影响多发性肌炎皮肌炎患者预后的相关因素研究

影响多发性肌炎、皮肌炎患者 预后的相关因素研究 刘 　明1 , 刘银红1 , 许贤豪1 , 谭爱国2 , 褚德发3 , 丁纪兵4 , 崔言文5 (卫生部北京医院 ,1. 神经内科 ,2. 检验科 ,3. 统计室 ,北京 100730 ;4. 山东省新汶矿务局中心医院神经内科 ,山东 新汶 271219 ; 5. 山东省诸城市中医医院内科 ,山东 诸城 262200) 摘要 : 目的 　观察影响多发性肌炎 (polymyositis ,PM)和皮肌炎 (dermatomyositis ,DM)患者预后的相关因素 ,并 探讨抗 Jo21 抗体在判断预后中的价值。方法 　对 52 例 PM (27 例) 和 DM (25 例) 患者进行 1～27 年随访 ,并对 所有患者进行抗 Jo21 抗体测定 ,临床肌力评定应用 4 级功能障碍评级法 ,统计学处理应用科克斯比例危险模式、 四格表确切概率法及χ2影响 PM 和 DM 患者预后相关因素。结果 　52 例患者病死率 2112 % ,1 年生存率 8612 % ,3 年生存率 8114 % ,5 年生存率 7814 % ,9 年生存率 7416 % ,未发现与生存时间密切相关的因素。伴有 恶性肿瘤 ( P = 01003) 、间质性肺炎 ( P = 01006) ,吞咽困难 ( P = 01004) 患者病死率高于不伴上述疾病患者 ,痊愈 和基本治愈患者占生存患者的 6017 %。发病时肌肉功能情况与预后无关。52 例 PM 和 DM 患者抗 Jo21 抗体阳 性 9 例 (1713 %) ,其中 PM 阳性者 6 例 (2212 %) ,DM 阳性者 3 例 (1210 %) ,抗 Jo21 抗体阳性患者 6617 %伴间质 性肺炎 ,3313 %伴吞咽困难。结论 　PM 和 DM 患者长期预后较好 ,存活者中大部分患者可基本痊愈 , 伴有恶性 肿瘤、间质性肺炎、吞咽困难患者病死率高。抗 Jo21 抗体阳性患者易伴间质性肺炎和吞咽困难。 关键词 : 多发性肌炎 ; 皮肌炎 ; 抗 Jo21 抗体 ; 随访 中图分类号 : R746 ; R593126 　文献标识码 : A 　文章编号 : 100622963 (2005) 0320143205 收稿日期 : 2004204202 ; 修订日期 : 2004205217 作者简介 : 刘明 (19652) , 男 , 山东省人 , 副主任医师 , 主要从事神经病学、老年神经病学、神经肌肉病及脊髓病研究。通讯地址 : 卫 生部北京医院神经内科 , 北京 100730。联系电话 : (010) 6513226626182。 A Study on the Related Factors Affecting the Prognosis of Patients with Polymyositis or Dermatomyositis L IU Ming1 , L IU Yin2hong1 , XU Xian2hao1 , TAN Ai2guo2 , CHU De2fa3 , DIN G Ji2bing4 , CU I Yan2wen5 (1. Depart ment of Neurology , 2. Depart ment of Inspection , 3. Depart ment of Statistics , Beijing Hospital , Minist ry of Healt h , Beijing 100730 ; 4. Depart ment of Neurology , The Center Hospital of Shandong Xinwen Coal Mine , Shandong Xinwen 271219 ; 5. Medical Depart ment , The Chinese Medicine Hospital of Shandong Zhucheng , Shandong Zhucheng 262200 , China) ABSTRACT : Objective 　To assess the related factors including anti2Jo21 antibody which affected the prognosis of polymyositis ( PM) and dermatomyositis (DM) . Methods 　52 patient s with PM and DM were followed up f rom 1 to 27 years , functional disability was assessed