糖尿病治疗的几个问题

null 糖尿病治疗的几个问题 糖尿病治疗的几个问题江苏省中医院 安晓飞 （一）胰岛素的应用（一）胰岛素的应用 胰岛素的纯度 胰岛素的纯度结晶胰岛素 结晶提纯，纯度70-90% 单峰纯胰岛素 凝胶过滤提纯，纯度98% 单组分胰岛素 离子交换提纯，纯度99.9% 胰岛素种类 胰岛素种类短效类：普通胰岛素，中性胰岛素 单组分人胰岛素—诺和灵R，优泌林R 中效类： 诺和灵N，优泌林N， 预混胰岛素—诺和灵30R，优泌林70/30 长效类：PZI 超短效胰岛素:诺和瑞 缓效胰岛素类似物：甘精胰岛素 中性鱼精蛋白胰岛素 Neutral Protamine insulin Hagedorn (NPH)中性鱼精蛋白胰岛素 Neutral Protamine insulin Hagedorn (NPH)属中效制剂 鱼精蛋白与胰岛素二者的量相匹配，0.4 mg/100 iu，鱼精蛋白 无多余 二者呈相当的比份 只需加微量的锌使制剂稳定：锌0.016 ~ 0.04 mg/100 iu NPH与RI混合应用时，由于无多余的鱼精蛋白，故RI不被吸附， 以速效形式存在 目前有各种比例的预混胰岛素(Premixed insulin)NPH/RI:70/30,80/20,60/40 鱼精蛋白锌胰岛素 Protamine Zine Insulin (PZI) 鱼精蛋白锌胰岛素 Protamine Zine Insulin (PZI)属长效制剂 鱼精蛋白与胰岛素的比例为1.2 mg/100 iu，鱼精蛋白有过剩 需有过量锌使制剂稳定：锌0.2 mg/100 iu 如PZI与RI混合应用，有一部分RI被鱼精蛋白吸附而变为缓效 PZI约可吸附其本身半量的RI 例如PZI 20 U + RI 20 u (1:1混合) 约相当于PZI 30 u + RI 10 u (3:1混合)使用原则使用原则初始剂量：0.30.6/kg/d 不平均分配：早餐>晚餐>午餐, 早餐>晚餐 控制不好多查空腹和餐前,控制好多查空腹和餐后 调整幅度：>8.3mmol/L，每增加2.8mmol/L 相应增加12u，<5.6mmol/L，每减2.8mmol/L 相应减少12u 空腹血糖调整睡前剂量，餐后血糖调整餐前量 2 型糖尿病的自然病程2 型糖尿病的自然病程20100102030糖尿病病程相对 细胞功能血浆葡萄糖胰岛素抵抗胰岛素分泌126 mg/dL空腹餐后null UKPDS 研究中  细胞功能的渐进恶化020406080100109876543210123456年限-细胞的功能 (% )胰岛素在2型糖尿病的应用指征扩大 空腹血糖>13.8mmol/L — 胰岛功能衰竭 新诊断的2型糖尿病— 胰岛细胞休息疗法 2型糖尿病治疗的新概念 点线面结合，联合用药 降低高糖毒性，重视餐后血糖水平 提高胰岛素的敏感性，防止细胞功能逐年减低 降低一切与糖尿病相关的死亡风险 胰岛素在2型糖尿病的应用指征扩大 空腹血糖>13.8mmol/L — 胰岛功能衰竭 新诊断的2型糖尿病— 胰岛细胞休息疗法 2型糖尿病治疗的新概念 点线面结合，联合用药 降低高糖毒性，重视餐后血糖水平 提高胰岛素的敏感性，防止细胞功能逐年减低 降低一切与糖尿病相关的死亡风险 null2型糖尿病代谢控制目标 血浆葡萄糖 HbAlc* 血压 体块指数(BMI) 总胆固醇 HDL-C 甘油三酯 LDL-Cmmol/l % mmHg kg/m2 mmol/l mmol/l mmol/l 计算空腹: 非空腹:理 想 4.4-6.1 