拓扑替康＼羟喜树碱治疗脑转移癌的临床安全性观察

药物不良反应杂志 2008年6月第 l0卷第3期 ADRJ，June，2008，Vol，0．No．3 -l63· 拓 扑 替 康 ＼羟 喜 树 碱 治 疗 脑 转 移 癌 的 临 床 安 全 性 观 察 米 陶喜民 石善玉 高文斌 韩金娣 (，大连市大连湾地区医院，辽宁大连116113； 大连市金州区第三人民医院，辽宁大 连 I16113； 大连大学附属中山医院，辽宁大连 116001； 大连大学附属新华医院，辽宁大连 116011) 摘要 目的： 观察和评价拓扑替康和羟喜树碱治疗脑转移癌的安全性。方法：2004年 4月至2007年 12月临床诊断为脑转移 癌的86例患者纳入研究。患者的原发癌为小细胞肺癌(26例)、非小细胞肺癌(32例)及乳腺癌(28例)。86例患者随机分为2 个治疗组：拓扑替康组(44例)和羟喜树碱组(42例)。拓扑替康组 患者在第 1～5天用拓扑替康 0，8～1，0 mg／(m2·d)加入 0．9％氯化钠注射液或 5％葡萄糖注射液 100～150 ml静脉滴注，30 min滴完。羟喜树碱组患者在第 1～5天用羟喜树碱 4．0～ 6．0 mg／(m2·d)加入 0．9％氯化钠注射液或5％葡萄糖注射液 100～150 ml中静脉滴注，30 min滴完。21 d为 1个周期，化疗为 2个周期。在第2周期末评价疗效，比较 2组治疗有效率和临床获益率以及不良反应。结果：共 84例患者完成2个周期化疗和 疗效评价，完成率为97，67％。拓扑替康和羟喜树碱组的临床有效率分别为 37，21％和36．59％，临床获益率分别为 81．40％和 73．17％。组间比较无统计学差异(P>0，05)。血液毒性反应主要为白细胞和血小板减少。拓扑替康组Ⅲ～Ⅳ度的白细胞减少 和血小板减少，分别为29．55％和 13，64％，羟喜树碱组分别为 7，14％和 2，38％。组间比较有统计学差异(P<0．05)。未见明显 的非血液毒性反应。结论：低剂量拓扑替康和羟基喜树碱在脑转移癌治疗中具有较为良好的疗效、安全性和耐受性。 关键词 拓扑异构酶 I抑制剂；拓扑替康；羟喜树碱 ；脑转移癌；安全性 中图分类号： R 979．19 文献标识码： A 文章编号： 1008—5734(2008)3-0163-05 Observation on clinical safety of topotecan with brain metastatic carcinom a and hydroxycamptothecine in treating patients Tao Ximin ，Shi Shanyu ，Gao Wenbin ，Han Jindi ( Dalianwan District Hospital，Dalian 116113，Liaoning，Chi— na； The Third Hospital of Jinzhou District，Dalian 116113，Liaoning，China； Zhongshan Hospital Affiliated to Dalian University， Dalian 116001，Liaoning，China； Xinhua Hospital Affiliated to Dalian University，Dalian 116011，Liaoning，China ) ABSTRACT Objective：To observe and evaluate the safety of topotecan and hydroxycamptothecine in treating patients with brain metastatic carcinoma．M ethods：Eighty six patients clinically diagnosed as having brain metastatic carcinoma entered the study from April 2004 to December 2007．The primary carcinoma of the patients was small cell lung carcinoma(26 cases)，non—small cell lung carcinoma(32 cases)，and mammary cancer(28 cases)．The 86 patients were randomly divided into two treatment groups：the topotecan group(44 cases)and the hydroxycamptothecine group(42 cases)．The patients in the topotecan group were treated with topotecan 0．8～1．0 mg／(m ·d)in 100～150 ml of sodium chloride 0．9％ or ucose 5％，by intravenous infusion within 30 min on day 1～5．