using a 42stage grading system , anti2Jo21 antibody was tested in all cases , statistical methods included Cox proportional hazards model , Fisher’s exact test andχ2 test computer anal2 ysis. Results 　Case2fatality rate was 2112 % , one2year survival rate 8612 % , three2year 8114 % , five2year 7814 % , nine2year 7416 % , the factor that closely related to survival time was not found. The case2fatality rate in the group s with malignant tumour ( P = 01003) , interstitial pneumonia ( P = 01006) , dysphagia ( P = 01004) were higher than those without these diseases , the cured was 6017 % of survival patient s. The musclar function at on2 set of the disease was not related to prognosis. Anti2Jo21 antibody was positive in 6 of 27 PM (2212 %) and 3 of 25 DM (1210 %) . In the group with positive anti2Jo21 antibody , 6617 % patient s accompanied with interstitial ·341·中国神经免疫学和神经病学杂志 2005 年 5 月第 12 卷第 3 期　Chin J Neuroimmunol & Neurol 2005 ,Vol . 12 ,No. 3 pneumonia , 3313 % dysphagia. Conclusions 　The long2term prognosis of PM and DM was better , the most sur2 vival patient s could be almost cured ,the prognosis of the patient s with malignant tumour , interstitial pneumonia , and dysphagia was poor while case2fatality rate was high. The patient s with positive anti2Jo21 antibody were apt to be associated with interstitial pneumonia and dysphagia. Key words : polymyositis ; dermatomyositis ; anti2Jo21 antibody ; long2term follow up 　　多发性肌炎 (polymyositis , PM) 和皮肌炎 (dermatomyositis ,DM)为原因未明的骨骼肌炎性 疾病 ,其预后及影响预后的因素国外文献报道不多 且结论不一 ,有关文献报道 PM 和 DM 最常见的 特异性抗体为抗组氨酸酰化转移 RNA 合成酶抗 体 (抗 J O21 抗体) ,而国内近来尚未见相关报道。 该文对 52 例 PM 和 DM 患者进行长期随访以分析 影响预后的相关因素 ,并对 52 例患者进行了抗 Jo2 1 抗体检测。 1 　资料和方法 111 　资料 　52 例均为作者医院 1972 —2003 年住 院患者 ,男 24 例 (4612 %) 、女 28 例 (5318 %) ,其中 PM 27 例 (5119 %) ,DM 25 例 (4811 %) 。发病年 龄 12～72 岁 ( < 18 岁患者仅 1 例) ,平均 (4814 ± 1216)岁。住院期间均进行肌电图 ( EM G) 、血清肌 酶谱[包括肌酸磷酸激酶 ( CP K) 、天冬氨酸氨基转 移酶 (AST) 、丙氨酸氨基转移酶 ( AL T) 及乳酸脱 氢酶 (LD H) ]、肌肉活检等检查。其诊断均符合 Bohan 和 Peter 提出的诊断[1 ,2 ] 。 