4.4-8.0 <6.2 <130/80 M<25 F<24 <4.5 >1.1 <1.5 <2.5一 般 ≤7.0 ≤10.0 6.2-8.0 >130/80 <160/95 M<27 F<26 ≥4.5 1.1-0.9 <2.2 2.5-4.4差 >7.0 >10.0 >8.0 >160/95 M≥27 F≥26 ≥6.0 <0.9 ≥ 2.2 >4.42型糖尿病胰岛素治疗的进阶2型糖尿病胰岛素治疗的进阶方案 OHA联合治疗，血糖控制无法达标 第1阶段 白天OHA＋睡前胰岛素 血糖控制无法达标 第2阶段 停用OHA，每天二次胰岛素 血糖控制无法达标 第3阶段 每天多次胰岛素（MDI）null饮食控制及运动治疗增加双胍和/或糖苷酶抑制剂失败失败成功成功 失败增加磺脲类降糖药成功肥胖及超重的2型糖尿病患者成功： 保持血糖控制达标 继续原治疗方案开始胰岛素治疗null饮食控制及运动治疗非肥胖的2型糖尿病患者增加磺脲类，双胍类或糖苷酶抑制剂（单独治疗或联合治疗）失败失败成功成功成功： 保持血糖控制达标 继续原治疗方案开始胰岛素治疗null适用于单纯用1-2种口服药物不能很好控制血糖的人 用法：继续口服原有降糖药物且药物剂量不变，加用少量胰岛素帮助降糖补充治疗OHA与胰岛素联合治疗的协同或补充作用OHA与胰岛素联合治疗的协同或补充作用磺脲类及苯甲酸衍生物（胰岛素分泌激动剂）： 增加肝脏内源性胰岛素水平并且增强饮食介导的胰岛素释放 二甲双胍（Metformin）： 在肝脏增加胰岛素的敏感性并且减少肝糖输出 噻唑烷二酮（胰岛素增敏剂）： 在外周组织增强胰岛素的作用并且增加外周组织对葡萄糖的摄取 -糖苷酶抑制剂 ： 延缓餐后葡萄糖的吸收 null2型糖尿病胰岛素治疗的第1阶段 （白天OHA＋睡前胰岛素） 针对应用OHA治疗血糖控制仍无法达标的患者◆ 维持原OHA治疗方案 ◆ 睡前 (22:00), NPH (H), 0.1u ~0.2u/kg （或晚餐时应用70/30预混胰岛素）null补充方案： 中效胰岛素: 早饭前、睡前null一般睡前 NPH,若FPG↓满意 白天餐后血糖可明显改善 若早餐前 NPH 联合口服降糖药 可改善晚餐后血糖 胰岛素补充治疗原则继续使用口服降糖药物 早餐前或晚饭后11-12点后使用中效或长 效胰岛素 初始剂量为 0.1- 0.2 u/kg 监测血糖 3日后调整剂量，每次调整量在2-4 u 空腹血糖控制在4-8 mmol/L(个体化) null如果日剂量大于30单位，或每日>2次注射，应停用所有口服降糖药物单用胰岛素替代治疗 由于患者对胰岛素的敏感性不同，胰岛素使用剂量应个体化、从每天6-8u开始，尽量避免低血糖的发生。联合治疗方案比较 联合治疗方案比较 睡前 Ins 睡前 Ins 睡前 Ins 睡前 Ins 格列本脲 二甲双胍 格列、双胍 晨Ins HbA1c (%)↓ -1.8 -2.5 -2.1 -1.9 体重(kg)↑ 3.90.7 0.91.2 3.60.8 4.61.0 低血糖平均 次/年 3.41.0 1.80.4 3.31.6 3.91.6 Ins U/晚 243 369 203 243null适用于： 2-3种口服药物不能很好控制血糖，不得不改用胰岛素者 或因出现各种严重慢性并发症不得不用胰岛素者 或患病多年，为了防止尚未出现但可能很快会出现的并发症者； 外源胰岛素用量接近生理剂量时 自己重视，要求很好地控制血糖者 替代治疗null用法：停用所有口服药物，完全靠胰岛素降糖， 一日至少注射两次 方案：多种多样、各有利弊， 