The patients in the hydroxycamptothecine group were treated with hydroxycamptothecine 4．0～6．0 mg／(m ·d)in 100～ 150 ml of sodium chloride 0．9％ or glucose 5％ ．by intravenous infusion within 30 min on day 1～5．The chemotherapy was 2 cycles． and one cycle was 21 days．The curative effects were evaluated in the end of the second cycle．The response rate，clinical ben幽 t rate． and adverse reactions were evaluated and compared between the two groups．Results：Two cycles of chemotherapy and evaluation of efficacy were accomplished in 84 cases of the two groups．The percentage of accomplishment was 97．6％ ．The response rate and clinical benefit rate of topotecan versus hydroxycamptothecine were 37．21 vs 36．59％ and 81．40％ vs 73．17％ ，respectively．There were no statistical differences (P >0．05)．The manifestation of blood toxicity was leukocytopenia and thrombocytopenia．The leukocytopenia and thrombocytopenia in III～IV degrees were 29．55％ and 13．64％ in the topotecan group．respectively．and 7．14％ and 2．38％ in the hydroxycamptothecine group，respectively．There were marked differences between the two groups(P<0．05)． Condusion：Low—dose topotecan and hydroxycamptothecine have a relatively good therapeutic effect，safety，and toleran ce in the treatment of brain metastatic carcinoma． KEY WORDS topoisomerase I inhibitors；topotecan；hydroxycamptothecine；brain metastatic carcinoma：safety 基金项目：“辽宁省教育厅高等学校科学技术研究项目(青年基金)”资助项目(20040053)；“2006大连市医药卫生科技课 项 目”资助项 目 一通讯作者：高文斌，男，副主任医师，副教授，医学硕士，Tel：(0411)62893530，13840882609，E-mail：wenbingao@yahoo．con．an 维普资讯 http://www.cqvip.com 药物不良反应杂志2008年6月第 l0卷第 3期 ADRJ，June，2008，Vol 10．No．3 肺癌、乳腺癌的脑转移发生率极高，约占脑转移 癌的 60％ 以上 ，小细胞肺癌 的脑转 移发生 率则更 高，可以达到75％以上 ～ 。近些年来，对于脑转移 癌接受放射治疗患者的血一脑脊液屏障的基础研究 表明，脑转移病灶的血一脑脊液屏障已经处于破坏状 态，而接受放射治疗的患者，其血一脑脊液屏障的破 坏会更加显著，由于药物治疗屏障的作用减弱或者 消失使得化学药物治疗脑转移癌成为可能。Koll mannsberger等 研究表明，血 脑脊液屏障可能不是 重要的药物治疗屏障，而与肿瘤对化疗药物敏感性、 耐药性直接相关。拓扑异构酶 I抑制剂对于多种肿 瘤细胞具有明显的杀伤、抑制作用，而且具有较低的 耐药性和交叉耐药性。我们选择目前I临床上常用的 拓扑异构酶 I抑制剂拓扑替康、羟喜树碱对肺癌、乳 腺癌脑转移放射治疗后再发病例或者拒绝进行脑放 射治疗的病例进行I临床观察，评价其治疗的安全性。 1 资料与方法 1．1 一般资料 收集2004年4月至 2007年 12月期间符合研 究设计的临床资料完整的脑转移患者86例，其中原 发肿瘤为小细胞肺癌(SCLC)患者26例、非小细胞 肺癌(NSCLC)患者 32例、乳腺癌患者28例。男 42 例，女 44例，年龄 32～72岁，中位年龄 54岁。全部 患者均经组织病理学和细胞病理学确诊 !，脑转移 病灶均经过 CT和 MRI检查证实，并且具有可客观 测量的肿瘤病灶。患者中71例曾接受过全脑放射 治疗(包括全脑普通放射治疗、适形放射治疗、X一刀 治疗)，23例曾接受过化学治疗。患者中除了具有 脑转移以外，尚伴有其他部位转移的患者 62例，其 中锁骨上、颈部淋巴结转移患者 44例，骨转移患者 18例，肝脏转移16例，乳腺癌肺转移 11例。患者的 一 般情况评价，KARNOFSKY评分≥60分者 41例， 20分 ～60分者 45例。全部病例距离末次放疗或化 疗的时间均超过4周。血液系统、心脏功能、肝功能 和肾功能均未见明显异常。治疗前患者具有头痛、 头晕、恶心、呕吐等颅内压增高症状者 51例，肢体运 动障碍者 23例，症状性癫痫者 19例，语言表达障碍 者7例，视觉障碍者 5例，曾具有昏迷或再昏迷病史 者 2例。 l_2 方法 全部患者的化疗均征得患者本人和家属、委托 监护人的认可并签订化疗同意志愿书。化疗选 择依照各单位患者诊疗顺序入组，随机分为拓扑替 康组(T 组)44例和羟喜树碱组(HCPT组)42例。 拓扑替康组化疗采用拓扑替康(topotecan，TPrr；商品 名：金喜素，贵州汉方制药有限公司出品)0．8～1．0 mg／(In ·d)加入 0．9％氯化钠注射液或 5％葡萄糖 注射液 100～150 ml中静脉滴注，30 min内滴完， d ；羟喜树碱组化疗采用羟喜树碱(Hydroxycampto— thecine，HCPT)4．0～6．0 ms／(m ·d)加入0．9％氯 化钠注射液或5％葡萄糖注射液 100～150 ml中静 脉滴注，30 min内滴完，d ；两组均以21 d为 1个周 期，至少完成 2个周期，并且在第2周期末重复影像 学检查评价疗效。如获得完全缓解(CR)或部分缓 解 (PR)疗效 ，继续第 3周期治疗 ，并在首次评价 CR 或 PR疗效 4周后加以复核确认。对于疾病进展 (PD)的病例，改用其他方案或应用其他方法继续治 疗。 1．3 剂量调整及停药指征 化疗过程中出现 WHO标准中Ⅲ度、Ⅳ度血液 毒性时，下一个周期药物使用剂量适当减少，拓扑替 康组减少 0．2,ng／(In ·d)，羟喜树碱组减少 1．5 mg／(In ·d)。对Ⅲ度、Ⅳ度白细胞或中性粒细胞降 低者可以使用粒细胞集落刺激因子(G—CSF)治疗。 对于Ⅲ度、Ⅳ度血小板或血红蛋白降低的病例可输 注成分血。对化疗中出现有Ⅳ度白细胞或中性粒细 胞降低并伴有严重感染性发热的病例，终止其 目前 及进一步的化学治疗。治疗过程中出现Ⅲ度肝功能 损害或 I度肾功能损害者，下一个周期药物剂量也 相应减少。对于Ⅳ度肝功能损害或 Ⅱ度以上肾功能 损害者，终止其目前及进一步的化学治疗。 1．4 疗效评价标准 疗效评价标准依据 WHO“实体瘤客观疗效评价 标准” 评定为完全缓解(CR)，部分缓解(PR)，稳 定(SD)，进展(PD)。CR+PR病例占可评价疗效病 例的百分数为有效率(RR)，CR+PR+SD病例占可 评价疗效病例的百分数为临床获益率(CBR)。 1．5 不良反应评定标准 不良反应按 WHO“抗癌药物常见毒副反应分级 标准” 分为0度 ～Ⅳ度。 1．6 数据 处理 所有数 据存 人计 算 机，建立 数 据库，应 用 SPSS1 1．0软件包进行数据统计学处理、分析。疗效 及不良反应计数资料采用 检验。以 P<0．05为 差异有统计学意义。 2 结果 2，1 化疗耐受性 2组患者完成 2个周期以上化疗并进行疗效评 维普资讯 http://www.cqvip.com 药物不良反应杂志 2008年6月第 l0卷第3期 ADRJ，June，2008，Vol10．No．3 价的共计84人，完成率97．67％(84／86)。2例未完 成化疗的患者，其中，1例小细胞肺癌患者因颅内压 增高引发脑疝死亡，1例乳腺癌患者因多脏器转移 功能衰竭死亡。 2．2 拓扑替康组、羟基喜树碱组近期疗效 2组 84例患者的近期疗效评价结果见表 1。 脑转移癌患者近期疗效评价显示，使用拓扑替 康和羟喜树碱 2组患者的近期疗效相当，临床有效 率分别为37．2l％和36．59％，两组临床获益率分别 为81．40％和73．17％。组间有效率和临床获益率 比较，无统计学差异(P>0．05)。 表 1 2组治疗脑转移癌的疗效 Tab 1 Response to treatment of brain metastatic carcinoma in two groups 组别 原发肿瘤 例数 重塑 壅 塑 CR PR SD PD RR(％) CBR(％) TPT组 计 53．85 31．25 28．57 37．2l 41．67 37．50 30．77 36．59 36．90 84．62 81．25 78．57 81．40 83．33 75．00 61．54 73．17 77．38 注 ：2组间有效率、临床获益率比较 ，无统计学差异(P>0．05) 2．3 2组治疗脑转移癌的毒性反应评价 2．3．1 治疗脑转移癌的血液毒性反应 2组 86例 患者应用拓朴替康 、羟喜树碱化疗后血液毒性反应 观察结果见表2。 由表2可见：拓扑替康单药治疗脑转移癌的血 液毒性反应主要表现为白细胞和血小板的下降，两 者Ⅲ+Ⅳ度反应病例达29．55％和l3．64％；羟喜树 碱单药使用时的血液毒性反应则相对较小，白细胞 和血小板下降的 Ⅲ +Ⅳ度反应病例为 7．14％和 2．38％，组间比较差异具有统计学意义(P<0．05)。2 组对血红蛋白的影响较小。 2．3．2 脑转移癌的非血液毒性反应 2组 86例患 者非血液毒性反应观察结果见表 3。 全部患者 的非血液毒性观察未见包括消化道反 应在内的其他系统明显的(或 Ⅱ度以上)不良反应。 患者化疗依从性、耐受性良好。 表 2 2组治疗脑转移癌的血液不良反应 Tab 2 Blood disorders occurring in treatment of brain metastatic carcinoma in two groups 组别 例数 T 组 44 HCIrF组 42 项目 — __ WBC下降 6 Hh下降 20 PUF下降 l3 WBC下降 l6 Hl1下降 20 PLT下降 l2 毒性反应／例数 Ⅱ度 Ⅲ度 9 Ⅳ度 4 ± 壁垦堕 例数 (％) 29．55 4．55 13．64 7．14 2．38 2．38 注：2组比较 WBC、PLT下降显著 ， P<0．05 3 讨论 和环己亚硝脲的联合化疗方案对肺癌脑转移有一定 近年来，有关癌脑转移后以及放射治疗后血．脑 的预防作用，以及随着新化疗药物的不断开发，使 脊液屏障的完整性在肿瘤区域或者至少部分区域被 得部分学者开始探讨药物化疗在脑转移癌治疗中的 破坏新观点的产生，加之既往曾有人使用替尼泊苷 地位。 2 3 3 8 2 4 5 ¨ 4 8 7 5 6 4 5 5 4 M 4 5 4 M 钙 B 跗 一 一一 一一一 2 6 3 ● ● 5 4 4 m 度一2 7 2 9 7 9 f— ； 维普资讯 http://www.cqvip.com ‘ 166‘ 药物不良反应杂志 2008年6月第 l0卷第 3期 ADI~]，June，2008，Vol 10．No．3 注：2组间各项非血液不良反应比较均无统计学差异， P>0．05 拓朴替康是拓扑异构酶 I(Topo I)抑制剂，与 常规抗肿瘤一线治疗药物如铂类和紫杉醇无明显的 交叉耐药，对于铂类化疗药治疗失败的患者具有一 定疗效，是较好的二线化疗药物，目前已用于小细胞 肺癌一线化疗药治疗失败者。但由于该类药物具有 较明显的骨髓抑制作用，个别患者可因此发生严重 感染甚至死亡。应用低剂量的拓扑替康不仅可以降 低不良反应，而且对提高化疗效果具有重要的临床 意义。喜树碱类药物的抗肿瘤机制是特异性地抑制 DNA拓扑异构酶 I，主要影响切开的单链 DNA的 再连接，即形成药物一Topo I—DNA复合物，使断裂的 DNA堆积，最终引起肿瘤细胞死亡|6引。另有研究 表明，羟喜树碱和拓扑替康均可诱导肿瘤细胞凋亡， 可能是其协同抗肿瘤作用的原因之一|9]。 本组观察的结果提示：2组患者均较为顺利地 完成2个周期以上化疗并进行疗效评价，完成率达 到97．67％(84／86)。2例未完成化疗的原因与药物 不良反应无关，系肿瘤的并发症所致。近期疗效评 价显示，使用拓扑替康和羟喜树碱2组患者的疗效 相当，临床有效率分别为37．21％和36．59％，2组临 床获益率分别为 81．40％和 73．17％。组间无统计 学差异(P>0．05)。 拓扑替康单药治疗脑转移癌的血液毒性反应主 要表现为白细胞和血小板的下降，两者Ⅲ +Ⅳ度反 应病例分别 29．55％，13．64％；羟喜树碱单药使用 时，其血液毒性反应则相对较小，白细胞和血小板下 降的Ⅲ+Ⅳ度反应病例分别为7．14％，2．38％，组 问比较具有显著性差异，(P<0．05)。2组对血红蛋 白未见有明显的毒副反应。全部患者的非血液毒性 观察，未见有包括消化道在内的其他系统明显的(或Ⅱ 度以上)毒副反应。患者化疗依从性、耐受性良好。 血液学毒性为拓扑替康的主要毒性反应，以中 性粒细胞、白细胞和血小板的减少为主，较少发生血 红蛋白下降 ]。本观察中也证实，对经多周期治 疗的肿瘤患者，骨髓抑制等并发症发生概率及严重 程度也增加，需给予更好的支持治疗。因此，建议所 有应用拓扑替康治疗的患者应在常规应用重组人粒 细胞集落刺激因子(rhG—CSF)或者血小板刺激生长 因子的支持下完成。此外，由于拓扑替康大部分经 肾脏排泄，肾功能轻度损害即可能干扰药物的正常 代谢 ，加重毒副反应，而复治或难治性的癌症患者多 数已经过较长时问的化疗或放疗，肾功能均已有不 同程度的损害，因此应用拓扑替康治疗的患者，进行 肾功能检查和监测尤为重要。 参考文献 [1] Westeel V，Bajard A，Jacoulet P，et a1．Risk of brain metastases in non-·metastic non·-small cell lung cancer [J]．Lung Cancer，2003，41(Suppl 2)：$21． [2] Bell DR．Drug treatment oflung cancer[J]．Med Progr， 1998，3(1)：364o． [3] Growschow K，Klautke G，Fietkau R．Phase I／Ⅱtrial of concurrent radiotherapy in combination with topotencan for the treatment brain metastases[J]．Eur J Cancer， 维普资讯 http://www.cqvip.com 药物不良反应杂志2OO8年6月第 10卷第3期 ADR．I，June，2008，Vol10．No．3 ’l67· 脂肪乳静脉输注致 2例老年患者脂肪超载综合征 朱曼 荆、艳 (解放军总医院药品保障中心第一临床药局，北京100853) 摘要 例 1为8O岁女性患者，接受右侧肺大疱切除和胸膜摩擦固定术后，静脉输入脂肪乳连续7周。之后 TBil、DBil、TG由 12．5 i~mol／L、3．3 Ixmol／L和O．95 mmol／L升至141．5 ixmol／L、104．3 ixmol／L和 13．64 mmol／L，PLT由189×10 ／L下降至48× 1O ／L。停用脂肪乳后 ，TBil、DBil、1IG分别为46．2 ixmolfL、33．1 ixmol／L和2．50 mmolfL，PLT51×1O ／L。10 d后 ，患者死于循 环 、呼吸衰竭 。 例 2为89岁男性患者，因肺部感染、左侧气胸及水电解质紊乱，静脉输入脂肪乳连续 3周。之后 ，TBil、DBil、TG由9．5 ixmolfL、4．1 ixmolfL和 1．03 mmolfL升至 210．8 IxmolfL、182．1 ixmol／L和 13．96 mmolfL，PLT由242×10 ／L降至 128× 1O ／L。停用脂肪乳后，TBil、DBil、TG分别为152．4 ixmolfL、89、3 ixmol／L和5．32 mmolfL，PL．T 88×1O ／L。惠者死于多器官功 能衰竭 。 关键词 脂肪乳；脂肪超载综合征 中图分类号： R 977．9 文献标识码 ： B 文章编号： 1008-5734(2008)3-0167-02 Fat overloading syndrome following intravenous infus ion of fat emulsion in two elderly patients Zhu Man，Sun Yan (The First Clinical Pharmacy，Medical Supply Center ofGeneral Hospital ofPLA，Beijing 100853，China) ABSTRACT Patient 1，an 80一year—old woman underwent resection of bullas of the right lung and fixation of pleural friction received intravenous infusion of fat emulsion for seven consecutive weeks．Later，her TBil，DBil，and TG levels increased from 12．5 IxmolfL， 3．3 ixmol／L and 0．95 mmolfL to 141．5 ixmolfL，104 ．3 ixmolfL，and 13．64 mmolfL，respectively；her PLT decreased from 189× 1O’／L to 48×10 ／L．After stopping fat emulsion，her TBil ， DBil，and TG levels were 46．2 ixmolfL，33．1 ixmolfL，and 2．50 mmoL／ L，respectively；her PLT was 51×10 ／L．And ten day later，the patient died of circulatory and respiratory failure． Patient 2，an 89一year—old man with pulmonary infection， left pneumothorax， and water—electrolyte disturbances received intravenous infusion of fat emulsion for three consecutive weeks．Later，his TBil，DBil，and TG levels increased from 9、5 ixmolfL， 4．1 ixmol／L，and 1．03 mmolfL to 210．8 ixmolfL，182．1 ixmolfL，and 13．96 mmolfL，respectively；his PLT level decreased from 242×10 ／L to 128×10 ／L．After stopping fat emulsion infusion，his TBil，DBil，TG and PLT level were 152．4 ixmolfL，89．3 ixmolfL，5．32 mmolfL，and 88×10 ／L，respectively．The patient died of muhiorgan failure． KEY W ORDS fat emulsion；fat overloading syndrome [下转第 172页] 维普资讯 http://www.cqvip.com