验证

GMP对验证的要求（GMP修订稿2009年9月） 第 1 页 共 4 页 GMP的验证要求 验证（Validation）证明任何操作规程（或）、生产工艺或系统能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。 企业可以采用经过验证的创新或改进的方法，达到不低于本规范的要求。 【生产管理负责人：主要职责】6、确保完成各种必要的验证工作。…… 【质量管理负责人：主要职责】9、确保完成各种必要的验证工作，审核和批准验证和报告； 【生产管理负责人和质量管理负责人通常有下列共同的质量职责】…4、确保关键设备和仪表经过确认、验证或校准并在有效期内；5、确保完成生产工艺验证； 生产某些激素类、细胞毒性类（如抗肿瘤类药品）、高活性化学药品应使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备；特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备； 应建立设备档案，保存设备采购、安装、确认和验证、维修和维护、使用、清洁的文件和记录 经改造或重大维修的设备应进行重新确认或验证，符合要求后方可用于生产。 物料和产品的运输应能满足质量保证需要，运输条件应予验证。 物料必须从质量管理部门批准的供应商处采购，应尽可能直接向生产商购买。物料供应商应相对固定，改变物料供应商应按操作规程对新的供应商进行质量审计或评估，改变主要物料供应商还应对新的供应商进行现场审计，并需要对产品进行相关的验证及稳定性考察。 企业的厂房、设施、设备和检验仪器应经过确认和验证，应采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。 企业应确定需要进行的确认和验证工作，以证明其特定操作的关键部分是受控的。 企业确认和验证工作的关键信息应在验证总中以文件形式清晰说明。 应建立确认和验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到以下预定的目标：1、设计确认（Design Qualification或DQ）应证明厂房、辅助设施、设备的设计符合本规范要求；2、安装确认（Installation Qualification或IQ）应证明厂房、辅助设施和设备的建造和安装符合设计；、3、运行确认（Operational Qualification或OQ）应证明厂房、辅助设施和设备的运行符合设计标准；4、性能确认（Performance Qualification或PQ）应证明厂房、辅助设施和设备在正常操作方法和工艺条件下能持续有效地符合标准要求。5、工艺验证（Process Validation或PV）应证明一个生产工艺在规定的工艺参数下能持续有效地生产出符合预定的用途、符合药品注册批准或规定的要求和质量标准的产品。 采用新的生产处方或生产工艺前，应验证其对常规生产的适用性。生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下，应能始终生产出符合预定的用途、符合药品注册批准或规定的要求和质量标准的产品。 关键的生产工艺和操作规程应定期进行再验证，确保其能够达到预期结果。 当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法及其它因素发生变更时，应进行确认或验证，必要时，还应经过药品监督管理部门的批准。 清洁方法应经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。 确认和验证不应视为一次性的行为，首次确认和验证后应根据产品质量回顾分析情况进行再验证。 企业应在验证总计划或其它相关文件中规定厂房、设施、设备、检验仪器、生产工艺、操作规程和检验方法保持持续的验证状态。 应根据验证对象制定验证方案，并经过审核、批准。验证方案应明确实施验证的职责。 验证应按照预先确定和批准的方案实施；验证工作完成后，应写出验证报告，并经审核、批准。验证结果和结论（包括和建议）应有记录并存档。 应根据验证的结果建立生产工艺规程和操作规程。 与本规范有关的每项活动均应有记录，以便追溯品生产、质量控制和质量保证等活动。所有记录至少应保存至药品有效期后一年，确认和验证、稳定性考察的记录和报告等重要文件应长期保存。 