认识弥漫性泛细支气管炎

认识弥漫性泛细支气管炎 同济大学附属上海市肺科医院     李惠萍     → 该病1969 年由日本学者命名,是一种主要累及呼吸性细支气管以远终末气道壁全层的弥漫性气道慢性炎症     → 临床表现为咳嗽、咳痰和活动后气促,重者可致呼吸功能障碍     → 易被误诊为慢性支气管炎、支气管扩张症及其他慢性气道疾病,应提高警觉     → 引入红霉素治疗后, 患者5年生存率提高到91%。只要早期诊断,早期治疗,本病可被治愈     1. 流行病学      日本厚生省于1980-1982 年和1988年组织全国调查,分别确诊了319 例和229 例弥漫性泛细支气管炎(DPB)患者。90 年代后, 韩国、新加坡、中国台湾等亚洲国家和地区陆续有病例被,西方国家也有少数病例,且一半以上是亚裔移民。目前尚缺乏全球发病情况的资料,DPB被认为主要发生在东亚人种。      日本学者的病例特点:      1. 病例分布无地区差异。      2. 男女患者比例为1.4∶1,但考虑到就诊率则无明显性别间差异。      3. 10~80 岁各年龄人群均可发病,40~50 岁为发病高峰,推算患病率为11.1例/ 10 万人。      4. 发病与吸入刺激性气体及吸烟无密切关系。      5. 20.0%的患者有慢性副鼻窦炎家族史,84.8% 的患者发病时或既往有慢性副鼻窦炎,但病史长短和手术时间与DPB发病时间无关。      6. 发病初期90%的患者被误诊为其他呼吸道疾病。      中国大陆地区的病例特点:      至今中国大陆地区文献报告DPB不超过100例,笔者将截至2002年底报告的78例进行初步分析发现,患者均为汉族,男性多于女性,北方多于南方。90%以上患者伴副鼻窦炎。发病与吸烟无关,家族发作倾向不明显。绝大多数患者冷凝集试验阳性。11例接受HLA-B54检测的患者有5例阳性。      下呼吸道感染的病原菌以铜绿假单胞菌为主,少数为肺炎克雷白杆菌和流感嗜血杆菌。绝大多数患者的肺功能改变为中度阻塞性通气障碍,弥散功能大多正常。      初诊误诊率约75%,但随时间推移,误诊率呈明显降低趋势。大多数患者经大环内酯类抗生素治疗预后好。      2005年,康健等回顾性分析了中国大陆报告的符合日本诊断标准的40例DPB病例,认为本病男性(31例)多于女性,全国均有分布,绝大多数(37例)患者有副鼻窦炎,12例接受HLA-B54检测的患者有5例阳性(41.6%)。75%的患者曾被误诊。中国大陆患者的临床、影像和病理学特征与日本病例相似。      截至 2006年底,我院收治的70例患者具有以下特点:      1. 男女比例为1.6:1,平均年龄[53±14(21±80)]岁;      2. 所有病例均有咳嗽,95.8%有咳痰, 91.6%有气促,87.5%伴肺气肿;      3. 有副鼻窦炎者占91.6%,继发支气管扩张者25%;      4. 合并细菌感染以铜绿假单胞菌最多(41.6%),其次为副流感嗜血杆菌(16.6%)和肺炎克雷白杆菌(12.5%);      5. 75% 的患者最初被误诊为慢性支气管炎,79.2% 的病例被误诊为支气管扩张症;      6. 与HLA-B54关系不甚密切,11例接受检测者仅3例阳性(27.3%);      7. 5例(7.1%)有家族聚集现象;      8. 从起病到确诊中位时间为7(1.5~40)年,第一诊断正确率由2001年的0提高到2006年的75%,总的正确诊断率达62.5%;      9. 以大环内酯类抗生素为主的综合治疗近期有效率达96%。     2. 病因及发病机制      目前本病病因不明,但一系列分子基因研究提示,本病不是一种单基因疾病,而是一种涉及多因素的疾病。      遗传 主要有以下依据:① 家族发病倾向; ② 日本患者HLA-B54阳性率高(63.2%),DPB与编码HLA-B54的B*5401基因高度相关, 主要的组织相容性抗原为HLA-B54-Cwl-A11/24,韩国患者高频率出现HLA-B55-Cwl-A11和B62-A11, 提示HLA-A11与疾病高度相关,Keicho 等提出“DPB 疾病易感基因”位于第6号染色体HLA-B54和HLA-A11之间的假设; ③ DPB与囊性纤维化在诸多方面相似,不能排除囊性纤维化跨膜通道调节因子(CFTR)基因突变在DPB发病中的作用;④ 另一种遗传性疾病Ⅰ型裸淋巴细胞综合征的临床特征与DPB极相似,与HLA-I类抗原加工不完全有关,用大环内酯类抗生素治疗效果好,可能与DPB有关。      感染 主要依据包括:① 80%以上的患者合并慢性鼻窦炎;② 患者均有不同程度的支气管黏膜病变或气道分泌物增多,呈慢性气道炎症改变;③ 冷凝集试验多阳性;④ 红霉素疗效好。      刺激性有害气体吸入与大气污染 强酸烟雾、氯气、溶媒性气体、化学药品和各种粉尘等可致本病。二氧化硫污染区DPB 发病率高于一般地区。     3. 临床表现与辅助检查      临床表现      ● 超过80%的患者有或曾患慢性副鼻窦炎,有些患者无症状,但影像学检查提示有副鼻窦炎。      ● 慢性咳嗽和较多量脓痰是常见症状,随后逐渐发生活动后呼吸困难。      ● 肺部听诊常可闻及细小湿啰音和(或)哮鸣音。