李海峰-难治性重症肌无力

null难治性重症肌无力 诊断与处理难治性重症肌无力 诊断与处理李海峰 青岛大学医学院附属医院 drlhf@163.com引 言引 言重症肌无力（myasthenia gravis, MG） 由T细胞介导，通过B细胞分泌乙酰胆碱受体（AchR）抗体和肌肉特异性激酶（MuSK）抗体，并在补体的参与下，作用于神经肌肉接头处的AchR或MuSK，使它们的结构和功能受损，使其传导的安全阈下降。 部分患者可自发缓解，但95％的患者均需免疫治疗。 一些患者多种免疫治疗疗效均差，属难治性(refractory)。 对难治性患者目前还缺乏统一的定义。 我院长期随访者中属难治性者大约占10％。 MG的治疗流程 MG的治疗流程 眼肌型null全身型我国MG治疗中存在的问题我国MG治疗中存在的问题不少患者长期得不到正确诊断。 诊断后经治医师担心副作用而长期仅对症治疗。 并不在适合的患者首先推荐胸腺切除术。 在仅用激素疗效差时忽视免疫抑制剂而采用静脉注射免疫球蛋白或血浆置换等难以长期维持疗效的免疫治疗。null通常难治性MG是长期未进行系统免疫治疗的患者。 在没有足够强度免疫治疗的情况下，一些患者出现难以改善的体征（如眼球固定）。 因多次免疫治疗减量过快而导致反复加重，不得不长期反复用较大剂量激素治疗，使患者易合并感染而难以获得较好的控制。 但也有一些患者发病之初就比较难治，后者可能与患者对不同药物的敏感性差异所致。 MG的临床现和疗效存在明显的异质性，即使患者发生危象，也并非一定就难治，尤其是发病早期因明确诱因而未经过逐渐加重过程就突然发生危象者。 难治性MG的确定难治性MG的确定文献中的定义 文献中的定义 多数文献采用Osserman分型为III或IV型且免疫治疗达到数月后仍难以减量或稍微减量就复发而不能使型别向II或I型转化作为定义。 这些定义并未对病程进行限制，也未结合自身抗体和胸腺状况。 对治疗方案并未进行严格限制，尽管并未要求必须在早期行胸腺切除术，但多数为胸腺切除术数月到数年后仍然加重或无改善者。 多数激素依赖，需定期或加重时使用血浆置换或免疫球蛋白。 通常是硫唑嘌呤和/或环孢素无效者。 对各种治疗的起效时间也未作限定，但通常起效较慢，更重要的是减量后很快加重，且排除了感染等诱因所致的加重，提示患者的自身免疫反应比较强烈。 以上情况提示MG的异质性使难治性MG的定义难以确定。 不要轻易判为难治性不要轻易判为难治性否则患者将长时间暴露于较大剂量免疫抑制剂，或者接受不必要的昂贵且有一定风险的治疗。 判定为难治性还容易引起患者对治疗的信心不足，多方求诊使治疗不系统。 患者出现的负性情绪情感反应将影响免疫系统，使免疫治疗难以取得疗效，还可能造成抑郁、焦虑和神经症候群，使患者误认为疾病继续加重。 判断难治性的条件判断难治性的条件诊断的可靠性 无论MG发病早期还是病程较长，症状不典型者均应考虑其他疾病或合并其他疾病。 免疫治疗一段时间后发现达不到预期时才重新诊断的情况并不少见。null不合理的预期 在各种免疫治疗相应时段能否达到预期疗效是判断疗效的基础。 医生对有效的判断有时与患者不同。尽管患者的肌力或眼球运动明显好转，但仍然持续存在的轻微复视和疲劳却使患者感到疗效不佳，尤其是患者日常生活或工作中需要的功能。 国外缺乏个体化的评价指标，临床研究中常用的MGFA量表在成组比较中有价值，但由于成组资料的异质性，一些项目的改变在评分的改变中不明显，容易被“稀释”，难以反映个体的改善。 许贤豪量表采用相对评分，使疗效评价可以个体化。 