夜间酸突破现象与胃食管反流病

中华腹部疾病杂志2003年 10月第 3卷第 10期 ·771· 夜间酸突破现象与胃食管反流病 潘 涛 综述 王一平 审校 中图分类号~R571 文献标识码：A 文章编号：1530—566(20031 10—0771—03 胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)是指 胃或十二指肠物反流入食管导致的一系列慢性症状和食 管黏膜损伤，包括非糜烂性反流性食管病(non—erosive reflux disease，NERD)和传统意义上的反流性食管炎 reflux esophagi— tis，RE)及其并发症如食管狭窄、食管溃疡和Barrett食管等。 目前认为酸在GERD发生发展中起决定性的作用，抑酸是 GERD最基本的治疗。近20年来，随着质子泵抑制剂(proton pump inhibitor，PPI)的临床应用，使GERD的治疗取得了长足 的进步。但是，近年发现有部分服用 PPI 2次／d的 GERD病 人，症状仍不能得到很好控制。通过24h PH监测显示，即使 应用PPI 2次／d也并不足以抑制夜间的胃酸分泌，仍有泌酸 高峰现象。1998年，Peghini等⋯将在使用 PPI的情况下，夜 间(当晚22时至次日早上8时)胃内pH<4．0的时间持续超 过 1h定义为夜间酸突破 (nocturnal gastric acid breakthrough， NAB)。这种 NAB现象可发生于大约 70％的 GERD病人。在 NAB期间，30％～50％的 GERD病人会伴发食道酸反流[2】。 在有严重的食管炎、Barrett食管或食管外症状的GERD病人， 这种持续的夜间反流足以导致夜间症状和黏膜的损伤。此现 象或许可以解释为什么对复杂及难治性GERD病人，即使每 日服用PPI两次也难以取得满意的疗效。对于这些需要严格 控制酸分泌的病人，NAB现象是一个严重的问题，需要更有效 的抑酸治疗。 1 NAB发生的频度 综合国外有关NAB 的研究结果，可以将其发生频度归结 如 1。 表 1 夜间酸突破(NAB )的频度 作者单位：四川大学华西医院消化内科(成都，610041) 综合以上的，可看出不论使用奥美拉唑(omeprazole)， 兰索拉唑 (1ansoprazole)，雷贝拉唑(rabeprazole)，均可观察到 维普资讯 http://www.cqvip.com · 772 · Chinese Journal of Celiopathy，October 2003，Vo1．3，No．10 NAB现象。NAB 在PPI治疗时是一种常见现象。 2 NAB 的发生机制 NAB 现象的发生机制目前尚不清楚，可能与以下因素有 关。 2．1 质子泵的抑制和再生 Peghini等认为 PPI仅对壁细胞 上激活的质子泵产生抑制，对未激活的质子泵则无抑制作用。 由于质子泵的更新多在夜间，并且夜间睡眠时缺少相应的食 物刺激，所以夜间激活的质子泵数量较白天少，PPI的抑酸作 用较白天降低“．9J。 2．2 胃酸昼夜分泌机制的影响 在生理状态下，昼夜的胃酸 分泌机制不同。日间伴随进食，胃泌素分泌增加，胃酸分泌增 加；夜间胃酸的分泌具有周期性，特征性的表现为傍晚开始上 升，午夜达到高峰，随后逐渐下降n “]。导致这种生理性的夜 间胃酸分泌周期的激发物质目前尚不清楚。Moore等“ 研究 显示夜间酸分泌水平与血清胃泌素水平不平行，提示并非由 胃泌素介导。而迷走神经夜间兴奋性增高，胃酸分泌增加可 能与此有关。Peghini等“ 研究发现 H2受体拮抗剂( —re— ceptor antagonist， RA)能有效的抑制 NAB ，提示组胺的介导 可能在夜间酸分泌中起主要作用。 2．3 质子泵抑制剂的药物代谢 PPI主要由肝脏细胞色素 P450(cytochrome P450，CYP)混合功能氧化酶系统 2C19异构 体代谢。CYP2C19存在基因多态性，目前发现3种表现型：强 代谢型(extensive metabolizer)、中间代谢型(intermediate me— taboli~．．r)、和弱代谢型(p0Or metabolize．r)。CYP2C19对各种 PPI代谢的影响不同以及人群中 CYP2C19基因型分布不同， 是影响PPI临床疗效的重要因素。Furuta等研究发现强代谢 型的纯合子发生 NAB的频度更高“ ll 。 2．4 幽门螺杆菌(Hp)感染的影响 Katsube等研究发现幽门 螺杆菌感染者不易出现 NAB 现象。这可能是因为幽门螺杆 菌能产生氨(NH3)，使夜间分泌的胃酸被中和 】。 2．5 食管酸廓清能力降低 夜间食管蠕动和唾液分泌减少， 使食管酸清除能力降低。Fouad等“ 发现夜间反流多伴食管 运动功能障碍。