病人依从性和血糖控制水平不能兼顾胰岛素替代治疗的注意点胰岛素替代治疗的注意点一、替代治疗剂量估计—以短效胰岛素为例 1、胰岛功能极差时最大约40单位/日： 基础最大量：1u / h, 约24u/day 餐前最大剂量：6－8u / 每餐 2、一般情况下： 2型糖尿病 >1.0 U / kg / 日 1型糖尿病 0.7-0.8 U / kg / 日 null二、胰岛素剂量分配 一般使用：早餐前 2/3日剂量左右 晚餐前 1/3日剂量左右 建议：三餐前用短效或超短效类似物 睡前用中效或长效类似物 null三、基础量设定—举例NPH NPH:起效时间3小时，达峰6－8小时，持续14－16 小时，故NPH 一次/日不能全天覆盖； 1、睡前对FBG最好，但12Pm有空白区：次日 4Pm-晚餐前 2、若NPH一般两次注射/日：8-9Am±、12Pm± 相当于长效胰岛素，能覆盖24小时，较好！ 3、基础量设置过小：餐前血糖下降不满意，造成餐 前短效R用量过大，餐后3-4小时易低血糖；null四、如果存在胰岛素抵抗如何处理？ 固定相对合理的胰岛素日剂量后血糖仍然不满意： a)加胰岛素增敏剂： 二甲双胍：控制体重上升，减少INS用量 噻唑烷二酮类： 稳定血糖，减少胰岛素用量 b)加α-糖苷酶抑制剂： 可减少胰岛素用量、稳定餐后血糖波动 老年人胰岛素用量稍大时减少下餐前低血糖 c） 强调控制饮食，减轻体重，合理运动时间 五、治疗经验五、治疗经验一）夜间基础不补充充分 FBG 造成三餐前 R 剂量过大，血糖波动 R 剂量过大 下餐前低血糖 低血糖后高血糖 二）NPH睡前剂量过小，FBG 不满意 一般NPH 睡前剂量： 肥胖者 10－15 u 非肥胖者 5－10 unull 三）晚餐后血糖控制难 原因：1、晚餐前低血糖反跳 2、晚餐进餐量大，不活动 3、晚餐前后有早餐前NPH的作用变异 处理：1、需减早餐前NPH或中餐前短效 2、减少晚餐量、运动 null四）诺和N/NPH的吸收变异问题： 1、NPH注射后约4天才能完全吸收； 2、NPH注射在大腿内侧要12小时才开始入血起作用，但在腹部注射4-6小时就可发挥作用； 3、NPH剂量越大、完全吸收时间越长，所以不能快速加量； 4、NPH在同一病人、同一部位、同一剂量吸收速度也可变异，可能与运动量、饮食量和种类、心理状态都有关；糖尿病人的胰岛素分泌差异糖尿病人的胰岛素分泌差异Time0600100014001800220002000600800600400200Insulin secretion (pmol/min)正常人 2型糖尿病人 1型糖尿病人0null替代方案-1 （R+N，R+N）早餐 午餐 晚餐 睡前（12：00） 午餐 上午 下午 夜间R R N Nnull替代方案-2：30R(50R), 30R(50R)早餐 午餐 晚餐 睡前（12：00） 午餐 上午 下午 夜间R R NPH NPHnull一日两次注射法： 自己混合R＋N,或两次预混30R(50R) 优点：简单，减少午餐前注射的不便利 缺点： 1）早餐后2h血糖满意时－午饭前低血糖 2）午饭后血糖很难控制 3）活动或晚餐进餐晚--晚餐前低血糖 4）晚餐前N过量－前半夜低血糖 null替代方案-3（R+G，R，R）早餐 午餐 晚餐 睡前（12：00） 早餐 上午 下午 夜间 R R R 来得时null一日三次注射法： R＋G、R、R 优点：接近生理状态 缺点：早餐前G量大，晚餐前后易低血糖 餐前R量大，上、下午低血糖 null替代方案-4（R，R，R、N）早餐 午餐 晚餐 睡前（12：00） 早餐 午餐 上午 下午 夜间R R R Nnull替代方案-5（Asp、Asp、Asp、N）早餐 午餐 晚餐 睡前（12：00） 早餐 午餐 上午 下午 夜间Asp Asp Asp N目前公认最佳注射方案！