辛伐他汀的半合成

第 13 卷 第 1期 2O03年 2月 总 51期 中 国 药 物 化 学 杂 志 Chinese Journal of Medicinal Chemistry Vo1．13 No．1 p．38 Fdb．2003 Sum 51 文章编号：1005—0108{2003)01—0038—02 辛伐他汀的半合成 任素梅 ，徐 杰 ，孙 明 昆 (1．中国海洋大学海洋药物与食品研究所，山东 青岛 266003；2．中国海洋大学水产学院，山东 青岛 266003； 3．中国海洋大学化学化工学院，山东 青岛 266003) 摘 要：报道 了从洛伐他汀(1ovastatin)合成调血脂药辛伐他汀(simvastatin)，用三甲基氯硅烷保护 活泼羟基．通过胺解 、羟基保护、甲基化、去保护等反应合成了辛伐他汀，通过元素，IR，UV， H．NMR． C-NMR及 MS证实其结构。 关键词 ：药物化学；工艺改进；工艺研究；辛伐他汀；三甲基氯硅烷 中图分类号 ：R914．5 文献标识码 ：A 他 汀类 药物是 目前 国际上最流行 的调血脂 药 物．可用于治疗原发性高胆固醇血症等[。· ，其中 辛伐他汀(6，simvastatin)是一种半合成药物，可 由土曲霉代谢产物中分离获得的洛伐他汀(1)合 成得 到。 l 合成路线 从结构式看，只需在洛伐他汀的丁酸酯部分 a ．碳原子上引入甲基即可得到 目标化合物。甲基 的引入一般采用碱催化的 a一甲基化反应。其中 H3C H3 H3C CH3I H3 C , H3 H3C H3 涉及到羟基保护，文献报道在辛伐他汀的合成中 用苯基硼酸【3J或叔丁基二 甲基氯硅烷【4J保护羟 基．但前者合成过程中需要经过硅胶柱分离产物． 收率低；后者试剂价格较贵。本工作是在辛伐他 汀半合成过程中．用三 甲基氯硅烷替代价格昂贵 的叔丁基二甲基氯硅烷作为保护试剂，保护洛伐 他汀中的活泼基团．获得很好的效果，合成收率可 达到 80％。合成路线见图 1。对 目标化合物进行 了波谱分析，其结果与文献[4]一致。 CH3 CH3 4 5 6 Fig．1 The synthetic route of simvastatin 收稿 日期 ：2002—09—02 作者简介 ：任素梅(1963一)，女(汉族)，山东青 岛人，高级工程师，硕士，从 事药物合成研究，Tel：(0532)2032712，E． mail：sumeiren(~hotmail．tom。 维普资讯 http://www.cqvip.com 第 1期 任素梅等 ：辛伐他汀的半合成 39 2 实验部分 元素分析 (日)用柳本 MT一3元素分析仪。 红外光谱采用(美)NICOI ET 170 SX FT—IR测 定，KBr压片。紫外光谱采用岛津 uv一240紫外 ． 可见分光光度计测定。核磁数据采用 Bruker AC — P 200 NMR波谱仪测定。质谱用 HP 5988A仪 测定。所有操作都在氮气保护下进行。 2．1 洛伐他汀正丁酰胺(化合物 2)的制备 100 mI 三 口瓶 中加入 5．03 g洛 伐他 汀， 4．2 mI 正 丁胺，80℃ 反 应 1 h，减 压蒸 干 ，得 稠 树 胶状化合物 2。 2．2 化合物 3的制备 将化合物 2用 13．2 mI N，N．二甲基甲酰胺 溶于 250 mI 四口瓶中，搅拌下加入咪唑 1．95 g， 三 甲基氯硅烷 4．4 g，加热到 60℃，反应 6 h，冷却， 加 入 0．58 mI 无 水 甲 醇，放 置 15 min。加 入 0．5 mol／I 的碳酸钠75 mI ，用环己烷萃取(75 mI × 2)，有机相用 0．5 mol／I 碳酸钠洗、水洗、无水硫 酸钠干燥，常压下蒸至原体积的 1／3。加入60 mI 四氢呋喃。冷至 一35℃。内含化合物 3。 2．3 化合物 4的制备 2．5 mI 四氢 吡咯和 19．2 mI 四氢呋喃混 合 均 匀，冷 至 一18℃加入 18．1 mI (1．6 mol／I )正丁 基锂 的正 己烷溶液 。混合物 在 一20℃丙酮浴上 陈 化 15 rnin后滴加到上步得到的溶液中，于一30℃～ 一 35℃ 反 应 2 h，加 入 1．22 rrd 碘 甲烷 ，继 续 在 一 30℃下反应 1 h，升温至 一10℃，反应 20 min。加 入 55 mI 水快速搅拌 10 min分出有机相，1 rnol／I 盐酸洗涤后减压浓缩至原来体积的 20％。内含 化合物 4。 2．4 化合物 5的制备 向化合物 4的溶液中加入 69 mI 甲醇，4．6 mI 水，0．