唐氏综合征产前筛查的进展

唐氏综合征产前筛查方法进展 王 　铮 ,黄国香 ,胡 　边 　(兰州军区乌鲁木齐总医院临床医学研究所 ,830000) 摘 　要 : 　唐氏综合征是人类最常见的染色体疾病 ,在我国的发病率高 ,是危害极大的先天缺陷性疾病。产前筛查作为 预防性优生学的重要措施之一 ,正发挥着越来越重要的作用。本文介绍了孕母血清标志物及遗传学超声技术筛查唐氏胎儿 的研究进展 ,目前血清学结合超声筛查已显示出良好的应用前景。 关键词 : 　唐氏综合征 ;产前筛查 ;血清标记 ;遗传学超声 中图分类号 :R714155 　　　文献标识码 : 　A 　　　文章编号 :1006 - 9534 (2005) 04 - 0127 - 02 　　唐氏综合征 (down′s syndrome DS) 又称 21 - 三体综合 征 ,是活产婴中最常见的染色体异常患儿 ,是导致患儿智力 发育迟缓等出生缺陷的主要原因[ 1 ] 。临床现为严重的不 可逆的智力障碍 ,存活者生活完全不能自理。1959 年 Leje2 une 证实 21 三体为 DS的发病原因。上世纪 90 年代发现与 DS 相关区为 21q22 ,DS为多基因表达的结果 ,额外的 1 条 21 号染色体导致某些基因增强表达和某些正常基因产物过剩 , 造成一些重要的生化代谢不平衡。目前 DS在新生儿中的发 病率为 1/ 700 ,95 %的病人为 21 三体 ,其余为易位或嵌合型。 DS胎儿一旦出生则无法治愈 ,唯一避免的方法就是进行产 前筛查和产前诊断 ,查出后立即终止妊娠。目前产前筛查方 法主要包括 :血液生化筛查、超声筛查。 一、血液生物化学筛查 (一)单项标记物 母血清中甲胎蛋白 (AFP) 是最早被用来筛查 21 三体综 合征胎儿的血清标志物 ,是胎儿血清中最常见的球蛋白 ,其 结构和功能类似于白蛋白[ 2 ] 。孕早期由卵黄囊产生 ,孕中期 由肝脏大量产生。胎儿上皮完整时 ,少量的 AFP 从胎儿泌 尿道进入母体循环。1984 年 Merpates 等发现孕妇妊娠三体 儿的血清中 AFP 水平低于正常值 1. 0MoM[ 3 ] 。AFP 单独用 于胎儿 DS筛查的阳性检出率约为 25 %左右[ 4 ] 。绒毛膜促 性腺激素 (hCG) 是由α和β二聚体的糖蛋白组成。完整的 hCG是由胎盘绒毛膜的合体滋养层产生 ,在妊娠的前 8w 增 加较快 ,孕 38 周后逐渐下降 ,约 20w 达到相对稳定。孕妇血 清中 hCG主要以完整形式存在 ,游离β - hCG 约占 18 %。 1987 年 Bogart 最先报道了孕中期 hCG的升高与 DS 的发生 有关[ 5 ] ,检出率 40 % ,假阳性率为 7 %。游离β- hCG 用于 DS的检测敏感期可从孕早期到孕中期 (3～22w) ,但研究发 现中期的检出率更高。采用游离β- hCG可提高检出率 ,且 在筛查中稳定性好 , 单用游离β - hCG 检出率可高达 51 %[ 6 ] 。游离雌三醇 (uE3) 是由胎儿肾上腺、肝脏和胎盘合 成的 1 种女性雌激素 ,以游离形式直接由胎盘分泌进入母体 循环 ,在母体肝脏内被代谢为硫酸盐和葡萄苷酸雌三醇。 uE3 主要用于孕中期筛查 ,在胎儿 DS时 ,母体血清中的这一 标记仅表现为降低异常。有关这一标记的使用价值 ,目前尚 有不少争议。妊娠相关血浆蛋白 A ( PAPP - A) ,是由胎盘合 体滋养层分泌的大分子糖蛋白 , 1990 年初就有人发现 ,这一 标记在孕早期 (8～12w)对 DS 等胎儿染色体异常较敏感 ,这 一标记物已被作为早期血清标记物筛查的首选 ,研究表明 PAPP - A 的检测敏感仅限于孕早期。血清单项 PAPP - A 筛查 DS检出率可达 60 % ,假阳性率 5 %[ 7 ] 。 抑制素 A ( Inhibin - A)被认为是 1 个由合胞体滋养层产 生的化学物质 ,研究发现孕妇血清中与胎儿 DS 相关的主要 为二聚体抑制素 A (dimeric inhibin A) 。