冷冻干燥工艺对设备的要求及发展方向

冷冻干燥工艺对设备的要求及发展方向 摘 要：阐述真空冷冻干燥的基本原理，冷冻干燥的工艺过程，冷冻干燥工艺对设备的 要求，对真空冷冻干燥设备存在的问题及发展方向提出参考意见。 关键词：真空冷冻干燥；工艺；设备；问题；发展 21 世纪生物、材料、电子、信息科学等领域将得到重大发展，真空冷冻干燥技术也会 发挥重要作用。在食品方面，冻干食品被认为是高档的脱水食品，占方便食品的比例越来越 大，并广泛应用到食品工业的各个领域；在医学方面，冻干技术也为医学的发展提供了技术 依托。离体生物组织冻干保持活性的研究，从简单的细胞组织到复杂的细胞结构，正处于深 入发展研究阶段；在纳米材料领域，冻干作为低温化学制粉过程，因其产品品质和性能的优 越，且可用于尖端领域或宇航、军事等特殊领域，因而具有良好的开发应用前景。 进入 21世纪以后，我国真空冷冻干燥技术已得到了长足的发展，主要是研究在真空低 温环境下，被冻干物料内、外传热传质过程、特点和规律。冻干技术的发展需要真空、制冷、 加热、液压和自动控制等技术的支持。冻干技术的应用涉及生物、医药工程、食品工程 和材料工程等领域。 1 真空冷冻干燥的基本原理和特点 真空冷冻干燥是先将物料冻结到共晶点温度以下，使物料中的水分变成固态的冰，然后 在适当的真空度下，使冰直接升华为水蒸汽。再用真空系统中的水汽凝结器（捕水器）将水 蒸汽冷凝，从而获得干燥制品的技术。 平衡关系是研究和分析含水物料冻结干燥原理的基础，当冰周围的蒸汽压低于 610.5 Pa 时，冰加热升温可以直接升华为水蒸汽，这就是升华干燥的理论基础，真空冷冻干燥的最基 本的工作原理也就在于此。 真空冷冻干燥的特点：（1）在低温下干燥，能有效保护热敏性物质，使其不致变性或失 去活力；（2）在低温下干燥，物质中挥发性成分损失少；（3）微生物生长和酶作用无法进行， 能保持物质原来性质状态，成活率高；（4）在真空下干燥，氧气极少，易氧化物质得到了保 护；（5）在冻结下干燥，干燥后体积几乎不变，不会发生收缩现象，物质呈疏松多孔海绵状， 加水后溶解迅速，几乎立即恢复原来性质；（6）干燥时排除 90%～95%左右水分。干燥后产 品能在室温下长期保存，便于携带运输，易实现商品化生产。 2 真空冷冻干燥的工艺过程 冷冻干燥过程分为预冻、升华干燥、解析干燥 3个过程。 2.1 预冻过程 在真空冷冻干燥过程中，需先对被干燥的药品进行预冻，然后在真空状态下使水分直接 由冰变为气而使药品干燥。在药品预冻阶段，要严格控制预冻温度。材料冻结的最高温度是 影响冻干产品质量及能耗的重要因素，若预冻温度不够低，则药品可能没有完全冻结，在抽 真空升华时会膨胀起泡，且对于某些生物药品，会降低其冻干后的成活率。但冻结温度也不 能制定过低，一般情况下，制品冷冻的最低温度低于共晶温度 5～10 ℃即可。否则，就会 出现投资大、能耗高等问题。 另外，预冻速率也是影响干燥速率和产品质量的一个重要因素。慢速冷冻时升华速率较 快，快速冻结时干燥时间较长。比较合适的降温速率应该在保证物料质量不受影响的前提下， 采用比较慢的降温速率。 2.2 升华干燥过程 要维持升华干燥的不断进行，必须满足两个基本条件，即热量的不断供给和生成蒸汽的 不断排除。干燥过程是由周围逐渐向内部中心干燥的，干燥过程中的传热驱动力为热源与升 华界面之间的温差，而传质驱动力为升华界面与冷阱之间的蒸气分压差，温差越大，传热速 率就越快，蒸汽分压差越大，传质速率就越快。 在升华干燥中，加热温度不能超过物料的共熔点，若温度过高，导致冰晶熔化，会影响 制品质量。此外，升华干燥过程中的加热方式直接影响了物料温度分布、升华界面温度、升 华界面水蒸汽通量和干燥时间等重要过程参数。 2.3 解析干燥过程 解析干燥是升华干燥之后，去除分布在物料的基质内以游离态或结合水形式存在水分的 过程。物料的解析干燥一般要依靠比升华温度高得多的温度来完成。 高温低压有利于解析干燥的进行，对解析干燥时间不占主要地位的物料干燥，如冷冻的 番茄片，其中可以冻结成冰的结构水和大量游离水，约占 95%，解析干燥时间很短，冻干 周期主要取决于升华干燥时间。这时，提高干燥速率的考虑措施就应以升华干燥为主。 无论升华干燥还是解析干燥，对冷阱温度的要求都是相似的，文献表明：当冷阱温度低 于-50 ℃时，再过多地降低冷阱温度，对缩短干燥时间意义不大。目前，冷阱温度一般设为 -45～50 ℃。 为了获得良好的冻干药品，一般在冻干时应根据每种冻干机的性能和药品的特点，在经 过试验的基础上制订出一条冻干曲线，然后控制机器，使冻干过程各阶段的温度变化符合预 先制订的冻干曲线。