112 　随访 　对患者进行长期随访以观察其发病 年龄、性别、病种 ( PM 或 DM) 以及是否伴有恶性 肿瘤、结缔组织及其他自身免疫性疾病、间质性肺 炎、吞咽困难、抗 Jo21 抗体阳性或阴性、发病时肌 肉功能情况等因素对预后的影响。间质性肺炎经 胸部 X 光片和 CT 确诊。 113 　临床肌力评定标准 　应用 4 级功能障碍评 级法[ 3 ] :1 级 :无或轻微功能障碍 ,不影响工作或日 常活动 ,跑步有时困难但上肢功能正常。2 级 :轻 度功能障碍 ,无全身功能障碍 ,患者可随意活动 ,行 走不需帮助 ,两个必要条件是 : (1)上肢功能障碍但 未同时累及远端和近端肌群 ,下肢必须能在无需扶 手情况下上楼梯 ; (2)如果上肢功能正常 ,下肢功能 应在扶扶手情况下能上楼梯。3 级 :中度功能障 碍 : (1)全身功能障碍 (功能障碍同时累及上肢近端 和远端肌群及下肢功能障碍) ; (2)下肢功能障碍而 不能上楼梯或行走需帮助。4 级 :重度功能障碍 , 需坐轮椅或卧床。 114 　预后评定 　痊愈 + 基本治愈组 (治愈组) :治 疗后肌肉功能达 1 级或功能达 2 级并较发病时至 少进步 1 级 ,随访期间病情稳定无复发。未愈 + 复 发组 (复发组) :治疗后肌肉功能未达到 2 级或起病 时肌肉功能 2 级且无进步者 ,以及随访期间病情复 发 (功能退步 1 级以上) 者。失访患者按失访前最 近的状况评定。 115 　治疗 　对 52 例患者均应用强的松 1～2 mg/ (kg ·d) ,疗程 2～20 个月 ,其中 12 例患者加 用免疫抑制剂如硫唑嘌呤、氨甲喋呤、雷公藤等 ,2 例患者静脉应用丙种球蛋白 014 mg/ ( kg ·d) ,共 5 d。 116 　抗 Jo21 抗体测定 　52 例患者均行抗 Jo21 抗 体测定 ,Western blotting 试剂盒为万孚生物技术 有限公司产品。 117 　统计学处理 　采用 Stata 软件 ,应用科克斯 比例危险模式 ( Cox proportional hazards model) 分析各因素与生存时间的关系 ;采用 SPSS 软件 计 ,应用四格表确切概率法 ( Fisher exact test ) 分 析各因素与病死率及抗 Jo21 抗体的关系 ,以χ2 检 验分析肌肉功能与预后的关系。 2 　结果 211 　发病前感染及随访 　19 例患者 (3615 %) 发 病前有感冒、受凉、腹泻等病史。随访时间 1～27 年 ,平均 (9116 ±8117) 个月 ,中位数 6215 个月 ,失 访 4 例。 212 　伴发疾病 　伴有结缔组织疾病或其他自身 免疫性疾病者 5 例 (916 %) ,分别为类风湿关节炎 2 例 ,结节性甲状腺肿、系统性红斑狼疮、脂膜炎各 1 例。随访期间发现恶性肿瘤 3 例 (518 %) ,其中 2 例 DM 患者分别于发病后 1、7 个月发现肺癌、膀胱 癌 ,1 例 PM 患者发病后 6 个月发现腹膜后恶性肿 瘤。18 例患者病程中有吞咽困难 (3416 %) 。伴间 质性肺炎者 17 例 (3217 %) 。 213 　病死率及生存率 　随访期间共死亡 11 例 , 病死率 2112 %。其中发病后死亡分别为第 1 年 5 例 (4515 %) ,第 2 年 4 例 ( 3614 %) ,第 5 年 1 例 ·441· 中国神经免疫学和神经病学杂志 2005 年 5 月第 12 卷第 3 期　Chin J Neuroimmunol & Neurol 2005 ,Vol . 12 ,No. 3 (911 %) ,第 7 年 1 例 (911 %) 。死亡原因分别为肺 部感染伴呼吸衰竭 5 例 ,恶性肿瘤 3 例 ,心律失常 伴心衰、心肌梗死、肝昏迷各 1 例 ,8112 %患者于起 病后 2 年内死亡。生存率为 1 年 8612 %、3 年 8114 %、5 年 7814 % ,9 年 7416 % ,失访者未列入计 算。 214 　影响生存时间的因素 　发病年龄、性别、病 种 ( PM 或 DM) 以及是否伴有恶性肿瘤、结缔组织 疾病、间质性肺炎、吞咽困难、抗 Jo21 抗体阳性或 阴性 8 个因素与生存时间无密切相关关系 (均 P > 0105) (表 1) 。伴有恶性肿瘤、间质性肺炎、吞咽困 难患者病死率 (依次为 100 %、4711 %和 4414 %)高 于不伴上述疾病者 (依次为 1613 %、816 % 和 818 % , P = 01003、P = 01006、P = 01004) ,而未发 现其他因素与病死率密切相关。 