操作规程的内容应包括：题目、编号、版本号、颁发部门、生效日期、分发部门以及制订人、审核人、批准人的签名并注明日期，标题及正文。下述活动应有相应的操作规程、所采取的措施或所得结果的相关记录：验证、…… 生产过程中应尽可能采取措施，防止污染和交叉污染，如：…6、采用经过验证并已知效果的清洁和去污染操作规程进行设备清洁； 质量控制实验室文件应符合第八章的原则，应有下列详细文件，如：…6、必要的检验方法验证记录； 应有物料和不同生产阶段产品的书面检验操作规程，阐述所用方法、仪器和设备。检验结果应有记录。每批药品应有批检验记录，包括中间产品、待包装产品和成品的检验记录和相应的检验报告，可追溯该批药品所有相关的质量检验情况。1、企业应确保药品按照注册批准的方法进行全项检验。2、符合下列情形之一的，应对检验方法进行验证：a采用新的检验方法；b检验方法需变更的；c采用《中华人民共和国药典》未收载的检验方法；d法规规定的其它需要验证的检验方法。 质量受权人在批准放行前，应对每批药品进行质量评价，保证药品的生产符合本规范要求，并确认符合以下各项要求：1、该批药品及其生产符合注册批准的要求和质量标准；2、主要生产工艺和检验方法经过验证；… 某些情况下，持续稳定性考察计划中应额外增加批次，如重大变更或生产和包装有重大偏差的药品应列入稳定性考察。此外，任何采用非常规工艺重新加工、返工、或有回收操作的批次，也应考虑列入考察计划，除非已经过验证和稳定性考察。 任何申请的变更都应评估其对产品质量的潜在影响。企业可以根据变更的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将变更分类（如主要、次要变更）。判断变更所需的验证、额外的检验以及稳定性考察应有科学依据。 应当对回顾分析的结果进行评估，并有是否需要采取整改和预防性措施或进行再验证的评估意见。应有文件和记录说明采取整改措施的理由。应及时、有效地完成经批准的整改计划。应有检查、回顾这类措施的管理规程，自检过程中，应检查管理规程的有效性。当有合理的科学依据时，可按产品的剂型分类进行质量回顾，如固体制剂、液体制剂和无菌制剂等。 返工（Reprocessing）将某一生产工序生产的不符合质量标准的一批中间产品或待包装产品的一部分或全部返回到之前的工序，采用经验证的生产工艺进行再加工，以符合预定的质量标准。 无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验。 A级：高风险操作区，如：灌装区、放置胶塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的区域及无菌装配或连接操作的区域。通常用层流操作台（罩）来维持该区的环境状态。层流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s。应有数据证明层流的状态并须验证。 为评估无菌操作区的微生物状况，应对微生物进行动态监测，监测方法有沉降碟法、定量空气采样法和表面取样法（如：棉签擦拭法和接触碟法）等。动态取样应避免对洁净区造成不良影响。成品批记录的审核应同时考虑环境监测的结果，决定是否放行。对表面和操作人员的监测，应在关键操作完成后进行。除在生产过程中需进行微生物监控外，系统验证、清洁和消毒等操作完成后，也应进行微生物监控。 隔离操作器只有经过适当的验证后方可投入使用。验证时应当考虑隔离技术的所有关键性因素，如隔离系统内部和外部所处环境的空气质量、隔离操作器的消毒、传递操作以及隔离系统的完整性。 因吹灌封技术的特殊性，应特别注意设备的设计和验证、在线清洗和在线灭菌的验证及结果的重现性、设备所处的洁净区环境、操作人员的培训和着装，以及设备关键区域内的操作，包括灌装开始前设备的无菌装配。 无菌药品生产的洁净区空调净化系统应保持连续运行，不得经常关闭，以始终维持相应的洁净度级别或无菌状态。因故关闭后再次开启空调净化系统，应重新进行洁净区的验证，验证合格后方可用于无菌药品的生产。 所有设备如灭菌柜、空气处理及过滤系统、呼吸过滤器和气体过滤器、工艺用水的处理、生产、贮存和分配系统等，都必须验证并定期维修保养；维修保养后，经批准方可投入使用。 无菌生产工艺的验证应当包括培养基的模拟试验。应根据产品的剂型、培养基的选择性、澄清度、浓度和灭菌的适用性来选择培养基。应尽可能模拟常规的无菌生产工艺，并包括所有对结果有影响的关键生产工序。此外，还应考虑正常生产中已出现过的各种偏差及最差情况。