中国临床神经科学杂志, 2007, 15: 434-438. nullHilton-Jones概括指出 激素比免疫抑制剂起效快，但一些患者要在达到最大量后2月才取得较好疗效，一些甚至需要6个月。 较常用的硫唑嘌呤起效较慢，有时在12个月从才开始起效，最大效应在24个月后。 其他免疫抑制剂起效比硫唑嘌呤快，但至少需要6个月才能判断无效。 而胸腺切除术需要在数月后起效。null各种免疫治疗的起效时间Seminars in Neurology, 2004, 24: 41-48.null对持续性症状的误解 疲劳、乏力或困倦常常被患者认为是MG的症状。脑力活动和抑郁症所致的疲乏容易被误解为MG所致。 大剂量激素可引起疲劳感和肌肉不适，减量而非增加使之好转。 持续大剂量激素可引起激素性肌病，易误作MG加重而增加剂量。 合并的甲亢可引起无力和疲劳，甲亢性肌病可造成持续的无力症状。 长期使用溴吡斯的明后受体反应性下调，减少剂量时容易引起症状短暂轻微加重。 长期激素治疗肾上腺功能受到抑制，稍微减量可引起疲乏感。严密观察定量评分改变和每个项目测量值的改变，采用安慰剂逐渐替换一定片数的激素，亦可在许多患者比较顺利减量。 Lancet, 2004, 363: 978-988. null不适当应用溴吡斯的明 胆碱酯酶抑制剂应按需给药，注意服药间隔，尽可能保持较低剂量，以免副作用增加和使受体反应性下调。 但不少患者不会根据自己的日常活动调节剂量，不知道其起效时间和维持时间，常见采用120mg，tid而非90mg，qid，但实际上后者常优于前者。 有气道高反应性者，增加溴吡斯的明剂量会引起呼吸困难加重，但这时疲劳试验的其他测量值会改善且与呼吸困难不成比例。 增加呼吸道的分泌也可因排痰不畅而加重呼吸困难，还可因误吸造成小灶性肺不张和肺部感染，使呼吸困难进一步加重。null强的松应用不当 最常见的错误是最初不能给予足量的强的松或在症状改善后减量过快。 应在控制症状后再逐渐减量并找到最小维持量，而非采用不能达到改善的较低剂量将就。 在患者尚未出现改善前不要减量，有时这需要经过数月，可以加用免疫抑制剂。 患者自己减量过快或医生采用固定的模式减量，这时出现反复的情况就较常见。 null遵医嘱情况 激素或免疫抑制剂均有相关的副作用，如激素使患者的晨轻暮重现象变成晨重暮轻，免疫抑制剂可引起食欲改变和疲劳等。 使用一段时间后激素可引起血糖改变，免疫抑制剂引起白细胞水平的下降或肝功异常。 如果患者无效也无副作用出现，就要怀疑是否遵医嘱。 null心理社会因素 临床经验和一些研究表明抑郁、焦虑等不良心理状况与MG的临床症状互为加重因素，造成病情难以改善。 我国患者因缺少MG诊治中心而多方求诊，而媒体中充斥着“中药”无副作用的宣传，一些所谓的治疗中心则片面宣传某一种疗法，如胸腺切除术，但对手术的时机和适应症掌握不严格，缺乏长期随访。 MG的治疗是需要在特定的中心长期随访调节药物并采用综合疗法，片面短期治疗不能取得较好疗效。 CNS Drugs, 2007, 21: 473-481. null查找难治性MG的生物学特征 流行病学和大宗临床资料研究提示，伴胸腺瘤者、III和IV型者以及伴有MuSK抗体者的疗效差。 但并非尽然，不要因为存在这些生物学特征就轻易判为难治性。 目前还缺乏难治性MG较可靠的生物学指标，免疫学综合指标有可能对反映难治性有帮助。 Lancet, 2001, 357: 2122-2128. Pract Neurol, 2007, 7: 405-411. 