目前，真空冷冻干燥的生产过程可借助于计算机来控制生产系统按照预 先设定的冻干曲线工作。如计算机对链霉素硫酸盐的冻干过程控制可分为两个阶段：第一阶 段，在低于熔点的温度下，将水分从冷冻的物料内升华，约有 98%～99%的水分均在此时被 除去；第二阶段，将物料温度逐渐升到或略高于室温，经此阶段水分可以减少到低于 0.5%。 此过程预冻温度为-40 ℃左右，时间约 2 h。冻干药品的干燥升华阶段，物料温度约为-30～ -35 ℃，绝对压强约为 4～7 Pa。链霉素的最终干燥温度可升至 40 ℃，总干燥时间约 18 h。 采用计算机自动化控制系统，有助于保证药品符合质量要求。 3 冷冻干燥工艺对设备的要求 生物制品应用冻干机时，要保证制品的特性应满足以下几个方面： （1）搁板温度分布均匀性：设置温度补偿搁板，保证搁板与搁板的温差在¡ 1 ℃。 （2）搁板降温速率：建议从 20 ℃降至-35 ℃所用的时间不得超过 60 min，从 20 ℃降 至-4 ℃所用的时间不得超过 90 min。 （3）真空系统抽气率：初级真空泵+前置真空泵（罗茨泵），无负荷状态下，前置真空 泵（罗茨泵）运行 5 min内，泵头真空度可达 1.33 Pa。 （4）冻干箱真空泄露率：真空泄露率=系统容积×△P/时间。 △P指无负荷状态达到极限真空的条件运行约 6 h ，使真空度达到 1.33 Pa以下，保持 一段时间后，关闭冷凝器与罗茨真空泵之间的阀门，读出系统真空度的变量。 （5）冷凝器（捕水器）最低温度：最低温度应能达到-70 ℃。 （6）冻干箱的在线清洗：1）用洗涤液清洗（粗洗）。按设定的时间和程序，用一定浓 度的洗涤液清洗待清洗的表面；2）用纯化水或注射水清洗（精洗）时，首先清除箱内残留 物，再用冻干箱内的清洗设备，以加压喷淋方式清洗，清洗后用无菌压缩空气或其他除水工 具去除箱内水分，再喷洒 75%浓度的乙醇，放置 10～20 min，去除残留液体后待用。 （7）冻干机的在线灭菌：常规方法用饱和蒸汽灭菌，灭菌效果需要验证。 4 真空冷冻干燥设备存在的问题 尽管冷冻干燥设备已经拥有了很成熟的应用技术，但是部分设备在生产过程中还存在一 些问题： （1）温度不均匀，造成冻干产品含水率不均匀，产品合格率受影响。造成温度不均匀 的原因各不相同。有的是搁板结构和材料质量不好；有的是加热流体分流或流程有缺陷；有 的是捕水器在干燥箱内绝热不好。 （2）干燥速率低，干燥箱内各点干燥快慢不一致，反映在产品上仍然是合格率受影响。 其原因除搁板温度不均匀外，还与真空系统配置得不合理有关。主要体现在捕水器配置得不 合理、水蒸汽喷射泵性能不稳定、抽气口位置不合理等。 （3）无法判断干燥何时结束，这是重要欠缺，因为它可能造成产品含水率高而不合格， 也可能造成干燥时间过长而浪费能源。 （4）捕水器效率低，主要体现在捕水器面积大而捕水量小，有部分无效面积，其根本 原因是捕水器设计不合理。 （5）真空度不稳定，除操作原因外，可能是真空系统设计不合理。在真空获得设备中 干式泵、耐腐蚀泵应用比较广泛，进一步发展磁悬浮式分子泵和能够避免强磁场及等离子体 对涡轮分子泵金属转子产生涡流发热的陶瓷做成转子的新型分子泵，是很必要的。 5 真空冷冻干燥的发展方向 目前，我国真空冷冻干燥设备正趋于完善，但与发达国家相比，该技术基础理论的研究 还有一定差距，因此阻碍了技术应用水平的提高。当前，研究的焦点集中在真空冷冻干燥的 物性参数及其影响因素、过程参数、过程机理和模型、过程优化控制等领域。 真空冷冻干燥技术的基本参数（包括物性参数和过程参数），它们是实现真空冷冻干燥 过程的基础。这些数据的缺乏会使干燥过程难以实现针对原料的优化，不能充分发挥系统效 率。供热过程的研究则集中在两方面：一是对原料载体的改良；二是加热方式（传热方式和 供热热源）的选择。确定恰当的物料形态也是重要的研究内容，它包括原料的颗粒形态和料 层厚度等。 理论完善的同时，真空冷冻干燥设备也需要同步改进，以满足现代化生产及 GMP要求。 现在一些药品生产设备缺乏连续性，人工操作的现象经常出现，污染的几率大幅增加。出于 安全和无菌生产的需要，可采用自动化装料和卸料装置，自动化操作不但重复性高、容易验 证，而且可以保证产品的质量稳定、可靠，能够最大限度地减少产品的污染几率。<于光荣 > ［参考文献］ ［1］ 许敦复，郑效东.冷冻干燥技术与冻干机.化学工业出版社，2008.1 ［2］ 赵鹤皋，林秀诚.冷冻干燥技术.华中理工大学出版社，1988 ［3］ 钱应璞.冷冻干燥制药工程与技术.化学工业出版社，2007.9