第十章 特异性免疫应答

第十章 特异性免疫应答 目的要求： 1．掌握免疫应答的基本概念 2．掌握免疫应答的基本过程、双信号要求与效应机制 3．掌握抗体产生的一般规律 4．熟悉 T、B 细胞活化、增殖与分化过程 5．了解对 TI 抗原的免疫应答 教学时数： 2 学时 教学： 当微生物突破作为第一道防线的先天性免疫进入机体后，特异性免疫应答即开始 启动，作为第二道防线发挥作用。特异性免疫主要由 T、B 细胞介导。在消灭入 侵抗原的过程中，特异性免疫系统和先天性免疫系统互为补充、相互协作。 一、基本概念 特异性免疫应答是指免疫活性细胞受到抗原刺激后发生活化、增殖并分化为效应 细胞，最终通过细胞或抗体将抗原消灭的全过程。 根据所参与的免疫活性细胞种类的不同，特异性免疫应答可分为 T 细胞免疫应答 和 B 细胞免疫应答两类。 依抗原性质、抗原剂量、抗原进入机体途径以及机体反应性等因素的不同，特异 性免疫应答结局也不同。在某些情况下，免疫系统对抗原不发生应答，即产生免 疫耐受；另一些情况下，机体对抗原产生不适当应答，造成组织损伤或器官功能 障碍，即产生超敏反应。 二、免疫应答的发生部位 免疫应答在外周淋巴器官中进行。摄取了抗原的 APC 在引流淋巴器官内集中和淋 巴细胞在全身淋巴器官中循环这两种机制为特异性淋巴细胞接触和识别抗原提 供了保障。 三、 T 细胞免疫应答 （一）抗原识别阶段 T 细胞识别的抗原包括各种细胞内感染微生物，例如病毒、某些细菌和原虫，以 及同种异体移植物等。 TCR 中的 CDR3 识别 MHC-肽复合物中的肽，CDR1 和 CDR2 则识别 MHC 分子抗原结 合槽两侧的 a 螺旋。协同受体 CD4 和 CD8 分子和其他细胞间粘附分子在 T 细胞识 别阶段和其后的活化增殖阶段中都起重要作用，它们延长 T 细胞与 APC 之间的接 触时间，并增强细胞间结合的牢固程度，促进 TCR 对 MHC-肽的识别，而且为 T 细胞提供活化的第二信号。 （二）活化、增殖和分化阶段 1．CD4+T 细胞的活化: （1）第一信号的产生： T、B 细胞的活化需要两个信号。MHC-肽与 TCR 特异性 结合后使 TCR 交联，同时使 CD3 复合体和 CD4 分子聚集。这一过程导致第一信号 （first signal）的产生，并通过 CD3 传入。接受第一信号后的 T 细胞达高亲 和力 IL-2 受体。 （2）第二信号的产生：第二信号主要由 APC 上的协同刺激分子 B7 与 T 细胞上的 CD28相互作用产生，并通过CD28传入T细胞。接受第二信号后的T细胞表达IL-2。 2．CD8+T 细胞的活化： （1）第一信号的产生： CD8+T 识别 APC 上 MHC I 类-肽产生第一活化信号。 （2）第二信号的产生： CD28 与 B7 相互作用提供第二信号。与 CD4+T 细胞不同 的是，CD8+T 细胞需要接受较强的协同刺激信号才能活化。所以 CD8+T 细胞的激 活一般需要 CD4+T 细胞辅助。 3．增殖 T 细胞接受了双活化信号后，合成和分泌其生长所需的各种细胞因子及其受体， 其中最重要的是 IL-2 与高亲和力 IL-2 受体。在 IL-2 的刺激下，T 细胞发生克 隆性扩增，产生足够数量的特异性 T 细胞。增殖是分化的基础。 4．分化 分化是初始细胞转化成为执行不同功能的效应细胞的过程。T 细胞可沿不同的途 径分化成为功能各异的细胞亚群，例如 Th（Th1 或 Th2）细胞和 CTL。 （1）Th 细胞的分化： CD4+Th0细胞活化后，在局部微环境中的细胞因子作用下分化为Th1或 Th2细胞。 （2）CTL 的分化：CD8+T 细胞在 Th1 细胞的辅助下分化成为 CTL，表达与其杀伤 作用有关的分子，其中包括粒酶（granzymes）、穿孔素（perforin）、FasL 以 及细胞因子 IFN-g、TNF-a 和 TNF-b。 （3）记忆细胞的产生： 一部分细胞分化成为记忆细胞，在体内长期存在。记忆细胞在再次遇到相同抗原 刺激时，产生比初次应答更迅速、更强烈的免疫应答，记忆细胞为机体提供长期 的抗微生物及其产物的保护。 （三）效应阶段 效应阶段即效应 T 细胞消灭抗原的过程。T 细胞免疫应答的效应阶段在淋巴器官 外进行。 1．Th1 细胞的效应 Th1 细胞在病灶局部识别 Mf 表面 MHC II 类分子递呈的抗原后，释放 IFN- g 和 TNF-b。这两种细胞因子能够激活 Mf，促进其吞噬和消化病原菌的能力，并且能 吸引血液中的单核细胞进入炎症局部。 2．Th2 细胞的效应 Th2 细胞通过分泌细胞因子促进 B 细胞对蛋白质抗原的应答。详见 B 细胞免疫应 答。 3．CTL 的效应 CTL 到达抗原所在部位后，通过 TCR 识别靶细胞表面 MHC I 类分子递呈的抗原肽， 然后通过下列三种方式杀伤细胞： （1）裂解：由穿孔素介导，其作用与补体 C9 成分一样。 （2）凋亡：CTL 释放粒酶，在靶细胞内触发引起 DNA 断裂的机制，导致靶细胞 凋亡。活化的 CTL 膜上表达的 FasL 与靶细胞膜上的 Fas 结合，导致靶细胞凋亡。 CTL 分泌 TNF-a 和 TNF-b，如果靶细胞表面表达 TNFR I，可被这些细胞因子杀 死。 四、 特异性 B 细胞免疫应答 （一）抗原识别阶段 B 细胞识别的抗原存在于体液中或细胞表面，例如细菌表面蛋白质和细菌外毒素 以及同种异体移植物细胞表面的 MHC 分子等。 （二）活化、增殖和分化阶段 1．活化 （1）第一信号的产生： BCR 与抗原决定基的结合，引起 BCR 交联，通过 Iga-Igb 向细胞内发出第一信号。 （2）第二信号的产生： T 细胞表达的 CD40L 与 B 细胞上的 CD40 的结合为 B 细 胞活化提供最强的第二信号。 2．增殖和分化 B 细胞的增殖和分化在外周淋巴组织的生发中心内进行。B 细胞的增殖和分化需 要活化的Th2细胞提供的各种细胞因子，其中IL-2、4和5促进B细胞增殖，IL-2、 4、5、IFN-g 和 TGF-b 促进 B 细胞分化成为分泌各种同种型抗体的浆细胞。浆细 胞分布在外周淋巴器官和骨髓内。 在生发中心内，B 细胞发生抗体的亲和力成熟、抗体同种型转类和分化成浆细胞 和记忆 B 细胞。一部分 Th2 细胞也同时分化成记忆细胞。 粘膜部位的 B 细胞产生分泌型 IgA 抗体。 （三）效应阶段 外周淋巴器官和骨髓中的浆细胞分泌的抗体通过血液循环到达全身。抗体与抗原 的特异性结合可直接中和病毒和细菌外毒素。分泌型抗体与病原体的结合阻止它 们在粘膜表面定居繁殖。抗体的其他生物学效应则是通过 Fc 段与非特异性免疫 成分补体、吞噬细胞和 NK 细胞等的相互作用实现的。抗原抗体复合物激活补体， 发挥溶菌溶细胞作用。抗体和补体成分调理抗原，促进吞噬细胞吞噬和消灭抗原。 抗体还可以通过 ADCC 作用杀菌或杀伤细胞。妊娠期母体的 IgG 通过胎盘进入胎 儿，为胎儿提供出生后的早期保护。 五、 抗体产生的一般规律 B 细胞对初次遇到的抗原产生的应答称为初次应答，对再次遇到的抗原的应答称 为二次应答或再次应答。 与初次应答相比，再次应答在抗体产生的动力学和抗体的同种型等方面存在许多 差别（见下表）。 初次和再次抗体应答的比较 初次应答 再次应答 参与应答的 B 细胞 初始 B 细胞 记忆 B 细胞 潜伏期 长（4-7 天） 短（1-3 天） 抗体达到最高水平所 需时间 长（7-10 天） 短（3-5 天） 抗体水平 较低 高（比初次应答高 100-1000 倍） 抗体维持时间 较短 长 抗体亲和力 低 高 抗体的同种型 早期 IgM 为主 IgG, IgA, IgE 六、B1 细胞对 TI 抗原的免疫应答 B1 细胞对多糖、脂多糖等抗原产生应答。