确定难治性的流程 确定难治性的流程 结合专家观点、指南和我院经验的流程结合专家观点、指南和我院经验的流程如仅用胆碱酯酶抑制剂不能阻止加重，通常在适合的患者（年龄<45岁且AchR抗体阳性的全身型，症状严重者先免疫治疗）首选胸腺切除术。 手术后3个月无改善或加重者、不愿手术者或眼肌型患者选用激素（或合用硫唑嘌呤）治疗。 开始免疫治疗时如为I或IIa型，强的松可从1mg/kg/日或等量的隔日疗法开始，如果为IIb、III或IV型，可考虑从0.5mg/kg/日开始，每隔3～5天增加5mg/日，达到1mg/ kg/日后至少治疗2个月，如果相对评分>25%可再保持该剂量治疗1个月，如果改善>50%可开始减量并先仅用激素治疗。Lancet, 2001, 357: 2122-2128. Pract Neurol, 2007, 7: 405-411. null如果3个月时相对评分<50%，则加用硫唑嘌呤2.5mg/kg /天（个别需要3/kg/天），并开始激素减量。 通常在达到0.75mg/kg/天前每隔10-15天减少5mg/天，到强的松0.5mg/kg/天前每隔20-30天减5mg/天，如果反复加重或不断加重则维持激素在0.25-0.3mg/kg/天。 期间如果出现危象或危象前期则短时间使用免疫球蛋白或血浆置换，危象者亦可大剂量甲基强的松龙冲击后再次逐渐减量并加用硫唑嘌呤。 按照患者的需要调节溴吡斯的明剂量。 此时开始进入判断难治性的程序。 Lancet, 2001, 357: 2122-2128. Pract Neurol, 2007, 7: 405-411. null遵医嘱性→ 寻找影响患者功能的生理性因素，注意在日常生活背景下判断（如患者的工作情况和工作中对某些功能的侧重）→ 判断患者的治疗是否达到足够剂量和足够疗程，合用硫唑嘌呤后至少6个月才能判断难治性→ 分析溴吡斯的明使用是否不当并进行调整→ 查找合并疾病，尤其是激素性肌病、甲状腺肌病以及慢性感染→ 考虑重新诊断 并注意患者的社会经济因素和心理状态。null但眼肌型者即使眼球固定，一些患者仍能逐渐适应，且无临床波动的顽固性眼睑下垂可考虑手术治疗，故不要把疗效差的眼肌型者作为难治性患者而接受强烈的免疫治疗。 重新诊断和 病理生理诊断 重新诊断和 病理生理诊断 排除误诊 排除误诊 误诊的常见原因： 误解神经电生理：肌萎缩性侧索硬化或线粒体肌病亦可引起递减反应（<10%）或传导阻滞，重复神经刺激（RNS）需在相应的临床背景下才能提示MG，单纤维肌电图异常不足以诊断MG。 误解AchR结果：虽然AchR阴性不能排除MG，但仅有AchR抗体阳性但症状不典型者也不能确诊MG，AchR抗体滴度较低（弱阳性）时更要谨慎分析，甚至个别患者因在实验室中血样弄混而被误诊为MG。 null误解新斯的明试验：仅根据新斯的明试验而无电生理或AchR抗体证据时需要谨慎，需定量的评价和患者的积极配合。肌萎缩性侧索硬化甚至动脉瘤压迫者偶尔新斯的明试验也有轻微改善。 先天性肌无力：尽管称作先天性，一些患者在青春期或成人期才发病，最初被诊断为抗体阴性的MG（AchR抗体阴性甚至RNS阴性），一些服溴吡斯的明也有效。但是免疫治疗无效。 null误将LEMS诊断为MG：虽然溴吡斯的明或免疫治疗也有一定效果，但疗效不佳。 MG合并其他疾病：免疫治疗无效者主要为激素性肌病和甲亢性肌病，而MG若合并多发性硬化、慢性炎症性脱髓鞘性多神经病或肌炎通常免疫治疗有效。 