糖尿病肾病

作者单位 : 200040上海 ,复旦大学附属华山医院肾脏科 Email: shanyan_lin@ shmu. edu. cn ·代谢性疾病肾损害专笔谈 (二 ) · 糖尿病肾病 林善锬 　　糖尿病肾病 (DN )是糖尿病 (DM )最常见的并发症之 一 ,在西方国家其已成为导致慢性肾衰竭的最主要原因。本 文就近来 DN发病机制、诊断、治疗的主要进展、特别是与临 床实践有关的内容进行阐述。 一、DN发病机制 由胰岛素代谢障碍而致长期高血糖是 DN发生的最关 键原因 ,高血糖造成肾脏血流动力学改变以及葡萄糖本身代 谢异常所致的一系列后果是造成肾脏病变的基础 ,众多生长 因子、细胞因子被激活则是病变形成的直接机制。 在临床工作中 , 1型 DM中仅约 30%、2型 DM中 20% ～ 50%的患者发生肾脏病变 ,另一部分不发生。临床流行病学 资料也证实 ,某些人种 (如印第安 Puma人种 )发生 DN的比 例特别高。在 DM的患者中 ,发生肾脏损害者也往往有家族 集聚性 ,因此普遍认为可能有某些基因直接参与了 DN的发 生 [ 1 ]。应用各种基因筛选方法对 DN患者进行基因多态性 的 ,结果不一。在 2型 DN中 ,比较被人们重视有多态 改变的基因有 :血管紧张素转换酶 (DCP I)血管紧张素元 (AGT)、转脂蛋白 E、肝脏细胞核因子 (HNF1)、IL受体 1拮 抗物 ( IL21RN )及血浆舒缓素 ( KLK3)、基质金属蛋白酶 9 等。有 ,在 1型 DN中 ,应用多态性方法筛出的与本病 相关基因主要有 Ⅳ胶原 (COL4A1)、IL21 ( IL21BX2)、心钠素 (ANP Hpa11 )、醛糖还原酶 ( ALDR1 )、G 蛋白亚单位 ( GNB3)、转化生长因子 ( TGF)β1 ( Thr263 ILe)、血管紧张素 系统 (AGTT235)、血管紧张素 Ⅱ受体 (AGT1R C1166)、转脂 蛋白 E、内皮素 A受体及β2 肾上腺素能受体 ( Trp6A rg)等。 上述各种基因多态性的发现对于了解 DN的发病机制 显然有一定的帮助 ,但是普遍存在如下问题 : ( 1)大多数的 检查是在发生 DN以后做的 ,很难确定是疾病本身的原因还 是后果 ; (2) DN常合并其他许多疾病 ,高血压、脂质代谢紊 乱、心血管病变等 ,很难确定其就是导致肾脏病变的特殊原 因。另外 , DN的发生不一定是单基因异常所致。同时环境 因素是促成 DN发生的另一个重要因素 ,因此不能除外所发 现的异常是环境因素促成的。尽管这些发现有上述缺陷 ,但 也可能反映了 DN的发生常牵涉到如下机制 : (1)肾素 2血管 紧张素系统 (RAS) ; ( 2)脂代谢系统 ; ( 3)基质代谢有关系 统 ; (4)炎性介质等。上述基因多态所造成的肾脏损害的机 制也不明确 ,有人认为一部分可能是损伤性的 (如与 RAS有 关的 ) ,另一部分可能是修复功能不足 (如 MMP、CoL4A l)的。 肾脏血流动力学异常是 DN早期的重要特点 ,现为高 灌注 [肾血浆流量 ( RPF)过高 ]状态。高灌注造成的后果 有 : (1)蛋白尿生成 ; (2)肾小球毛细血管切应力改变形成病 变 ; (3)局部 RAS兴奋 ; (4)蛋白激酶 C ( PKC)、血管内皮生 长因子 (VEGF)等基因进一步激活。导致高灌注的原因有 : (1)扩张入球小动脉的活性物质 (包括前列腺素、NO、心钠素 等 )过多或作用过强 ; (2)肾小管、肾小球反馈 ( TGF)失常 ; (3)肾髓质间质压力过低。近来认为 ,近端肾小管中钠、葡 萄糖协同转运过强使钠盐在该处过度重吸收是发病的关 键 [ 2 ]。由于这种过度重吸收使鲍曼氏囊压力降低 ,肾小球滤 过被迫增多 ;与此同时又使到达致密斑的 NaCl减少 , TGF的 抑制作用减弱 ;同样的机制又使髓质间质的压力改变 ,反馈 性地使入球小动脉过度扩张。导致近端肾小管对 Na重吸收 过强的原因不明 ,可能与血管紧张素 Ⅱ在该处的作用过强有 关。不少学者在 DN (主要在 1型 )动物模型或患者中发现 , 与健康对照相反 ,其肾小球滤过率 ( GFR )和 RPF在低盐时 不仅不下降 ,反而更上升 ,即摄盐与 RPF改变呈矛盾现 象 [ 3 ]。