15 mI 甲磺酸，30℃下反应 5 h，得化合物 5 的溶液。 2．5 辛伐他汀 (化合物 6)的合成 向化合物 5的溶液加入 37．3 mI 氢氧化钠 (2 mol／L)，常压蒸馏，蒸汽温度 72℃ ～73℃。回 流2 h后减压蒸去大部分甲醇，加入 22．8 mI 水， 冷至 10℃，加入 99 mI 乙酸乙酯，用 3 mol／I 盐 酸调 pH：5，分出有机相，滴入 75 mI 氨水．甲醇 溶液(V：V=1：3)，将析出的固体过滤，悬浮于 103 mI 甲苯中，回流 6 h。加入 0．25 g活性炭，过 滤，减压蒸干，甲醇．水重结晶，得辛伐他汀(6)棒 状结晶 4．14 g。mp 131～133℃(分解)(文献 [3] 收率 为 25％，mp 131～133℃ ；文献 [4]收 率 为 86％，mp 131～133"(3 o[a] =+289。(f=5 g／I ， 乙腈 )。MS ／ ：419(M + 1)。UV ax nm： 231，238，246。 IR cm～ ：3541(s)，3409(m)， 3001，2969，1718，1269，1 164。 H—NMR (CDCI ) ：5．98(1H)，5．75(1H)，5．49(1H)，5．33(1H)， 4．65(1H)，4．34(1H)，2．92(1H)，2．75(1H)，2．60 (1H)，2．O1～ 1．11，1．09，1．05。¨CNMR(CD． C13) ：177．9。，170．8，24．5，22．8，13．7，9．1。元 素 分析，计算值(％)：C 71．74，H 9．15；测定值(％)： C 71．81，H 9．02。 参考文献： [1] Smith JM，Serougne C，Ferezou J，et a1．Effect of sim． vastatin on cholesterol homeostasis in hamsters fed a sucrose-rich lithogenic diet[J]．Atherosclerosis，1997， 134(1—2)：133—133． [2] Alberts AW．Lovastatin and simvastatin[J]．Cah Nutr Bict，1988，23(3)：231—234． [3] StouffviUe RK，Winnipeg JR．Process for producing simvastatin and analogs thereof[P]．US：5393893， 1995一O2—28． [4】 Alberts D，Verhoeven TR，Liu TM，et a1．Synthetic of syn vinolin：extremely high 0onversion alkylation of an ester enolate[J]．J OrgChem，1991，56(16)：4929—4932． 一 · ·’ ‘ dr6 ‘ 一 ~em i-synthesis of sim vastatin REN Su．rnei ，XU Jie 。SUN M ing—kun (1．Marine Drug and Food Institute，Ocean University of China，Qi g 0 266003，Chi 口； 2．College of Fishery，Ocean Univet sity of China，Qingdao 266003，China； 3·College of Chemistry and Chemical Engineering，Ocean University of China，Qingdao 266003，China) Abstract：Simvastatin was semi—synthesized from lovastatin through the aminolysis，selective silylation，alky． 1ation and desilylation reactions．Its structure was identified by elementary analysis ， infra．red specturm，u1． tra—violet spectrum，NM R spectrum and M S spectrum ． Key words：medicinal chemistry；process improvement；process research；simvastatin；trimethylchlorosilane 维普资讯 http://www.cqvip.com