null替代方案-6（R+N，R，R，N）早餐 午餐 晚餐 睡前（12：00） 早餐 午餐 上午 下午 夜间R R R N N注意事项 (1)注意事项 (1)首次用胰岛素应从小剂量开始，每日量分配：早餐>晚餐前>午餐前>睡前 时间：餐前15-30‘，黎明现象者早餐前45-60’饮食治疗配合：上午、下午、睡觉少量加餐，有低血糖反应时速口服葡萄糖或静注葡萄糖 需减少胰岛素量： 1.胰岛素在肾脏的代谢及排泄减少：肝、肾损、甲减 2.可致低血糖的疾病：肾上腺皮质功能和垂体功能低下、腹泻、胃麻痹、肠梗阻、呕吐、食物吸收减退 老年人 (易发生低血糖)注意事项 (2)注意事项 (2)联合应用药物 升高血糖的药物：糖皮质激素、ACTH、胰升血糖素、雌激素、口服避孕药、甲状腺素、肾上腺素、噻嗪类利尿剂、苯妥英纳协同降血糖：口服降糖药、同化类固醇、雄激素、单胺氧化酶抑制剂、非甾体消炎痛药 游离胰岛素增加：抗凝药、水杨酸盐、磺胺类、抗肿瘤药(与胰岛素竞争和球蛋白结合)注意事项 (3)注意事项 (3)联合应用药物 血中胰岛素增加：氯喹、奎尼丁、奎宁等 改变糖代谢、血糖上升：钙通道阻滞剂、可乐定、二氮嗪、GH、肝素、α受体拮抗剂、大麻、吗啡、尼古丁、β受体阻滞剂(普萘洛尔可阻止肾上腺素升高血糖的反应) 降低血糖：(ACEI、溴隐停、氯贝特、酮康唑、锂、甲苯咪唑、茶碱、大量酒精、奥曲肽) 如果有急性并发症、或严重肝肾功能不全者，只能用普通或速效胰岛素， 不能再用中长效胰岛素—起效慢、代谢慢；注射短效胰岛素以后的半小时内必须进食；中效胰岛素需在睡前注射。 null（二）讨论 1 心内科糖尿病患者β受体阻滞剂的使用。 2 心衰（左或者右或者全）合并糖尿病酮症和常见电解质紊乱的补液注意事项。 3 甘露醇和低分子右旋糖苷需要对胰岛素吗？ 4 OGTT、VGTT、胰岛素或C肽释放实验的常见问题。 5 糖化血红蛋白的意义。 6 胰岛素的两相分泌和代谢。 null7 糖尿病和高血压 8 低血糖症,低血糖和低血糖反应 9 ICU和CCU胰岛素使用量的注意 10 糖尿病肾病和糖尿病合并非糖尿病肾病 11 糖尿病合并冠心病患者心肌缺血的特点 （痛阈提高，胸闷气促为主，弥漫性病变） 12 糖尿病肾病患者ACEI的使用 （应该以内生肌酐清除率为准25ml/min) 13 低血糖昏迷和脑血管意外 14 代谢综合症的不同诊断 null几点经验 1 胰岛素敏感：1U=2~4g葡萄糖或代谢10g葡萄糖。 2 发热病人体温每升高1度，追加20%胰岛素。 3 胰岛素半衰期：内源5~10min，外源20min。 停止静滴后2小时降糖作用消失。 4 血糖大于16.7mmol/L降低任何抗生素的作用效果。 5 1mmol/L=18mg/dL 6 严格控制饮食一个月后，FBG>7和PBG>10 开始药物治疗。 7 尿糖三段测定 。“+”=4单位胰岛素。 null8 FBG>7mmol/L,BG1mmol/L=1.4U PBG>10mmol/L,BG2mmol/L=1U 血糖测定:血清,血浆,全血 10 “三短一中”早上空腹高血糖的应对 (睡前10点和夜间3点血糖测定) 11 预混胰岛素应用和午餐后高血糖 12 个体化用药, 按照原则办事, 不犯教条主义. null