推测 :摄盐减少 , RAS更兴奋 ,近端肾小管摄盐更多 , 启动增加 RPF的机制更明显。 葡萄糖代谢异常对 DN病变的产生主要是通过醛糖还 元酶、己糖激酶以及 PKC等激活 ,加上蛋白糖基化终末产物 (AGE)的形成等而致 [ 4, 5 ]。其中醛糖还元酶过度激活后 ,一 方面使细胞内山梨醇积聚过多 ,造成高渗性损害 ;另一方面 , 代谢改变后引致细胞内 NADH /NAD +比例升高 ,使从头合成 的二乙酰甘油 (DAG)生成过多 ,导致 PKC的活性过高。己 糖激酶激活的结果是生成过多的蛋白糖甙以及 O2联糖蛋 白 ,它们可促使细胞外基质特别是层连蛋白在系膜细胞中产 生过多 ,还同时刺激血管内膜纤溶酶原激活物抑制剂 ( PA I) 2Ⅰ生成参与病变的形成。 AGE的生成在细胞外与身体各部的受体结合 ,使参与 细胞活动的许多分子信号蛋白活化 ,导致生长、分化、凋亡等 障碍 ;而在细胞内的 AGE则促使各组织中的结构蛋白等糖 基化 ,造成功能障碍 [ 6 ]。 在上述诸种发病机制中 ,目前认为氧化应激是重要的共 同机制 [ 7 ]。过多葡萄糖自生氧化作用造成线粒体过度负荷 , 导致反应性氧化物质 (ROS)产生过多 ,同时又消耗过多的抗 氧化作用物质。另一方面 , AGE大量生成还促使一些脂质 如低密度脂蛋白过多氧化。这些作用最终均通过激活一些 重要信号分子 (包括 ERK、P38、JNK/SARK以及 NF2κB等 ) ·922·中华内科杂志 2005年 3月第 44卷第 3期 　Chin J Intern Med, March 2005, Vol 44, No. 3 © 1995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved. 造成肾脏损害。值得注意的是 ,这些机制也同时参与了胰岛 素耐受及β细胞功能失常的机制形成等等。在被激活的各 种生长因子中 , TGFβ是参与 DN细胞外基质积聚、肾脏细胞 肥大等最关键的因子。晚近的研究表明 , TGFβ兴奋后通过 下游信号蛋白 ,即 Smad蛋白家族起作用。阻断 TGFβ可以 明显减轻 DN病变是最有力的佐证。 二、DN诊断 根据 Moganson分类 , DN分为 5期 ,其中第 1、2期为临 床前期 ,不属于临床诊断。传统概念认为 ,出现微量蛋白尿 (MA)是诊断 DN的标志。 MA指白蛋白排出 > 30μg/mg肌酐 (宜采用清晨第 1次 排出的尿液 ,通常测 2次以上 ) ;或 > 20 μg/m in,或 > 300 mg/24 h (以 4 h尿液为标本进行测定计算 )。24 h尿液检查 较准确 ,但应注意准确收集尿液。短时高血糖、运动、尿路感 染、严重高血压、心力衰竭及发热等均可促尿中排出的白蛋 白增加 ,每日测定有时也有波动。在使用抗高血压药物特别 是血管紧张素转换酶抑制剂 (ACE I)或血管紧张素 Ⅱ受体拮 抗剂 (ARB)时也可变化 ,因此必须多次测定。 MA对于 DN诊断有重要意义。普遍的认识是 , MA不 仅反映了肾脏的损害 ,也反映了全身血管内皮的损害。在众 多的临床试验中证实 ,有 MA者合并心血管并发症较无 MA 者明显为多。 DN导致 MA形成的机制为 : ( 1)肾小球内跨毛细血管 压力过高 ; (2)肾小球滤过膜滤过屏障机制障碍 ,包括滤孔 改变或电荷改变 ; (3)近来发现 ,MA与肾小球上皮足突细胞 代谢障碍有关 [ 8 ]。MA者不仅可观察到肾小球内足突细胞 数目减少 ,还可在尿中发现其排出过多。 近来对 MA的出现是否就代表着肾脏损害 ,同时 MA出 现后是否必然进展至明显蛋白尿最终导致慢性肾衰竭有较 多争议。在几个较大系列较长实践观察中发现 ,有 MA者 , 10年中大约仅有 30% ～45%者转为蛋白尿 ,有 30%MA消 失 ,这在 2型 DN中更明显。因此 ,尽管认为 MA是诊断 DN 的有力指标 ,但需多次检查及连续随访才可判定。 由于 MA并不能完全作为诊断 DN的指标 ,因此人们仍 在寻找其他可以预测肾脏损害的临床和实验室指标 [ 9 ]。