鉴别诊断鉴别诊断免疫治疗疗效差或无效时 眼肌型MG需鉴别进行性眼外肌麻痹、眼咽型肌营养不良、脑干占位、动脉瘤、甲状腺眼病、Meige综合征或海绵窦病变等 全身型MG需鉴别肌营养不良、线粒体肌病、获得性或遗传性代谢性肌病等。 特别注意首先排除可能出现严重不良后果的疾病，如占位或后交通动脉瘤。病理生理诊断 病理生理诊断 积极寻找药物、感染、月经、劳累以及应激等加重因素。这些因素是否直接引起MG加重或难治不能仅凭推测。 RNS检查可避免主观因素的影响。研究发现不使用胆碱酯酶抑制剂的情况下，RNS的递减程度与许贤豪量表的绝对评分相关。 RNS反映的是神经肌肉接头由AchR丧失及功能受累所致的传导障碍，也包括生理性因素的影响。我们在日常工作中观察到去除加重因素后RNS可改善。 临床经验还发现，新斯的明试验的改善程度有助于提示治疗难易程度，这与该试验反映有神经肌肉传导功能的AchR数目多少有关。 中国神经免疫学和神经病学杂志, 2005, 12: 67-69. 难治性MG的治疗 难治性MG的治疗 纠正病理生理状况 纠正病理生理状况 月经合并轻微感染是许多女性患者难治性的重要因素，必要时经知情同意后使用有闭经副作用的药物消除月经。 积极寻找可引起MG加重的药物，给患者药物清单对照有助于发现。 调整生活方式和心理状态 调整生活方式和心理状态 我们曾经在1名多次频繁在上午开诊后第一个就诊的外地“难治性”患者发现其开夜班出租车。上网和深夜看电视是许多患者疗效差的重要因素。 控制饮食可减少糖尿病和高脂血症的发生，且防止体重增加给患者活动带来的困难。 心理状态的改善使患者的免疫状态容易改善，且使患者对症状的评价更客观。我院护理单元对需要气管插管的患者进行心理干预发现能缩短插管时间。 激素是个过渡性疗法 激素是个过渡性疗法 激素因起效比免疫抑制剂快而作为首选，但长期副作用较多，故无效时也要减量。 有研究采用甲基强的松龙冲击治疗，短期疗效较好，即使在一些病情严重者改善也较小剂量较好，但6个月后的长期疗效未。 我们的经验是难治性患者虽在冲击后会短时间（2-3个月）改善，但即使从冲击开始就合用硫唑嘌呤也难以取得长期疗效。中华神经科杂志, 2006, 39: 511-515. null通常我们维持强的松剂量在1mg/kg/天最多3个月（相当于甲基强的松龙1000mg/天×10天的剂量）。在达到0.75mg/kg/天前每隔10-15天减少5mg/天，到强的松0.5mg/kg/天前每隔20-30天减5mg/天比较平稳。 激素为免疫抑制剂取得疗效提供了最初的基础，维持在一定的剂量有助于合用免疫抑制剂后不至于再加重。 临床研究和对照试验发现免疫抑制剂可减少激素用量，但在难治性患者，不同免疫抑制剂在减少激素用量和改善肌力及MG评分方面的作用不尽相同，传统免疫抑制剂起效多数也要在6个月后，新型免疫抑制剂（霉酚酸酯、他克莫司等）则起效较快（2-3个月）。 免疫抑制剂 免疫抑制剂 以下药物均可试用，但无充分证据表明哪种更好。 （B）环孢素：2.5mg/kg/天 （B）霉酚酸酯：成人1g，bid （B）环磷酰胺：500mg/m2体表面积，每月一次 （C）他克莫司：成人3mg/天，稳定后减到1-2mg/天 单克隆抗体：infliximab、etanercept和rituximab 指南（欧洲神经病学学会）推荐的级别用括号标注胸腺切除术 胸腺切除术 在难治性MG的疗效并不十分肯定。 若其他治疗无效，而患者早期又未行手术，可考虑，部分患者术后得以改善。 需选择无呼吸和吞咽困难的相对稳定患者，可缩短术后气管插管时间。MG是难治之症 MG是可治之症MG是难治之症 MG是可治之症这是丛志强教授的总结