215 　影响预后的因素 　根据预后将患者分为痊 愈 + 基本治愈组 24 例 (4612 %) ,未愈 + 复发组 17 例 (3217 %) ,死亡组 11 例 (2112 %) ,其中痊愈 + 基本治愈患者占生存患者的 5815 %。痊愈 + 基本治愈组、未愈 + 复发组及死亡组发病时的肌力评级分别为 :2 级 6 例、3 例、1 例 ,3 级 18 例、12 例、9 例 ,4级 0 例、2 例、1 例 ,经χ2检验未发现发病时肌肉功能与预后相关 ( P > 0105) 。216 　抗 Jo21 抗体 　抗 Jo21 抗体阳性 9 例(1713 %) ,其中 PM 阳性者 6 例 (2212 %) ,DM 阳性者 3 例 ( 1210 %) , 其伴间质性肺炎者 6 例(6617 %) ;抗 Jo21 抗体阴性患者伴间质性肺炎 11例 (2516 %) ,用四格表确切概率法计算结果 P =01017 , 表明抗 Jo21 抗体阳性患者伴发间质性肺炎的机会多。另外 ,18 例伴吞咽困难患者中抗 Jo21抗体阳性 6 例 (3313 %) ,34 例无吞咽困难患者中抗 Jo21 抗体阳性 3 例 (818 %) ( P = 01026) ,表明抗Jo21 抗体阳性患者伴发吞咽困难的机会多。抗 Jo21 抗体阳性与其他因素无显著相关性。 表 1 　各因素与生存时间及预后的关系 Table 1 　The relationship s between prognosis and relevant factors Group n PrognosisCured 　　Recurred 　　Deat h χ 2 P Average live time ( Šx ±s) (mont h) Median(mont h) P Gender 　Male 24 11 9 4 11 13 0157 841 62 ± 631 15 621 50 0157 　Female 28 14 7 7 971 61 ± 951 57 621 50 Entity 　PM 27 11 12 4 51 11 0108 721 89 ± 481 90 621 00 01086 　DM 25 14 4 7 1111 84 ±1031 81 871 00 Malignant tumour 　+ 3 0 0 3 111 87 01003 141 33 ± 41 73 161 00 01092 　- 49 25 16 8 961 35 ± 811 84 631 00 Connective tissue disease 　+ 5 2 1 2 11 21 0155 911 00 ± 751 64 991 00 0199 　- 47 23 15 9 911 68 ± 831 10 621 00 Interstitial pneumonia 　+ 17 5 4 8 101 27 01006 731 47 ± 701 72 491 00 0127 　- 35 20 12 3 1001 43 ± 701 71 871 00 Dysphagia 　+ 18 4 6 8 101 95 01004 801 61 ± 721 02 621 5 0149 　- 34 21 10 3 971 44 ± 851 99 621 5 Anti2Jo21 antibody 　+ 9 2 4 3 21 94 0123 801 00 ± 831 22 411 00 0164 　- 43 23 12 8 941 47 ± 831 22 631 00 ·541·中国神经免疫学和神经病学杂志 2005 年 5 月第 12 卷第 3 期　Chin J Neuroimmunol & Neurol 2005 ,Vol . 12 ,No. 3 3 　讨论 　　关于 PM 和 DM 预后的文献报道不多 , 一般 认为病死率为 20 %～ 30 % ,比一般人群病死率 高[4 ,5 ] ,总 5 年生存率约为 80 % ,存活者中约一半 基本痊愈[6 ] 。该组患者病死率 2112 % ,总 5 年生 存率 7814 % , 存活者中痊愈与基本痊愈者占 5815 % ,提示预后较好 ,与既往报道相符。关于影 响预后的因素 ,Drouet 等[5 ] 观察了 28 例 PM 和 DM 患者影响生存时间、肌肉功能、关节功能、呼吸 功能及生活质量等因素 ,仅发现男性比女性肌肉功 能恢复较好 ,余无突出发现。Mangars 等[7 ] 长期随 访 69 例 DM 和 PM 患者结果显示 ,发病第 1 年病 死率最高 ,影响死亡的因素为老年、伴发间质性肺 炎、癌症及吞咽困难 ;用皮质类固醇治疗 1 个月后 肌肉功能无改善的 PM 患者病死率高 ,总的长期预 后较好 ,存活者中 8416 %基本痊愈。