
细胞来源:主要由活化的单核-巨噬细胞产生。
存在形式:IL-1α和IL-1β。
主要生物学功能:
局部低浓度--免疫调节:
协同刺激APC和T细胞活化,促进B细胞增
殖和分泌抗体。
大量产生--内分泌效应:
诱导肝脏急性期蛋白合成;引起发热和恶病
质。 null2.IL-2 (又称T细胞生长因子,TCGF) :
细胞来源:主要由T细胞产生。
作用方式:以自分泌和旁分泌方式发挥效应。
主要生物学功能:
(1)活化T细胞,促进细胞因子产生;
(2)刺激NK细胞增殖,增强NK杀伤活性及产生
细胞因子,诱导LAK细胞产生;
(3)促进B细胞增殖和分泌抗体;
(4)激活巨噬细胞。
nullnull 3. IL-4
细胞来源:主要由Th2细胞、肥大细胞及嗜
碱性粒细胞产生。
主要功能:
(1)促B细胞增殖、分化;
(2)诱导IgG1 和IgE产生;
(3)促进Th0细胞向Th2细胞分化;
(4)抑制Th1细胞活化及分泌细胞因子;
(5)协同IL-3刺激肥大细胞增殖等。nullnullnull 4. IL-6:
细胞来源:主要由单核巨噬细胞、 Th2细胞、
血管内皮细胞、成纤维细胞产生。
主要功能:
(1)刺激活化B细胞增殖,分泌抗体;
(2)刺激T细胞增殖及CTL活化;
(3)刺激肝细胞合成急性期蛋白,参与炎症反应;
(4)促进血细胞发育。nullnull 5. IL-10:
细胞来源:
主要Th2细胞和单核巨噬细胞产生。
主要功能:
(1)抑制前炎症细胞因子产生;
(2)抑制MHC -II类分子和B-7分子的
达;
(3)抑制T细胞合成IL-2、IFN-等细胞因子;
(4)可促进B细胞分化增殖。nullnull 6. IL-12:
细胞来源:主要由单核-巨噬细胞、B细胞产生。
主要功能:
(1)激活和增强NK细胞杀伤活性及IFN-产生;
(2)促进Th0细胞向Th1细胞分化,分泌IL-2、IFN-;
(3)增强CD8+ CTL细胞杀伤活性;
(4)可协同IL-2诱生LAK细胞;
(5)抑制Th0细胞向Th2细胞分化和IgE合成。nullnull 二. 干扰素(interferon, IFN):
1. 分型 --- 根据其来源、结构及生物学性质:
I型: IFN-α、IFN-β
细胞来源:
IFN-α:白细胞(主要为单核吞噬细胞)产生;
IFN-β:成纤维细胞产生(二者结合相同受体);
主要诱生剂:病毒,polyI-C (人工合成双股RNA)。
II型: IFN-
主要细胞来源:活化的Th1细胞、 CD8+ CTL和NK
细胞;
主要诱生剂:抗原或有丝分裂原。
null 2. 主要生物学活性:
I 型干扰素:
(1)抗病毒和抗肿瘤:
A. 诱导宿主细胞产生抗病毒蛋白,干扰病毒复制;
B. 增强NK细胞对病毒感染细胞和肿瘤细胞杀伤;
C. 促进MHC-I类分子表达,增强CTL对病毒感染
细胞和肿瘤等靶细胞的杀伤。
(2)免疫调节:
与II型干扰素类似。nullnullII型干扰素:
(1)免疫调节作用(主要):
a. 活化巨噬细胞;
b. 促进APC(s)表达MHC-II类分子,提高抗原递呈能力;
c. 促进MHC-I类分子表达,增强NK细胞和CTL细胞的杀伤活性;
d. 促进B细胞分化、增殖;
e. 抑制Th2细胞分化及细胞因子合成。
(2)抗病毒和抗肿瘤作用(与I型干扰素类似)。nullnullnull三.肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF):
根据来源和结构不同,可分为:
TNF-α、 TNF-β
1.TNF-α
组成及分子量: 同源三聚体, 51 KD 。
细胞来源:
单核巨噬细胞(主要);
T细胞、NK细胞和肥大细胞。
null主要功能:
低浓度 --- 自分泌、旁分泌效应
(1) 诱导炎症反应:
a. 使血管内皮细胞表达ICAM-1,促白细胞
聚集于炎症局部;
b. 刺激单核巨噬细胞等合成、分泌细胞因
子(如IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α等),导
致炎性细胞浸润和增强吞噬细胞的杀伤。
(2) 促进MHC-I类分子表达,增强CTL对靶细
胞(如病毒感染细胞)的杀伤。
(3) 杀伤肿瘤细胞:直接杀伤,引起组织出血
坏死。null
高浓度--- 内分泌效应
(1)引起发热;
(2)协同IL-1、IL-6诱导肝细胞合成急性期蛋白;
(3)抑制骨髓造血干细胞的分裂;
(4)引起代谢紊乱,导致恶液质;
(5)介导内毒素致感染性休克。null 2. TNF-β
又称淋巴毒素(lymphotoxin,LT)与TNF-α的氨基酸序列为28%同源性,二者结
一受体。
细胞来源:激活的T细胞。
生物学功能:
与TNF-α相似,在局部发挥效应。
与细胞表面LT-β形成复合物,发挥作用。null
四. 集落刺激因子