在 GERD病人中有食管外症状(咳嗽、哮喘、 咽炎等)者50％伴有食管运动功能障碍，而在仅有烧心症状的 病人中只有 l9％Ⅲ 。 3 NAB现象对于 GERD病人的临床意义 Adachi等“ 研究发现在 Los Angeles分级 C级和 D级的 反流性食管炎病人中，夜间食管 PH值<4的百分数要高于白 天，而在 LosAn gel 分级 A级和 B级的病人中13间酸反流的 次数和时间都明显高于夜间。提示夜间酸反流可能是导致严 重的反流性食管炎的主要机理，而一过性的食管下括约肌松 弛(transient lower esophageal sphincter relaxation，TLESR)相关 性的13间酸反流可能是轻度反流性食管炎的主要机理n 20j。 在严重的反流性食管炎病人(Los Angeles分级C级和 D级)存 在穿通性的黏膜损伤，可导致食管运动功能障碍，不仅累及食 管下括约肌，食管体部亦可受累。从而导致食管暴露于反流 的酸性胃内容物的时间延长 。在 NAB 期间伴发的食管酸 反流，对于这些病人有重要的临床意义，可能导致治疗失败及 并发症的发生。 Barrett食管病人食管对酸的敏感性下降，常常伴有无症 状性的持续的夜间酸反流恤 。Fitzgerald等 在 Barrett食管 的体外培养研究中发现，即使微量的酸暴露也会刺激细胞的 增生；Ouatu—Lascar等的研究也显示对 Barrett食管病人进行 有效的抑酸治疗能促进细胞分化以及减少细胞化生，使之有 一 定程度的病理学好转 。 所以，对于严重的反流性食管炎、Barrett食管的病人， NAB 现象具有重要的临床意义。这些病人需要增强抑酸治疗 的效果，消除 NAB 现象。 4 NAB 的治疗对策 由于NAB 现象的发生机制尚不清楚，至今并无理想的治 疗方法。目前，控制 NAB 现象最常用的方法是在服用 PPI一 13两次的基础上，夜间睡前加服 H2受体拮抗剂。Peghini 等“ 报告，服用奥美拉唑(omeprazole)时出现的NAB 现象可 以通过睡前加服雷尼替丁(ranitidine)来控制。Ka~ube等 也 在报告中明确提出了服用雷贝拉唑(rabeprazole)过程 中出现 的NAB 现象，通过睡前加服法莫替丁(famotidine)和尼扎替丁 (nizatiding)几乎可以完全得到控制。但是，Fackler等在最近 的研究发现H2受体拮抗剂对 NAB 现象的控制是暂时的。在 连续一周使用H2受体拮抗剂后，抑酸效果会明显下降。连续 使用一月，其抑酸效果与未使用 H2受体拮抗剂没有显著性差 异。这可能与H2受体拈抗剂的耐药性有关。这种耐药性的 发生机制目前尚不清楚。Faclder等n 建议按需的间断使用 H2受体拮抗剂可能会获得潜在的益处，降低由NAB 现象带 来的损伤。这些结果尚需要大量的临床试验来证实。另外， 加用西沙比利或莫沙比利等药物促进胃食管动力可能会对 NAB 的控制有所帮助。 5 结语 以上，我们就 NAB 现象的成因、频度、治疗及NAB 现象 对于GERD病人的临床意义等方面进行了。目前 NAB 现象的成因尚不清楚，现采用 H2受体拮抗剂和促动力剂治疗 NAB 的作用有限，如何解决 H2受体拮抗剂的耐药性问题或 寻找更有效的药物，尚需进一步研究。对于复杂、难治性 GERD病人及 Barrett食管病人有必要进行 24h PH监测，了解 是否存在NAB 现象，为指导治疗提供新的思路。 参考文献 1．Peghini PL，PhilipO，KatzNA，et a1．Nocturnal recovery ofgastric acid secretion with twice—daily dosing of proton pump inhibitors[J]．Am J Gastmenterol，1998；93：763 767 2．KatzPO，AndersonC，KhouryR，et a1．Gastro—oe~phageal reflux as8。． ciated with nocturnal gastric acid breakthrough On proton pump inhibi- tors[J]．Aliment Pharmacol Ther，1998；12：1231～1234 3．Hadebakk JG，Katz PO，Kuo B。et a1．Nocturnal gastric acidity and acid 维普资讯 http://www.cqvip.com 中华腹部疾病杂志 2003年 10月第 3卷第 10期 ·773· breakthrough on different 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