nullnull
第六章
主要组织相容性复合体null 抗原
免疫系统 抗原肽-MHCⅡ/Ⅰ分子复合物
免疫应答 CD4+/CD8+T细胞
(细胞免疫、体液免疫)
抗原性异物排除
◆ MHC分子为T细胞分化发育所必需
◆ MHC分子为免疫应答的启动和调节所必需null 第一节 概 述
组织相容性抗原(histocompatibility antigen):
通过移植鉴定与组织相容性有关的抗原。
主要组织相容性抗原系统(major histocompatibility antigen system, MHS):
能引起较强移植排斥反应的抗原。
主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex, MHC):
编码主要组织相容性抗原系统的紧密连锁的基因群。
人类白细胞抗原(human leukocyte antigen, HLA):
人类主要组织相容性抗原。
null 第二节 MHC的基因构成
一. 小鼠H-2复合体
定位:第17号染色体
构成:K、I、S、D/L等位基因
null 根据编码分子不同分成三类:
Ⅰ类基因:
K、D、L位点 ---编码Ⅰ类分子的α链
Ⅱ类基因:
I位点 I-A亚区 --- 编码Ⅱ类分子Aα和Aβ链
I-E亚区 --- 编码Ⅱ类分子Eα和Eβ链
III类基因:
S区(I区与D区之间)--- 编码C4、C2、B因子及
TNF等
Ir基因 (免疫应答基因,immune response gene):
位于Ⅰ区
Ia抗原(I区相关抗原,I region associated antigen):
Ir基因编码产物null二. 人类HLA复合体
定位:第6号染色体短臂(6p21,3)
分成三类基因区:
Ⅰ类基因:经典:B、C、A位点
非典型:E、F、G位点等
Ⅱ类基因:经典:DP、DQ、DR位点
非典型:DN、DM、DO位点等
Ⅲ类基因: C4、C2、B因子、TNF、HSP70等
nullnull 第三节 HLA分子结构与功能
一. HLA-Ⅰ类分子的分布、结构和功能
1. 分布:有核细胞(含血小板和网织红细胞)表面。
存在形式:
膜结合:不同的组织细胞表达Ⅰ类分子量不同,
如:淋巴细胞(最多),肾、肝脏及心脏
(其次),神经组织(很少) 。
可溶性:存在于血清、初乳和尿液等体液中。 null 2. 结构:
二条多肽链 (非共价键连接的糖蛋白, Ig超家族成员):
◆ 链(重链):
340个氨基酸残基,分子量44kDa,MHC-Ⅰ类基因编码,具有高度多态性。
胞外区--- 1、2功能区,抗原结合部位;
3功能区,CD8分子结合部位;
跨膜区
胞内区
◆2-微球蛋白( 2m ):
分子量12kDa,由15号染色体基因编码。nullnullnullnull 3. 生物学功能:
(1)参与内源性抗原的递呈(诱导对病毒感染细胞
和肿瘤细胞的杀伤和溶解);
(2)作为CD8+T细胞的识别分子(CD8的配体);
(3)参与胸腺内T 细胞的分化、发育;
(4)参与NK 细胞的活化或抑制;
(5)诱导同种移植排斥反应。null
二. HLA-Ⅱ类分子的分布、结构和功能
1. 分布 :
(1)APC --- B细胞、单核/巨噬细胞、树突状细
胞;
(2)激活的T细胞,精子和血管内皮细胞。
null
2. 结构:
两条异质多肽链(非共价键连接的糖蛋白,Ig超家族成员):
链:1和 2功能区
链:1和 2功能区
1和1 ---抗原肽结合部位,决定Ⅱ类分子 的多态性;
2 --- CD4分子结合部位。nullnullnull 3. 生物学功能:
(1)参与外源性抗原的递呈;
(2)作为CD4+T细胞的识别分子(CD4的配体);
(3)参与胸腺内T 细胞的分化、发育;
(4)参与免疫应答调节 --- Ir基因产物调节;
(5)诱导同种移植排斥反应。
null 第六节 HLA在医学上的意义
一. 器官移植
移植成败的关键是供受者间主要组织相容性抗原的相容程度。
HLA配型:组织相容性试验对供、受者HLA进行鉴定。
例:肾移植 --- HLA- DR 、 B 、 A 。
null
二. 免疫应答
1. 抗原提呈(供T细胞识别抗原所必需):
抗原 APC HLAⅠ类分子-抗原肽复合物
表达于细胞膜表面 CD8+T细胞识别;
抗原 APC HLAⅡ类分子-抗原肽复合物