由于对这类抗原的应答不需要 Th 细胞 的辅助，所以这些抗原被称为 TI 抗原。 B1 细胞对 TI 抗原的应答在抗某些胞外病原体（具有荚膜多糖的细菌）的感染中 发挥重要作用。因为这种特异性应答不需要B1细胞致敏和Th细胞的克隆性扩增， 所以能迅速发生，在特异性免疫应答产生之前发挥作用。 第十章 特异性免疫应答 目的要求：1．掌握免疫应答的基本概念2．掌握免疫应答的基本过程、双信号要求与效应机制3．掌握抗体产生的一般规律4．熟悉T、B细胞活化、增殖与分化过程5．了解对TI抗原的免疫应答 教学时数：2学时 教学内容： 当微生物突破作为第一道防线的先天性免疫进入机体后，特异性免疫应答即开始启动，作为第二道防线发挥作用。特异性免疫主要由T、B细胞介导。在消灭入侵抗原的过程中，特异性免疫系统和先天性免疫系统互为补充、相互协作。 一、基本概念特异性免疫应答是指免疫活性细胞受到抗原刺激后发生活化、增殖并分化为效应细胞，最终通过细胞或抗体将抗原消灭的全过程。 根据所参与的免疫活性细胞种类的不同，特异性免疫应答可分为T细胞免疫应答和B细胞免疫应答两类。依抗原性质、抗原剂量、抗原进入机体途径以及机体反应性等因素的不同，特异性免疫应答结局也不同。在某些情况下，免疫系统对抗原不发生应答，即产生免疫耐受；另一些情况下，机体对抗原产生不适当应答，造成组织损伤或器官功能障碍，即产生超敏反应。 二、免疫应答的发生部位免疫应答在外周淋巴器官中进行。摄取了抗原的APC在引流淋巴器官内集中和淋巴细胞在全身淋巴器官中循环这两种机制为特异性淋巴细胞接触和识别抗原提供了保障。 三、 T细胞免疫应答（一）抗原识别阶段 T细胞识别的抗原包括各种细胞内感染微生物，例如病毒、某些细菌和原虫，以及同种异体移植物等。TCR中的CDR3识别MHC-肽复合物中的肽，CDR1和CDR2则识别MHC分子抗原结合槽两侧的a螺旋。协同受体CD4和CD8分子和其他细胞间粘附分子在T细胞识别阶段和其后的活化增殖阶段中都起重要作用，它们延长T细胞与APC之间的接触时间，并增强细胞间结合的牢固程度，促进TCR对MHC-肽的识别，而且为T细胞提供活化的第二信号。（二）活化、增殖和分化阶段1．CD4+T细胞的活化: （1）第一信号的产生： T、B细胞的活化需要两个信号。MHC-肽与TCR特异性结合后使TCR交联，同时使CD3复合体和CD4分子聚集。这一过程导致第一信号（first signal）的产生，并通过CD3传入。接受第一信号后的T细胞表达高亲和力IL-2受体。（2）第二信号的产生：第二信号主要由APC上的协同刺激分子B7与T细胞上的CD28相互作用产生，并通过CD28传入T细胞。接受第二信号后的T细胞表达IL-2。2．CD8+T细胞的活化： （1）第一信号的产生： CD8+T识别APC上MHC I类-肽产生第一活化信号。（2）第二信号的产生： CD28与B7相互作用提供第二信号。与CD4+T细胞不同的是，CD8+T细胞需要接受较强的协同刺激信号才能活化。所以CD8+T细胞的激活一般需要CD4+T细胞辅助。3．增殖T细胞接受了双活化信号后，合成和分泌其生长所需的各种细胞因子及其受体，其中最重要的是IL-2与高亲和力IL-2受体。在IL-2的刺激下，T细胞发生克隆性扩增，产生足够数量的特异性T细胞。增殖是分化的基础。4．分化分化是初始细胞转化成为执行不同功能的效应细胞的过程。T细胞可沿不同的途径分化成为功能各异的细胞亚群，例如Th（Th1或Th2）细胞和CTL。（1）Th细胞的分化：CD4+Th0细胞活化后，在局部微环境中的细胞因子作用下分化为Th1或Th2细胞。（2）CTL的分化：CD8+T细胞在Th1细胞的辅助下分化成为CTL，表达与其杀伤作用有关的分子，其中包括粒酶（granzymes）、穿孔素（perforin）、FasL以及细胞因子IFN-g、TNF-a和TNF-b。