(colony- stimulating factor,CSF):
概念:
选择性刺激造血干细胞分化发育成某一细
胞谱系的细胞因子的统称。
包括:
SCF、Flt3L、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、
EPO、TPO、IL-3(multi-CSF)、IL-7等。null1. 干细胞因子
(stem cell factor, SCF,又称c-Kit配体)
存在形式:跨膜型、分泌型
细胞来源:骨髓基质细胞
生物学功能:
A. 刺激多能造血干细胞发育;
B. 刺激肥大细胞增殖。
2. Flt3配体(Flt3 ligand,FL)
存在形式:跨膜型、分泌型
细胞来源:基质细胞。
生物学功能:
刺激原始造血干细胞的增殖和分化。null3. 粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)
细胞来源:活化的T细胞、单核-巨噬细胞、内皮
细胞、成纤维细胞等。
生物学功能:
A. 刺激骨髓各系前体细胞生长和分化;
B. 刺激骨髓前体细胞向粒细胞和单核细胞分化。
4. 粒细胞集落刺激因子(G-CSF)
细胞来源:活化的T细胞、单核-巨噬细胞、内皮细
胞、成纤维细胞等。
生物学功能:
A. 刺激粒细胞前体细胞的分化成熟;
B. 增强成熟粒细胞的吞噬杀伤功能,延长其存活时
间。 null5. 巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)
细胞来源:单核-巨噬细胞、淋巴细胞、纤维母细
胞、内皮细胞、 上皮细胞等。
生物学功能:
A. 刺激单核-巨噬细胞增殖分化;
B. 延长单核-巨噬细胞存活时间,增强其功能。
6. 红细胞生成素(erythropoietin, EPO)
细胞来源:肾小管周围间质细胞。
生物学功能:促骨髓红细胞前体分化为成熟红细胞。
7. 血小板生成素 (thrombopoietin, TPO)
细胞来源:平滑肌细胞及内皮细胞。
生物学功能:刺激骨髓巨核细胞分化成熟为血小板。nullnullnull
五. 趋化因子(chemokines)
概念:吸引白细胞向一定方向移行,也可刺激白细胞
活化的小分子蛋白。
按照半胱氨酸残排列基序不同分亚族:
1. CXC亚族(α亚族):
氨基端的两个半胱氨酸被其它任一氨基酸分开。
白细胞介素-8(IL-8)--- 为主要代表。
细胞来源: 活化的单核-巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞和巨核细胞。
主要功能:趋化中性粒细胞,介导炎症反应。 nullnull 2. CC亚族(β亚族)--- 氨基端的两个半胱氨酸相邻。
MCP-1(单核细胞趋化蛋白-1)为主要代表。
细胞来源:活化的T细胞。
主要功能:趋化并活化单个核细胞(单核细胞和T细
胞)。
3. C亚族(γ亚族)--- 氨基端只含有一个半胱氨酸。
成员:lymphotactin-α和lymphotactin-β。
主要功能:趋化淋巴细胞。
4. CX3C亚族(δ亚族)--- 两个半胱氨酸被三个氨基
酸隔开。
成员:Fractalkine。
主要功能:趋化淋巴细胞和巨噬细胞。null 六. 生长因子(growth factor,GF)
包括:
TGF-β(transforming growth factor-β,
转化生长因子-β);
EGF(epithelial growth factor,
表皮生长因子);
FGF(fibroblast growth factor,
成纤维细胞生长因子);
NGF(nerve growth factor,
神经生长因子);
PDGF(platelet-derived growth factor,
血小板源性生长因子);
VEGF(vascular endothelial cell growth factor,
血管内皮细胞生长因子)等。null TGF-(TGF-1、 TGF-2和TGF-3):
细胞来源:T、B细胞、巨噬细胞及肿瘤细胞等。
生物学功能(免疫抑制调节剂):
抑制T细胞增殖和细胞因子产生;
抑制B细胞增殖和T细胞依赖性多克隆抗体的产生;
抑制NK细胞活化和IL-2的LAK细胞诱导作用;
抑制Mφ活化和前炎性细胞因子产生;
抑制多种细胞增殖(如内皮细胞、上皮细胞和平滑肌细胞),但促成纤维细胞增殖,加速伤口愈合;
某些肿瘤细胞分泌TGF-,可逃避免疫应答。null细胞因子在B细胞的生长与分化中的功能细胞因子在B细胞的生长与分化中的功能null第三节 细胞因子受体家族及信号传导机制
细胞因子受体为跨膜糖蛋白:
膜外区(细胞因子结合区);
跨膜区(富含疏水性氨基酸区);
胞质区(信号转导区)。
一. 细胞因子受体家族
(一)细胞因子受体家族分类
根据膜外区结构特征,分为五个家族:
1. 免疫球蛋白超家族