表达于细胞膜表面 CD4+T细胞识别。
2. MHC限制性( T细胞发挥效应所必需):
特定T细胞识别特定类别的自身MHC分子而发 挥免疫学效应的现象。
3. 决定免疫应答能力- - - HLA Ⅱ类分子
nullnull 三. HLA与疾病的关系
R.R (relative risk,相对危险率)
=
R.R值越大相关性越强。
举例:(1)强直性脊柱炎与B27
(2)胰岛素依赖性糖尿病
(IDDM)与DR3、DR4
某些基因的存在反映了个体易感或抵抗某些疾病的倾向,而这些基因不一定是直接引起疾病的遗传因素。 病人(Ag+/Ag-)对照(Ag+/Ag-)nullnull
四. HLA与肿瘤的关系
恶性肿瘤细胞 --- HLA-Ⅰ类分子表达减少或缺
乏,肿瘤细胞逃逸免疫监视。
实际应用:INF- 促进肿瘤细胞HLA-Ⅰ类分
子表达 增强CD8+CTL细胞的特异
性杀伤。null 五. HLA检测在法医学上的应用
在基因和所编码产物二个水平同时检测HLA基因型,可进行亲子关系及死亡者身份等方面的法医学鉴定。
六. HLA分型在人类学研究方面的应用
HLA基因遗传的连锁不平衡,导致不同人种、民族或不同地域的人群的HLA单元型基因表达特点不同。
如:中国人和日本人中A1极少; 白种人极多;黑种人独具AW43,却无A11及B27 。
null第四节 HLA多态性的遗传基础
多态性:指随机婚配的群体中存在两种以上的等位编
码基因,在群体中可以编码多种抗原分子。
A基因 --- 约27种;
B基因 --- 约50种;
C基因 --- 约10种;
DR基因 --- 约23种;
DQ基因 --- 约9种;
DP基因 --- 约6种。null 第五节 HLA分型
分型方法:血清学、细胞学、分子生物学方法
1. 血清学分型法
--- 补体介导的微量细胞毒试验
原理:
抗体(HLA分型) + 淋巴细胞(受者) + 补体
淋巴细胞受损 判定结果(细胞死亡百分
率)
主要应用:检测HLA-A、B、C抗原
null 2. 细胞学分型法
--- 混合淋巴细胞培养法(MLC)
分为:单向法和双向法
原理:
单向法:淋巴细胞(供者,X 线或丝裂霉素
处理) + 淋巴细胞(受者) 培养
淋巴母细胞(判定结果);
双向法:淋巴细胞(供者) + 淋巴细胞(受者)
培养 淋巴母细胞(判定结果)。
主要应用:检测DR抗原
null 3. 基因分型法 --- 分子生物学技术
原理:比较供、受者编码HLA抗原基因的DNA序
列,判定供、受者间的相似程度。
主要方法:
(1) RFLP (限制性片段长度多态性)法
(2) PCR- RFLP法
(3) PCR-SSO(顺序特异性寡核苷酸)法
(4) PCR-SSCP(单链构象多态性)法null 本章提要
在组织细胞表面存在引起移植排斥反应的抗原。其中引起较强移植排斥反应的抗原称为主要组织相容性抗原系统(major histocompatibility antigen system, MHS);
主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex, MHC):位于脊椎动物某一对染色体的特定区域、紧密连锁的基因群。
null 根据HLA的分子结构和生物学功能,将HLA分为Ⅰ类和Ⅱ类分子。
HLA-I类分子:
HLA-A、B、C编码的分子产物,由一条α链和一条β2m以非共价键形式结合而成,链有胞外区、跨膜区和胞内区三部分组成,呈现高度多态性;
广泛分布于体内各种有核细胞表面;
具有提呈内源性抗原的作用;
是CD8分子识别的标记;
为诱导同种移植排斥反应的主要抗原。
null
HLA-II类分子:
HLA-DR、DQ、DP编码的分子产物,由两条非共价键连接的异源多肽链α链和β链组成;
主要表达在抗原提呈细胞以及激活的T细胞表面;
参与外来抗原提呈过程;
是CD4分子识别的标志;
可诱导同种移植排斥反应,包括宿主抗移植物与移植物抗宿主反应的主要抗原。null本章学习要点:
1.MHC、HLA的概念;
2.HLA复合体的定位﹑结构及其编码
的产物;
3.HLA-I﹑II类抗原的分子结构﹑分布和
主要功能;
4.HLA的医学意义。
null思考题:
1 HLA-I﹑II类分子结构﹑分布和功能有何异同?
2 HLA与临床医学有什么关系?