培养基模拟试验的初始验证需要连续进行3次试验。此模拟试验应在规定的时间间隔以及空调净化系统系统、设备、生产工艺及班次数有重要的变更后重复进行。培养基模拟试验通常每一生产工艺每年进行2次。培养基灌装容器的数量应足以保证评价的有效性。对批次量比较小的产品而言，培养基灌装的数量应至少等于产品的批次量。培养基模拟试验的目标是不出现长菌，但置信度为95％时，污染率应小于0.1%。企业应建立警戒及纠偏限度标准。发生任何微生物污染时，均应进行调查。 应采取措施确保任何验证试验不危及生产的安全性。 所有的灭菌方法都应经过验证。应特别注意现行《中华人民共和国国药典》未收载的灭菌方法或被灭菌产品不是一种简单的水溶液或油溶液时所采用的灭菌方法。应尽可能采用热力灭菌法。 任何灭菌方法在投入使用前，都必须通过物理检测手段验证其对产品的适用性及灭菌效果，即每种被灭菌产品的所有部位都达到了设定的灭菌要求，必要时还应进行生物指示剂试验，作为灭菌监控的补充手段。 应对灭菌方法的有效性定期进行再验证（每年至少一次）。设备有重大变更后，应进行再验证。应保存再验证的结果和记录。 灭菌设备腔室内待灭菌物品的装载方式应通过验证确立。 在验证和生产过程中，用于监测或记录的温度探头与用于控制的温度探头应分别设置，设置的位置应通过验证确定。每次灭菌均应记录灭菌过程的时间/温度曲线。 如采用自控和监测系统，该系统应经过验证，以确保符合关键工艺的要求。该系统应能录系统本身以及工艺运行过程中出现的故障，操作人员应监控这类故障的发生。应定期将独立的温度显示器的读数与灭菌过程中记录获得的图谱对照。 干热灭菌时灭菌柜腔室内的空气应循环并保持正压，以阻止非无菌空气进入。进入腔室的空气应经过高效过滤器过滤，高效过滤器应经过完整性测试。当干热灭菌用于去除热原时，验证应包括细菌内毒素挑战试验。 只有经试验证明本法对产品质量没有不良影响时方可采用辐射灭菌。验证方案应包括考察包装密度变化对灭菌效果的影响的考察。 只有在其它灭菌方法不能采用时方可采用本法。灭菌工艺验证应能证明环氧乙烷对产品不会造成破坏性影响，并能证明针对不同产品或物料所设定的排气条件和时间能够确保所有残留气体及反应产物降至设定的合格限度。 灭菌后的物品应存放在受控的通风环境中，以便将残留的气体及反应产物降至规定的限度内。该工艺过程应经过验证。 使用除菌过滤器前、后，应采用适当的方法对其完整性进行检查并记录。常用的方法有起泡点试验、扩散流试验或压力保持试验。验证中，应测定正常过滤的滤速和过滤器两侧的压差。在常规生产中，如果明显偏离上述数据，均应记录并调查原因。调查结果应归入批记录。 同一规格和型号的过滤器，应经过验证确定其使用时限。 应采用经验证的方法密封包装产品的容器，以避免无菌药品再次遭受污染。熔封的包装产品（如玻璃或塑料安瓿瓶）应作100%的检漏试验。其它包装容器的密封性应根据适当的规程进行抽样检查。 非经肠道用药品在灌装后，应逐一对其外部污染或其它缺陷进行检查。如采用灯检法，应在照度和背景均受控条件下进行灯检。应定期检查灯检人员的视力（佩戴眼镜的员工可戴镜检查），并允许他们在眼睛疲劳时，暂停灯检并进行休息。如果采用其它检查方法，该方法应经过验证并定期检查设备的性能，并记录。 成品的无菌检查只能视为确保无菌的一系列控制措施中的最后一项措施。产品的无菌检查法应进行验证。 在批准实施参数放行条件下，应特别注意验证及生产全过程的监控。 注射剂的细菌内毒素检验方法应进行验证。 关键的工艺参数或特性通常应在研发阶段或根据历史的资料和数据确定，应规定工艺参数的必要范围，以确保工艺操作的重现性，包括：1）确定产品的质量特性；2）确定影响产品质量特性的关键工艺参数；3）确定常规生产和工艺控制中的关键工艺参数范围。 验证应扩展到对原料药质量，尤其对纯度和杂质有重要影响的关键操作。 验证的方式：1、原料药生产工艺的验证方法一般应为前验证。因原料药生产批数不多、原料药不经常生产，或用验证过的工艺生产原料药，但该生产工艺已有变更等原因，难以从原料药的重复性生产获得现成的数据时，可进行同步验证。2、如生产工艺没有发生因原料、设备、系统、设施或生产工艺改变而对原料药质量有影响的重大变更时，可例外进行回顾性验证。该验证方法适用于下列情况：a关键质量属性和关键工艺参数均已确定；b已设定合适的中间控制项目和合格标准；c除操作人员失误或设备故障外，从未出现较大的工艺或产品不合格的问题。D已明确原料药的杂质情况。3、回顾性验证的批次应当是验证阶段中所有的生产批次，包括不合格批次。