大 致认为 ,家族中有并发肾脏病变者、明显高血压、胰岛素耐受 明显者 , GFR明显过高或伴严重高血压者是发生 DN的高危 指标。Na + /L i+逆向转运或 Na + /H +转运子活力具有反映 参与细胞生长、肾钠吸收等众多因子的作用 ,许多报告显示 , 它们转运或活力过高 ,通常提示肾脏可能受累。还有人发 现 ,测定皮肤纤维母细胞中与细胞周期调节有关的调节蛋白 (如 P16蛋白等 )对预测 DN的发生有相当作用 ,但方法过于 繁琐 ,难以推广。 明显蛋白尿 (24 h尿蛋白排出 > 500 mg)或肾病综合征 等均提示已有肾脏病变 ,在 1型 DM患者中 ,凡有蛋白尿同 时合并视网膜病变 ,特别是青春期过后的患者 ,几乎完全可 以确定为 DN。但 2型 DM特别是视网膜未能检出病变 ,虽 合并明显蛋白尿 ,但不一定就是 DN。有报告显示 ,单纯只有 MA而无其他改变者 ,经肾活检证明由非 DM 引起的占 41% ,以肾病综合征表现活检证实非 DN占 49% [ 10 ]。因此 如遇下列情况必须进行肾活检以确诊 : ( 1 )肾炎性尿沉渣 (畸形红细胞、多型性红细胞管型 ) ; (2)既往曾有非 DM的 肾脏病史 ; ( 3 )短期内蛋白尿明显增加 ; ( 4 ) 24 h蛋白尿 > 5 g; (5)有明显蛋白尿但无视网膜病变。 血肌酐上升显示 DN肾功能已严重减退 ,常提示预后不 良。此时如遇下列情况可作为与一般非 DN肾衰竭鉴别诊 断时的参考 : (1)蛋白尿相对仍较多 ; ( 2) GFR相对不最低 ; (3)肾体积缩小相对出现较晚 ; (4)贫血出现较早 ; ( 5)心血 管并发症较严重。 三、治疗 DN治疗依不同病期、不同对象而异。在历来的研究中 , 针对 DN发病机制各主要环节均曾有过针对性的干预试验 , 但大多限于实验动物观察 ,在人类 DN的验证中 ,或结果不 满意或副作用过大 ,大多未能实际应用。例如应用醛糖还原 酶抑制剂在大鼠 DN模型中可以减轻 DN病变 ;但在人类的 试验中因所需剂量过大 ,副作用过强而不能耐受。PKCβ受 体阻滞剂可以减少蛋白尿 ,同时改善肾脏异常血流动力学 , 但持续作用时间很短。针对阻碍 AGE形成或干预 AGE与 其受体结合的药物在实验动物中曾有过十分令人鼓舞的结 果 ,但在人群试验中 ,效果远不如动物实验。大剂量维生素 E等抗氧化剂的应用在 DN人群中虽有一定的好处 ,但效果 尚不理想。针对参与 DN发病的各细胞因子、生长因子等而 应用的各种阻滞剂、单克隆抗体等 ,虽然效果明显但因这些 分子信号途径不仅参与 DN的发病 ,同时还参与众多细胞的 生理活动 ,因此阻断后可能会发生众多后果 ,故较难推广。 在实际的临床应用中 ,针对 DN的治疗主要有以下几方面 : 1. 控制血糖 :控制血糖以达到纠正异常代谢自然是 DN 治疗的最根本手段。糖尿病控制与并发症试验 (DCCT)和英 国糖尿病前瞻性研究 (UKPDS)均证明 ,严格控制血糖可明 显减少 MA出现或进展为明显肾病。有报告显示 , 1型 DN 伴严重肾小球硬化者胰岛移植 8～10年后肾脏病变几近完 全恢复。一般认为 ,一般的 DN 患者 HbA1C尽量控制在 710%以下。DN进展到肾功能明显减退时 ,常有低血糖发 生 ,因此在控制血糖时应予注意。肾功能减退者 (肌酐 > 113 m l/dl)不宜使用二甲双胍类胰岛素增敏剂 ,以防乳酸性酸 中毒。 21控制血压 [ 11 ] :高血压在 DN中不仅常见 ,同时是导致 DN发生发展的重要因素 ,还是 DN并发心血管系统疾病的 重要原因。高血压在 DM的早期表现为夜间血压过度降低 , 随后昼夜血压改变消失 ,之后日间虽血压正常但运动后明显 上升 ,进则出现明显高血压。随着全身血管病变的发展 ,主 动脉相容性功能减退 ,可表现为单纯严重收缩压过高。 历来的大型临床试验证实 , DN患者血压宜尽量控制在 130 /80 mm Hg(1 mm Hg = 0. 133 kPa)以下 ,部分学者甚至推 ·032· 中华内科杂志 2005年 3月第 44卷第 3期 　Chin J Intern Med, March 2005, Vol 44, No. 3 © 1995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved. 