近来 Marie 等随访了 77 例 DM 和 PM 患者 ,结论也基本一 致[8 ] 。该研究未发现发病年龄、性别与生存时间相 关。总之 , PM 和 DM 患者伴有恶性肿瘤、间质性 肺炎、吞咽困难者病死率高 ,未发现与生存时间相 关的因素 ,发病第 1 年的病死率最高 ,大部分死亡 患者于发病前 2 年内死亡 ,存活者中大部分可基本 痊愈且长期预后较好。 　　目前认为 PM 和 DM 是具有遗传易感性的个 体被各种环境因素触发后产生的自身免疫性疾病 , 其发病机制可能与分子模拟有关。有研究发现约 50 %PM 和 DM 患者有表达人类白细胞抗原 - DR3 基因型 ,认为整体的遗传因素特别是 Ⅱ类抗 原在其发病机制中起重要作用[9 ,10 ] ,一些病毒感染 特别是副黏液病毒 ,如柯萨奇 A9 病毒 ,可能是肌 炎的病因[11 ,12 ] 。该组 3615 %患者病前可能有病毒 感染的证据。抗 Jo21 抗体直接作用于胞浆抗原 , 尤其是氨基酰化 t RNA 合成酶 ,Jo21 活性位点附 近的氨基酸顺序与某些病毒的衣壳蛋白有同源性 , 通过针对病毒或病毒2酶类复合物的抗体与宿主蛋 白或酶起交叉免疫应答而致病。抗 Jo21 抗体被认 为是 PM 和 DM 特别是伴有间质性肺炎患者的较 特异性抗体。Vazquez Abad 等[13 ] 报道 554 例结 缔组织疾病 (包括系统性红斑狼疮、硬皮病、雷诺 病、PM、DM) 患者经检测抗 Jo21 抗体 ,仅在 40 例 PM 和 DM 患者中发现 8 例抗 Jo21 抗体阳性。有 文献报道[4 ] ,50 %左右 PM 患者及 10 %左右 DM 患者抗 Jo21 抗体阳性 ,大部分抗 Jo21 抗体阳性患 者伴有间质性肺炎。该组资料 2212 %PM 患者及 1210 %DM 患者抗 Jo21 抗体阳性 ,后者 6617 %伴 有间质性肺炎 ,高于抗体阴性患者 (2516 %) 。同时 发现抗 Jo21 抗体阳性患者伴发吞咽困难的机率 高 ,以往无类似报道。另外 ,抗 Jo21 抗体阳性与其 他因素 ,经检验无显著相关性。综合国外报道及该 组资料认为 ,抗 Jo21 抗体是临床诊断 PM 和 DM 比较特异性的实验室指标 ,对判断预后也有参考价 值。 　　关于治疗 ,近来有采用静脉输大剂量免疫球蛋 白、血浆置换及环孢菌素 A 治疗 PM、DM 患者有 效的文献报道[ 14216 ] ,但缺乏大样本、随机、双盲对照 研究。 参考文献 : [ 1 ] Bohan A , Peter JB. 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Arthritis Rheum , 1996 , 39 : 2922 296. ·641· 中国神经免疫学和神经病学杂志 2005 年 5 月第 12 卷第 3 期　Chin J Neuroimmunol & Neurol 2005 ,Vol . 12 ,No. 3 [14 ]Mastaglia FL , Phillips BA , Zilko PJ . Immunoglobulin therapy in inflammatory myopathies [ J ] . J Neurol Neurosurg Psychiat ry , 1998 ,65 (1) : 1072110. [15 ]Dalakas MC. Controlled studies with high2dose int ra2 venous immunoglobulin in the t reatment of dermato2 myositis , inclusion body myositis , and polymyositis [J ] . Neurology , 1998 , 51 (6 Suppl 5) : S37245. [16 ]Danieli M G , Malcangi G , Palmieri C , et al . Cyclos2 porin A and int ravenous immunoglobulin t reatment in polymyositis/ dermatomyositis [ J ] . Ann Rheum Dis , 2002 , 61 (1) : 37241. 多发性硬化文献在我国期刊中的分布 丛爱玲1 , 李芳芳1 , 王 　敏1 , 李成建2 (1. 青岛大学医学院附属医院图书馆 ,山东 青岛 266003 ;2. 