后期由于反复感染,低氧血症逐渐加重,可合并高碳酸血症、肺动脉高压、肺心病等。      ● 死亡原因主要为慢性呼吸衰竭。在未应用红霉素治疗前,未合并及合并铜绿假单胞菌感染患者的10年生存率分别为73%和12%。      辅助检查      痰菌检查:流感嗜血杆菌和铜绿假单胞菌最常见。      实验室检查:尽管多数患者未找到支原体感染的直接证据,但血清冷凝集试验效价增高。其他检查主要提示慢性非特异性炎症。      肺功能检查:明显气流受限,对支气管扩张剂反应不佳。FEV1/FVC 降低(<70%),肺活量降低(<80%预计值),功能残气量常增加(>150%预计值)。      动脉血气检查:低氧血症(PaO2 < 80 mmHg)。      影像学检查:胸部X 线示两肺弥漫性分布的颗粒样小结节状阴影,下肺明显,并有过度充气。后期出现卷发影和轨道征等支气管扩张表现。      胸部高分辨率CT对诊断非常有帮助,示两肺弥漫分布的小叶中心性颗粒样结节,严重时可出现两下肺为主的囊状支气管扩张。     4. 诊断标准      临床诊断标准 目前主要参考日本厚生省1998 年第二次修订的临床诊断标准,包括必须项目和参考项目。      必须项目: ① 持续咳嗽、咳痰及活动时呼吸困难; ② 合并慢性副鼻窦炎或有既往史; ③ 胸部X 线示两肺弥漫性散在分布的颗粒样结节状阴影或胸部CT示两肺弥漫性小叶中心性颗粒样结节状阴影。      参考项目: ①胸部听诊断续性湿啰音; ② FEV1/FVC <70% 及PaO2 < 80 mmHg; ③血清冷凝集试验效价≥1:64 。      符合全部必须项目及2 项以上参考项目者可确诊,符合前两项必须项目者为疑诊病例。      病理诊断标准      大体特征: 肺表面弥漫分布多个细小灰白色结节。切面可见广泛细支气管为中心的结节,有时伴支气管扩张。      镜下特征: ① 病变位于细支气管和呼吸性细支气管,其他肺组织区可完全正常; ②主要特点为细支气管全壁炎,肺泡壁多不受累; ③ 特征性改变为细支气管、呼吸性细支气管炎症,表现为管壁增厚和淋巴细胞、浆细胞、组织细胞浸润,导致细支气管狭窄和阻塞,肺泡间隔和间质可见泡沫样细胞。     5. 治疗      首选药物:大环内酯类      日本厚生省2000年发布的DPB治疗指南强调:      1. 诊断一旦成立,应立即开始治疗;      2. 药物选择 不管痰中细菌种类如何,均首选红霉素口服400~600 mg/d,除非无效或出现患者不能耐受的不良反应;      其次可选择其他14元环大环内酯类药物如克拉霉素200~400 mg/d或罗红霉素150~300 mg/d;      15元环大环内酯类抗生素阿奇霉素与红霉素疗效相当,服药次数减少,不良反应明显减少;      16元环大环内酯类抗生素似乎无效;      3. 在治疗反应评估和疗程方面,2~3个月可见到明显疗效,但治疗至少应持续6个月,然后进行疗效评估。如果有效,应持续治疗至少2年。停药后复发者再使用仍然有效,应重新治疗。如果病情进展到广泛的支气管扩张或呼吸衰竭,治疗应持续2年以上。      其他治疗      糖皮质激素:疗效不肯定但应用普遍,主要机制可能是抗炎和免疫抑制作用。通常为强的松1~2 mg/(kg·d),待症状缓解后渐减量。可与大环内酯类药物配合使用,疗程短于后者。      抗感染治疗:感染严重时,针对铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌、肺炎克雷白杆菌等予哌拉西林、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、三代头孢菌素及碳氢酶烯类等抗生素治疗。      对症支持治疗:氧疗、机械通气、祛痰、扩张支气管、增强免疫力、治疗副鼻窦炎等。     6. 鉴别诊断      DPB与其他疾病的鉴别主要包括三个层面:      1. 临床表现相似的气道炎症性疾病,如COPD、支气管扩张、支气管哮喘、囊性纤维化、特发性纤毛不动综合征、闭塞性细支气管炎等。      2. 影像学表现相似的疾病,如COPD、支气管扩张、囊性纤维化、特发性纤毛不动综合征、闭塞性细支气管炎、粟粒型肺结核、结节病、肺淋巴管癌病、肺泡细胞癌、间质性肺疾病、职业性尘肺等。      3. 病理改变相似的疾病,包括沿细支气管分布的炎性病变如支气管扩张、囊性纤维化、慢性支气管炎、呼吸性细支气管炎伴间质性肺病(RBILD)、慢性外源性过敏性肺泡炎、隐源性机化性肺炎(COP)和气道中心性肺间质纤维化(ACIF)等。      主要鉴别点:      RBILD 细支气管腔内及周围肺泡腔内可见大量巨噬细胞聚集。      慢性外源性过敏性肺泡炎 病理特征为有大量淋巴细胞、嗜酸性粒细胞浸润及多核巨细胞肉芽肿。      还可根据高分辨率CT表现来鉴别。慢性外源性过敏性肺泡炎以中上肺野分布的斑片状阴影或网结节影为主,分布不均匀,可有融合。而DPB 则为弥漫分布于两肺、大小非常均匀、以小叶为中心的小结节影,无融合。      COP 突出表现是沿小气道周围呈斑片状分布的远端气道和肺泡腔内息肉状肉芽组织增生。      ACIF 病理表现为以呼吸性细支气管为中心的间质性肺纤维化,特别是小气道壁纤维化,而炎症细胞浸润不明显。临床以活动后气促为主要表现,缺乏大量脓痰等气道感染征象。