（3）记忆细胞的产生：一部分细胞分化成为记忆细胞，在体内长期存在。记忆细胞在再次遇到相同抗原刺激时，产生比初次应答更迅速、更强烈的免疫应答，记忆细胞为机体提供长期的抗微生物及其产物的保护。（三）效应阶段效应阶段即效应T细胞消灭抗原的过程。T细胞免疫应答的效应阶段在淋巴器官外进行。 1．Th1细胞的效应Th1细胞在病灶局部识别Mf表面MHC II类分子递呈的抗原后，释放IFN- g和TNF-b。这两种细胞因子能够激活Mf，促进其吞噬和消化病原菌的能力，并且能吸引血液中的单核细胞进入炎症局部。2．Th2细胞的效应Th2细胞通过分泌细胞因子促进B细胞对蛋白质抗原的应答。详见B细胞免疫应答。3．CTL的效应CTL到达抗原所在部位后，通过TCR识别靶细胞表面MHC I类分子递呈的抗原肽，然后通过下列三种方式杀伤细胞：（1）裂解：由穿孔素介导，其作用与补体C9成分一样。（2）凋亡：CTL释放粒酶，在靶细胞内触发引起DNA断裂的机制，导致靶细胞凋亡。活化的CTL膜上表达的FasL与靶细胞膜上的Fas结合，导致靶细胞凋亡。CTL 分泌TNF-a和TNF-b，如果靶细胞表面表达 TNFR I，可被这些细胞因子杀死。 四、 特异性B细胞免疫应答（一）抗原识别阶段B细胞识别的抗原存在于体液中或细胞表面，例如细菌表面蛋白质和细菌外毒素以及同种异体移植物细胞表面的MHC分子等。（二）活化、增殖和分化阶段1．活化（1）第一信号的产生： BCR与抗原决定基的结合，引起BCR交联，通过Iga-Igb向细胞内发出第一信号。（2）第二信号的产生： T细胞表达的CD40L与B细胞上的CD40的结合为B 细胞活化提供最强的第二信号。2．增殖和分化B细胞的增殖和分化在外周淋巴组织的生发中心内进行。B细胞的增殖和分化需要活化的Th2细胞提供的各种细胞因子，其中IL-2、4和5促进B细胞增殖，IL-2、4、5、IFN-g和TGF-b促进B细胞分化成为分泌各种同种型抗体的浆细胞。浆细胞分布在外周淋巴器官和骨髓内。在生发中心内，B细胞发生抗体的亲和力成熟、抗体同种型转类和分化成浆细胞和记忆B细胞。一部分Th2细胞也同时分化成记忆细胞。粘膜部位的B细胞产生分泌型IgA抗体。（三）效应阶段外周淋巴器官和骨髓中的浆细胞分泌的抗体通过血液循环到达全身。抗体与抗原的特异性结合可直接中和病毒和细菌外毒素。分泌型抗体与病原体的结合阻止它们在粘膜表面定居繁殖。抗体的其他生物学效应则是通过Fc段与非特异性免疫成分补体、吞噬细胞和NK细胞等的相互作用实现的。抗原抗体复合物激活补体，发挥溶菌溶细胞作用。抗体和补体成分调理抗原，促进吞噬细胞吞噬和消灭抗原。抗体还可以通过ADCC作用杀菌或杀伤细胞。妊娠期母体的IgG通过胎盘进入胎儿，为胎儿提供出生后的早期保护。 五、 抗体产生的一般规律B细胞对初次遇到的抗原产生的应答称为初次应答，对再次遇到的抗原的应答称为二次应答或再次应答。与初次应答相比，再次应答在抗体产生的动力学和抗体的同种型等方面存在许多差别（见下表）。 初次和再次抗体应答的比较 初次应答 再次应答 参与应答的B细胞 初始B细胞 记忆B细胞 潜伏期 长（4-7天） 短（1-3天） 抗体达到最高水平所需时间 长（7-10天） 短（3-5天） 抗体水平 较低 高（比初次应答高100-1000倍） 抗体维持时间 较短 长 抗体亲和力 低 高 抗体的同种型 早期IgM为主 IgG, IgA, IgE 六、B1细胞对TI抗原的免疫应答B1细胞对多糖、脂多糖等抗原产生应答。由于对这类抗原的应答不需要Th细胞的辅助，所以这些抗原被称为TI抗原。B1细胞对TI抗原的应答在抗某些胞外病原体（具有荚膜多糖的细菌）的感染中发挥重要作用。因为这种特异性应答不需要B1细胞致敏和Th细胞的克隆性扩增，所以能迅速发生，在特异性免疫应答产生之前发挥作用。