荐更低 (120 /70 mm Hg)。但有少数报告显示 ,由于 DN常有 血管运动神经调节功能障碍 ,过低血压有可能导致肾脏灌注 不足而致损伤 ,应予注意。在临床 DN患者的治疗中 ,达到 上述靶目标血压时 ,大多需要多种药物综合应用 ,常用的有 ACE I、ARB、钙通道阻滞剂、β受体阻滞剂以及利尿剂等 ,其 中 ACE I或 ARB近年来受到重视。在几个大型临床试验中 , 与其他类降压药物相比 , ACE I或 ARB对减少蛋白尿 ,延缓 肾脏病进展及终末期肾衰竭的发生有较好的作用 ,因此认为 除降压作用外 ,还有一些非降压依赖性机制在起作用。近来 也有少数报告提示 , ACE I与 ARB合用可起到对 RAS的更全 面的阻断作用。普遍认为 ,降压是防止 DN发生及延缓进展 的最关键机制 ,但在 DN的发病机制中有众多机制可以通过 阻断 RAS而得到干预 ,因此 ACE I、ARB在 DN的治疗中可能 有一定的特殊意义。 31饮食控制及其他 :少部分的临床观察证实 ,适度限制 蛋白的摄入 (016～018 kg/d)对有一定肾功能损害者可延缓 DN进展 ,大量蛋白尿病者还可以减少蛋白尿 ,但应注意补充 充足的热卡。生长发育期、妊娠或合并有肝病者不宜过度限 制蛋白。严重脂质代谢异常对 DN特别是有心血管并发症 有不利的影响 ,宜尽量纠正。其他可推荐的治疗包括戒烟、 改变不良生活习惯等 ,对于已进入慢性肾衰竭者治疗原则是 尽早给予促红细胞生成素纠正贫血 ,尽早进行透析治疗 ,同 时注意残余肾功能的保存等等。 参 考 文 献 1 Adler SG, Pahl M, Seldin MF. Deciphering diabetic nephropathy: p rogress using genetic strategies. Curr Op in Nephrol Hypertens, 2000, 9: 992106. 2 Lansang MC, Hollenberg NK. 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(收稿日期 : 2004209215) (本文编辑 :胡朝晖 ) 基金资助 :国家自然科学基金资助项目 (30100062) 作者单位 : 100853北京 ,解放军总医院肾科 解放军肾病中心暨 重点实验室 通信作者 :陈香美 , Email: xmchen@public1bta1net1cn尿酸性肾病陈香美 　吴镝　　近年来随着我国居民饮食结构中动物蛋白摄入比例的增加 ,高尿酸血症的人群也在日益增多。临床上我们经常发现高尿酸血症多伴随肾脏病、高血压和心血管疾病出现。虽然对高尿酸血症在这些疾病中是一个病因抑或仅是一个“标志 ”还存有争论 ,但近期的临床及实验研究表明 ,尿酸对心、肾有着直接的致病作用 [ 1 ]。一个对 6403例患者的观察发现 ,血尿酸是肾功能异常的独立危险因素 ,且其风险甚至高于尿蛋白量。为探询尿酸与肾脏间的关系 ,国外近期建立 了高尿酸血症的大鼠模型 ,使这方面的研究得以进展。而尿酸转运相关基因的相继克隆 ,使我们有可能在分子水平对尿酸代谢进行调控。一、尿酸转运的分子机制尿酸在肾脏的排泄方式通常认为是经如下四步完成的 :肾小球的滤过 (100% )、肾小管的重吸收 (98% ～100% )、肾小管的再分泌 ( 50% )、分泌后的再次重吸收 ( 40% )。最后8% ～12%的尿酸由肾小球滤过排出体外。虽然有人对该方式提出质疑 ,但目前还是被广泛采用。近年来共发现了 3种与尿酸转运相关的蛋白 [ 2 ] :1. 尿酸特异性转运蛋白 (UAT) :该蛋白最初在大鼠的文库中筛选出来 ,与猪的尿酸酶基因同源性很高 ,由 322个氨基酸组成。该基因与 galectin基因非常相似 ,但后者通常被 ·132·中华内科杂志 2005年 3月第 44卷第 3期 　Chin J Intern Med, March 2005, Vol 44, No. 3 © 1995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved.