免疫学12 免疫耐受null第八章 免疫耐受 第八章 免疫耐受 null
免疫耐受(Immunological tolerance):
机体免疫系统接触某种抗原后,针对该抗原的特异性无应答现象。
免疫缺陷(Immunodeficiency):
非特异性低应答或无应答状态。
耐受原---引起免疫耐受的抗原。
自身组织抗原 天然诱导耐受;
非自身抗原(如细菌、病毒、毒素、异种个体组
织抗原等) 免疫原 特异性免疫应答
耐受原 无特异性免疫应答...
null第八章 免疫耐受 第八章 免疫耐受 null
免疫耐受(Immunological tolerance):
机体免疫系统接触某种抗原后,针对该抗原的特异性无应答现象。
免疫缺陷(Immunodeficiency):
非特异性低应答或无应答状态。
耐受原---引起免疫耐受的抗原。
自身组织抗原 天然诱导耐受;
非自身抗原(如细菌、病毒、毒素、异种个体组
织抗原等) 免疫原 特异性免疫应答
耐受原 无特异性免疫应答null 第二节 免疫耐受形成的机制
一. 固有性免疫耐受 --- 两种机制:
A.吞噬细胞缺乏识别自身抗原的受体;
B.NK细胞存在抑制性受体。
(一)吞噬细胞对自身抗原的耐受
吞噬细胞 (甘露糖受体)
识别微生物(甘露糖) 杀死微生物;
不识别正常细胞(无相应甘露糖或被遮盖) 不杀伤正常细胞。杀伤异常细胞:
A.红细胞衰老死亡 唾液酸结构消失 暴露
N-已酰葡糖胺 被吞噬细胞识别吞噬;
B.理化因素(如射线、药物等) 细胞结构改变
被吞噬细胞识别,损伤变性的自身细胞。null(二)NK细胞对自身抗原的耐受
--- 存在KAR和KIR,只杀伤病毒感染细胞和肿瘤细胞,不杀伤正常细胞。
病毒感染细胞 KIR识别分子(如 MHC-I类分子)表达 抑制性信号不足 被NK细胞杀伤。
NK细胞KIR表达 自身免疫病。
nullnull 二.中枢免疫耐受
中枢免疫器官(胸腺和骨髓)内,发育中尚未成熟的T、B淋巴细胞,识别自身抗原的细胞克隆被清除而形成的自身耐受。
A.胸腺内发育中的T细胞 阳性选择和阴性选择
识别自身抗原的未成熟T细胞凋亡。
B.骨髓内发育中的B细胞(表达mIgM的未成熟B细胞)
阴性选择 识别自身抗原的未成熟B细胞克
隆消除或处于无反应性(anergy)状态。null
三.外周免疫耐受
在外周免疫器官,成熟的T和B淋巴细胞遇到自
身或外源性抗原形成的耐受。
产生机制可归纳为六个方面:
1.克隆无反应性导致耐受;
2.活化诱导的细胞死亡导致耐受;
3.克隆忽视导致耐受;
4.免疫调节细胞所致耐受;
5.独特型网络的致耐受作用;
6.新学说---危险模式假说的提出。null1.克隆无反应性(clonal anergy)导致的耐受
指在某些情况下,T、B细胞虽然仍有与抗原反应的TCR或mIg表达,但对该抗原呈功能上无应答或低应答状态。
(1)成熟T细胞 活化信号(两种)之一缺乏 T细胞
不活化,处于无反应状态。
A. 自身组织(外周)抗原浓度低 刺激信号弱 T细
胞不活化;
B. APC表达协同刺激分子(B7、LFA-1及CD40等)异
常 提供第二信号不足;
C. 活化T细胞(自身反应性)表达CTLA-4 与B7分
子结合 抑制性信号 T细胞不活化。nullnull(2)成熟B细胞 缺少刺激信号 处于无反
应状态。
自身反应性T细胞被清除或无功能 无第
二信号刺激B细胞 B细胞的活化抑制。nullnull2.活化诱导的细胞死亡(activation induced cell death, AICD)导致的耐受
FasL(自身反应性T细胞) + Fas(自身反应性B细胞) 启动AICD 针对自身抗原的细胞消除。
动物实验证明:如果Fas基因和FasL基因发生突变, 引起自身免疫病。
3.克隆忽视(clonal ignorance)导致的耐受
“隐蔽抗原”(如甲状腺球蛋白、髓磷脂碱性蛋白、晶体、精子等) 不与免疫细胞接触 逃避免疫系统作用。nullnull4.免疫调节细胞所致的耐受
调节性T细胞 分泌TGF-β、IL-10、IL-4等抑制性细胞因子 抑制Th和CTL、B淋巴细胞的免疫应答。
淋巴细胞(CD25+CD4+T细胞,免疫耐受小鼠) 转输给正常小鼠 引起对相同抗原(同耐受小鼠)的耐受。
5.独特型网络的致耐受作用
可能机制为:
① 独特型抗原决定簇(B细胞)+抗独特型抗体
B细胞膜被破坏或抗体产生受抑制;
② 独特型抗原决定簇(T细胞)+抗独特型抗体
T细胞活化受抑制。null6.新学说 --- 危险模式(danger model)假说
认为机体免疫系统并不能区分“自己”和“非己”,只区分危险信号。
危险信号来源:损伤、异常死亡细胞;微生物的产物。
预存型:如甘露糖和线粒体;
诱导型:如热休克蛋白。
机制:
危险信号 活化APC 活化T细胞 引
起免疫应答;
无危险信号 APC未活化 T细胞耐受。
nullnull第三节 人工诱导免疫耐受形成
一.人工诱导免疫耐受形成的意义
1.用于自身免疫病治疗:
A.MBP(口服) 小鼠 治疗实验性变态反应
性脑脊髓炎(EAE);
B.胰岛素 治疗非肥胖性糖尿病(NOD)。
2. 用于超敏反应性疾病治疗:
脱敏疗法治疗I型超敏反应。
3. 器官移植预防与治疗:
单体抗原或免疫抑制剂(静脉) 受者(移植
前) 对移植物的耐受(一定程度)。 nullnull二.人工诱导免疫耐受形成的条件
(一)抗原方面
1.抗原的性质
(1)结构简单、分子小、亲缘关系近 易诱
发免疫耐受,如血清蛋白、多糖和脂多糖。
(2)表位不同
鸡卵溶菌酶(天然,含N端表位) 诱导Ts细
胞活化 致免疫耐受;
鸡卵溶菌酶(去除N端3个氨基酸) 诱导Th
细胞活化 辅助B细胞产生Ab。
2.抗原的剂量
小剂量TD-Ag T细胞耐受
大剂量TD-Ag和TI-Ag T细胞和B细胞耐受nullnull 表12- 1 低带耐受和高带耐受的主要特征
低带耐受 高带耐受
诱生抗原 小剂量TD抗原 大剂量TD或TI抗原
参与细胞 T细胞 T和B细胞
产生速度 快,1天 慢,8~15天
持续时间 长,120~135天 短,40~50天nullnull 3.抗原注射的途径
诱导耐受: 经鼻内、口服、静脉注射 > 腹腔注射 > 皮下及肌肉注射。
4.抗原在体内的持续时间
抗原持续刺激 免疫耐受;
抗原消失 免疫耐受逐渐消退。
5.不添加佐剂
抗原不加佐剂易致耐受,添加佐剂则易诱导免疫
应答。 null(二)机体方面的因素
1.免疫系统的成熟程度
抗原 胚胎期或新生期 易诱导免疫耐受;
抗原 成年期 不易诱导免疫耐受。
2. 动物的种属和品系
不同种属:
大鼠和小鼠:胚胎期和新生期易建立免疫耐受;
家兔、有蹄类和灵长类:胚胎期可诱导免疫耐受。
同一种属不同品系:
HGG(0.1mg) C57BL/6小鼠 产生耐受性;
HGG(1.0mg) A/J小鼠 产生耐受性;
HGG(10mg) BALB/c小鼠 产生耐受性。null3.免疫抑制措施
主要有:
① 亚致死量X线全身照射,杀灭绝大多数淋巴
细胞;
② 胸导管引流,除去循环中的淋巴细胞;
③ 用抗淋巴细胞单克隆抗体破坏相应淋巴细
胞;
④ 应用大剂量免疫抑制剂(如环磷酰胺、环孢酶
素A或FK506),抑制免疫反答。 null(三)新方法的应用
--- 使用第二信号阻断剂
● CTLA4-Fc(Ig)融合蛋白 与B7结合 阻
断B7-CD28结合;
● 抗CD40L 与CD40L结合 阻断CD40-CD40L
结合;
● 异体胰岛 注入糖尿病大鼠胸腺内 血糖
恢复正常,再移植胰岛于肾包膜下不被排斥。null第四节 人工终止耐受
意义:治疗一些临床疾病, 如肿瘤、慢性感染
性疾病等。
举例:
理化或生物因素 耐受原结构改变;
交叉抗原 与耐受原结构类似。
null本章提要
免疫耐受是免疫应答的一种特殊形式。
机体可产生对自身抗原和外来抗原的耐受。
自身免疫耐受的形成可以通过中枢和外周机制实现。中枢耐受主要是通过胸腺中发生的阴性和阳性选择来完成;外周耐受可以通过克隆无反应性、克隆忽视、活化诱导的细胞死亡、免疫调节细胞的作用及独特型网络的抑制作用、免疫模式等完成。
通过改变抗原的理化性状、剂量、进入机体的途径及机体的遗传背景可以诱导机体对外来抗原的耐受。恢复耐受,可以治疗自身免疫病;建立耐受,治疗超敏反应性疾病及进行器官移植;打破耐受,治疗肿瘤。null 思考
1. 免疫耐受的特点及其生物学意义。
2. 免疫耐受形成的主要机制。
3. 在哪些情况下须打破免疫耐受;哪些情况下须建立免疫耐受。打破或建立免疫耐受的原则。
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