应有足够多的批次数，以证明工艺的稳定。必要时，可用留样检验获得的数据作为回顾性验证的补充。 验证计划：1、应根据生产工艺的复杂性及工艺变更的大小决定工艺验证的运行次数。前验证和同步验证通常采用三个连续的、成功的批次，但在某些情况下，需要更多的批次才能保证工艺的一致性（例如复杂的原料药生产工艺，或周期很长的原料药生产工艺）。回顾性验证一般需审查10-30个连续批次的数据，方可评估工艺的一致性，但如有充分的理由，审查的批次数可以减少。2、工艺验证期间，应对关键的工艺参数进行监控。与质量无关的参数，例如与节能或设备使用相关控制的参数，无需列入工艺验证中。3、工艺验证应证明每种原料药的杂质都在规定的限度内，如可能与以往数据相比，应比工艺研发阶段确定的杂质限度或者关键的临床和毒理研究批次的杂质数据更好。 清洁验证：1、清洁规程通常应进行验证。原料药生产的非专用设备必须进行清洁验证。清洁验证一般应针对污染及物料夹带易给原料药质量带来最大风险的状况及工艺步骤。如后续的纯化步骤可去除残留物，生产初始阶段的设备清洁规程可不必验证。2、清洁规程的验证应当反映设备实际的使用情况。如果多个原料药或中间产品共用同一设备生产，且采用同一规程进行清洁的，则可选择有代表性的中间产品或原料药作为清洁验证的参照物。应根据溶解度、难以清洁的程度以及残留物的限度来选择清洁参照物，而残留物的限度则需根据活性、毒性和稳定性确定。3、清洁验证方案应详细描述需清洁的设备、规程、所用清洁剂、合格标准、需监控的参数以及检验方法。该方案还应规定需取样品的类型、如何取样及贴签。4、取样方法应包括擦拭法、淋冼法或其它方法（如直接萃取法），以同时对不溶性和可溶性残留物进行检测。5、应采用经验证的、检测残留物或污染物灵敏度高的分析方法。每种分析方法的检测限必须足够灵敏，能检测残留物或污染物的限度标准。应确定分析方法可达到的回收率。残留物的限度标准应切实可行、可以检验、可以验证，并根据最有害的残留物来确定，可根据原料药最低的药理、毒理或生理活性来确定，也可根据原料药生产中最有害的组分来确定。6、对需控制微生物、热原或细菌内毒素污染水平的生产工艺，应在设备清洁和消毒验证文件中有详细阐述。7、清洁规程经验证后应按验证中设定的检验方法定期进行监测，以保证日常生产中规程的有效性。 病毒的去除或灭活步骤：1、毒去除和灭活是某些工艺的关键步骤，应按经验证的规程操作。2、应采取必要的措施来防止去除和灭活病毒操作后可能的病毒污染。敞口操作区应与其它操作区分开，并设独立的空调净化系统。3、同一设备通常不能用于不同的纯化操作。如果使用同一设备，应采取适当的清洁和消毒等必要的措施来防止病毒通过设备或环境由前次纯化操作带入后续纯化操作。 【原料或中间品混合】如果原料药的物理性质至关重要（例如：用于口服固体制剂或混悬剂的原料药），混合工艺应进行验证，以证明混合批次的质量是均一的。因混合可能对关键特性（如粒径分布、松密度和堆密度）产生影响，验证还应包括对这些特性的检测。 重新加工：应对重新加工的批次进行评估、检验及必要的稳定性考察，并有完整的文件和记录，以表明重新加工后的产品与原工艺生产的产品质量相同。同步验证往往是验证重新加工规程的适当手段，可用一个方案同时确定重新加工的规程和预期结果。…… 必要时，应当验证培养基、宿主微生物蛋白、其它与工艺有关的杂质、与产品有关的杂质和污染物的去除效果。 用于加工处理活生物体的生产操作区和设备应便于清洁和去污染（如可采用熏蒸消毒法）。清洁和去污染的有效性应经验证。 管道系统、阀门和呼吸过滤器应便于清洁和灭菌。应尽量采用在线清洁、在线灭菌系统。密闭容器（如发酵罐）的阀门应能用蒸汽灭菌。呼吸过滤器应为疏水性材质，且使用效期应经验证。 应对任何病毒去除或灭活工序进行充分验证，并采取措施防止生产过程中已完成病毒去除或灭活处理的产品被再次污染。 原料血浆、血浆分离组分、中间产品、成品的储存，以及从单采血浆站到企业、或企业内不同生产场地之间、企业到销售商或用户的运输过程中，应检查和验证规定的储存温度。 用于特定病原体（如HIV-1、HIV-2、HBV、HCV）标记检查的体外诊断试剂应具有适当的灵敏度和特异性，经药品监督管理部门批准并经国家药品生物制品检定机构逐批检定合格，应视同原辅料进行验收入库、储存、发放和使用。检验方法应经过验证。 对血液制品进行病毒去除或灭活的方法应经过验证。不得用生产设施和设备进行病毒去除或灭活方法的验证，以避免常规生产受到验证用病毒污染的风险。