结构特点:膜外区具有免疫球蛋白样功能区。
成员包括:IL-1、IL-6、M-CSF、SCF的受体等。 null2.Ⅰ型细胞因子受体家族(造血因子受体家族):
结构特点:膜外区近氨基端有二个不连续保守半胱氨酸残基(C),其羧基端 存在Trp-Ser-X-Trp-Ser(WSXWS,X代表任一氨基酸)残基序列。
成员包括:IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、 IL-6 、IL-7、IL-9、IL-11、IL-13、IL-15、GM-CSF、G-CSF的受体等。
3. Ⅱ型细胞因子受体家族(干扰素受体家族):
结构特点:膜外区近氨基端含有四个不连续保守半胱氨酸残基。
成员包括: I 型、II型IFN的受体 。null4. Ⅲ型细胞因子受体家族(TNF/NGF受体家族):
结构特点:膜外区富含半胱氨酸基序。
成员包括:TNF受体、NGF受体、Fas蛋白及
CD40分子。
5. 趋化因子受体家族(G蛋白偶联受体家族):
结构特点:含有7个疏水性跨膜区 ( -螺旋结构),胞质区与G蛋白(结合GTP的蛋白)结合,将信号转导入细胞内部。
成员包括:CXCR --- 结合CXC型趋化因子(如IL- 8)CCR --- 结合CC型趋化因子(如MCP-1)。nullnull(二)细胞因子受体肽链组成
及共同信号链
1. 肽链组成:
A. 一条肽链 --- 如EPO、G-CSF的受体及趋化因子受体家族成员;
B. 二条肽链 --- 如IL-3、IL-5、GM-CS的受体等;
C. 三条肽链 --- 如IL-2及IL-15的受体。null2.共同信号链(或共同亚单位):
指不同细胞因子受体共用的一条相同的与信号转导有关的肽链。
目前发现有三种共同亚单位:
γ链(γc):IL-2、IL-4、IL-7、IL- 9、
IL-15的受体共有;
β链:IL-3、IL-5、GM-CSF的受体共有;
gp130:IL-6、IL-12的受体共有。null(三)可溶性细胞因子受体
存在: 血清、尿液等体液。
目前知道的有:sIL-1、sIL-2、sIL-4、 sIL-5、
sIL-6、sIL-7、sIL-8、sG-CSF、sGM-CSF、
sIFN-γ、sTNF受体等。
可能作用
A. 与膜受体竞争结合细胞因子,抑制细胞因子的作用。
B. 与细胞因子结合, 转运至机体相关部位,增加局部细胞因子的浓度,发挥其生物学作用。null
第四节 细胞因子在临床上的应用
一. 细胞因子与疾病的发生
1. 参与感染引起的炎症反应
如: TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8 等细胞子。
2. 促进肿瘤细胞生长和转移
如:TGF-β、IL-10 、IL-6等细胞因子。
3. 介导移植排斥反应
如:IL-2、IFN-γ等细胞因子。 null 4. 介导免疫性疾病
(1) 免疫缺陷
如:IL-2受体γ链基因(X染色体)突变 IL-2、IL-4、IL-7、IL-9及IL-15等细胞因子功能障碍。
(2) 超敏反应
如:IL-4、 IFN-γ等细胞因子。
(3) 自身免疫性疾病
如:IFN-γ、IL-2等细胞因子。null
二. 细胞因子与疾病的诊断及治疗
null(一) 诊断 --- 缺少特异性
IL-2、IL-4、IL-5、IFN-γ等 ---- T细胞活化及功能缺陷;
TNF-α(血清)↑----- 类风湿关节炎、感染性休克等;
IL-1、IL-6及TNF-α(关节囊滑液)↑----- 类风湿关节炎;
IL-1(血清)↑----- 慢性血清病、免疫复合物肾病等;
sIL-2R(血清)↑----- 白血病、多发性硬化、 AIDS、移植排斥反应等。null (三) 治疗
治疗方式:A. 细胞因子补充疗法
B. 细胞因子阻断疗法
(1)治疗炎症反应
IFN-α:疱疹性角膜炎、乙型肝炎等;
IL-10:类风湿性关节炎。
(2)治疗恶性肿瘤
IL-2 :肾细胞癌、黑色素瘤;
IL-1~8、IL-10、IL-12、G-CSF、IFN-α、
IFN-γ、TNF-α等(转基因):多种肿瘤。null (3)治疗自身免疫性疾病
IFN-β 多发性硬化症(MS)
IFN-γ、IL-1的抑制剂 类风湿性关节炎(RA)
和TNF-α的McAb
抗IL-6 McAb SLE。null
(4)治疗移植排斥
IL-2、IL-3、IL-6、GM-CSF等:骨髓移植;
抗IL-2受体γ链McAb :移植排斥 。
(5)治疗造血系统疾病
CSFs :造血功能异常;
EPO : 肾性贫血;
M-CSF:白细胞减少。null 思考题
1 细胞因子的分类及生物学活性有哪些?
2 细胞因子有哪些临床应用及应用前景?
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