中国人民解放军 401 医院图书馆 , 山东 青岛 266071 ) 关键词 : 文献计量学 ; 多发性硬化 ; 期刊 中图分类号 : R744151 　文献标识码 : D 　文章编号 : 100622963 (2005) 0320147201 1 　文献来源和统计方法 　此文统计的期刊文献来源于中 国医学科学院医学信息研究所制作的《中国生物医学文献 数据库》(简称 CBMdisc) 。将 1996 —2003 年 CBMdisc 中有 关多发性硬化 (MS)方面的文献篇目逐一统计、整理、归纳 , 从中找出核心期刊。 2 　结果和讨论 　调查结果表明 ,1996 —2003 年 8 年中共 有 301 种期刊登载 MS 相关文献 ,共计 1 058 篇。其中中华 医学系列杂志 24 种 ,中国医学系列杂志 45 种 ,医学院学报 37 种 ,中医药杂志 22 种 ,临床 (实用) 医学系列杂志 21 种 , 国外医学系列分册 19 种 ,现代医学系列杂志 4 种 ,省市医 药杂志 51 种 ,军队医药杂志 6 种 ,其他 50 种。载文量在 5 篇以上的期刊有 42 种 ,依次为中国神经免疫学和神经病学 杂志 (83 篇) ,中华神经科杂志 (41 篇) ,国外医学神经病学 分册 (37 篇) ,临床神经病学杂志 (32 篇) ,脑与神经疾病杂 志 (30 篇) ,中风与神经疾病杂志 (21 篇) ,国外医学情报 (20 篇) ,中国神经精神疾病杂志 (19 篇) ,中国临床康复 (19 篇) , 河南实用神经疾病杂志 (18 篇) , 国外医学内科学分 册 (14 篇) , 国外医学免疫学分册 (13 篇) , 临床神经电生理 学杂志 (12 篇) , 卒中与神经疾病 (12 篇) , 世界医学杂志 (10 篇) , 临床误诊误治 (9 篇) , 临床荟萃 (9 篇) , 中国医学 影像技术 (8 篇) , 上海免疫学杂志 (8 篇) , 山东医药 (8 篇) , 中国临床神经科学 (8 篇) , 国外医药合成药分册 (7 篇) , 免疫学杂志 (7 篇) , 医用放射技术 (7 篇) , 国外药讯 (7 篇) , 国外医学护理学分册 (7 篇) ,国外医学临床放射学 分册 (7 篇) ,中国免疫学杂志 (6 篇) , 中国实用眼科杂志 (6 篇) ,广西医学院学报 (6 篇) ,苏州医学院学报 (6 篇) ,中医 杂志 (6 篇) ,广西医学 (6 篇) ,中华内科杂志 (5 篇) , 中国实 用内科杂志 (5 篇) ,中国煤炭工业医学杂志 (5 篇) ,中国医 科大学学报 (5 篇) ,哈尔滨医科大学学报 (5 篇) ,实用儿科 临床杂志 (5 篇) ,现代护理 (5 篇) ,四川医学 (5 篇) ,国外医 学物理医学分册 (5 篇) 。 　　这 42 种期刊合计载文量 546 篇 (占 51161 %) ,其中前 39 种合计载文量 531 篇 (占 50119 %) 可满足 50 %的信息 量。前 21 种合计载文量 423 篇 (占 39198 %) 可提供近 40 %的信息量 ,构成了我国 MS 方面的核心期刊 ;前 10 种 合计 320 篇 (占 30125 %) 可提供 30 %的信息量 ,前 5 种合 计 223 篇 (占 21108 %) 可提供 20 %的信息量 ,是高效核心 期刊 ;其中《中国神经免疫学和神经病学杂志》载文量最多 , 达 83 篇 (占 718 %) ,是首选核心期刊。 　　利用光盘数据库探讨期刊文献的分布和确定核心期 刊 ,国内已屡有报道。此调查结果表明 ,50 % MS 中文期刊 文献分布于 39 种期刊 ,40 %分布于 21 种期刊 ,30 %分布于 10 种期刊 ,20 %集中于 5 种期刊。《中国神经免疫学和神 经病学杂志》可提供近 8 %的信息量 ,是我国 MS 首选核心 期刊。前 21 种核心期刊是广大医务工作者获取我国 MS 信息的重要来源 ,也是从事临床、科研、教学必需的参考工 具。经常阅读此类核心期刊 ,花时不多 ,收益不小。因此 , 建议广大读者学会掌握利用这方面的信息 ,以便更好地开 展临床、科研工作 ;各级图书信息部门也应注意这方面的动 态 ,增加这些核心期刊的收藏比例 ,以满足读者的需求。 收稿日期 :2004209221 ;修订日期 :2004211225 作者简介 :丛爱玲 (19652) ,女 ,山东省人 ,副研究馆员 ,从事文献检索工作。通讯地址 :青岛大学医学院附属医院图书馆 ,青岛 266003。联系 电话 : (0532) 2911579。E2mail :congal @qdumh. qd. sd. cn。 ·741·中国神经免疫学和神经病学杂志 2005 年 5 月第 12 卷第 3 期　Chin J Neuroimmunol & Neurol 2005 ,Vol . 12 ,No. 3