血清二聚体抑制素 A 在孕 10w 开始升高 ,15～25w 保持恒定。在一些多标记联合 应用中发现其作用不可忽视 ,甚至超过 uE3。 (二)多项标记物组合应用 11 孕早期组合 　1996 年由 Wald 领导的国际产前筛查 研究小组 ,对来自 9 个国家 ,21 个产科中心的产前筛查标本 进行了包括 AFP、hCG、α- hCG、β- hCG、uE3、PAPP - A、in2 hibin - A 等七项标记的综合研究。经过各种统计发现 , 用β- hCG、PAPP - A 组合 ,在孕 10w DS 的阳性检出率最 高 ,可达 63 %。若在此基础上增加上述另外 5 个标记中的任 何 1 个 ,结果阳性检出率的增加均不超过 2 %。为此认为这 两项标记是孕早期筛查 DS的最佳组合。 21 孕中期组合 　AFP、β- hCG、uE3 是最先被使用的组 合 ,被称为“三联标记”[ 8 ] 。1994 年美国妇产科学院曾向全 美孕妇正式推荐这一组合。这一组合标记的胎儿 DS的阳性 检出率约为 65 %～75 % ,其中用于高龄孕妇检出率更高 ,主 要筛查敏感期为 15～22w。目前筛查唐氏综合征及其它先 天缺陷 ,国际上常用的方法是检测母亲血中的β- HCG和 AFP ,在孕 14～20w 检出率最高 ,结合孕龄及母亲的其他因 素 ,应用计算机综合分析发生 DS 的危险机率 ,可以筛查出 75 %～85 %的 DS患儿。台湾学者利用 AFP、β- hCG结合孕 龄筛查 DS ,检出率 56. 5 %～67 % ,假阳性率 5. 3 % - 8 %[ 9 ] , 提示此种联合筛查同样适合于亚洲人。AFP 和β- HCG是 目前较好的预测 DS儿可能发生的指标。 二、遗传学超声筛查 遗传学超声能用于胎儿染色体异常的产前筛查 ,是因为 它有针对性地选择了一些胎儿标记作为评判依据。有学者 经过大量的临床探索 ,以下几个标记 ,现已受到普遍关 注并有可能成为用于筛查的候选标记。 (一)胎儿颈项透明膜厚度 　这是目前被使用频率最高 的标记之一。胎儿颈项透明膜在孕早期 (9～13w) 是介于颈 ·721·中国优生与遗传杂志 2005 年第 13 卷第 4 期 © 1995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved. 项皮肤和脊柱外软组织之间的一层半透明组织 ,简称 N T。 N T 正常情况下一般在孕中期消失 (14w 以上) ,而在孕中期 这一部位则被称为颈项皱褶厚度 ,若这一标记测量异常 (DS 胎儿通常 N T > 5mm)时称为颈项褶皱增厚 ,或囊性水肿性颈 项增厚。这一标记异常除了见于 DS 胎儿 ,还可见于 18、13 三体综合征、Turner 综合征及一些非染色体综合征。Pajkrt 报道以此方法筛查 DS检出率 69 % ,假阳性率 4 %[ 10 ] 。 (二)长骨测量 　目前被用于筛查胎儿 DS 的长骨有 :肱 骨、股骨、胫骨、腓骨。其中肱骨、股骨使用频率较高。An2 thony 等在长骨测量的基础上 ,建立了根据长骨长度估计风 险率的方法。作者发现 ,肱骨、股骨的短小与 DS胎儿的关系 较密切 ,敏感性可达 63 % ,特异性为 78 %[ 11 ] 。这些风险率 的估计还可以结合母龄风险和血清标记筛查风险率一起运 算。 (三) 其他标记 　包括十二指肠闭锁、肾盂扩张、心脏异 常、羊水过多或脐动脉搏动指数异常上升均提示胎儿可能患 DS ,并且多项指标异常比单项异常提示患儿的风险更大。 采用以上这些标记具有操作简便、所需时间较短、较符 合常规操作要求等优点。这些标记经过不断验证 ,有望成为 用于胎儿 DS及其它染色体异常筛查的常规B 超标记。大量 的检测数据提示 ,遗传学超声技术远远超越常规产科 B 超的 应用范围 ,正在成为产前筛查中一项实用且非常有效的方 法。从检测时间上 ,遗传学超声已从孕中期发展到孕早期 , 相关的标记也在不断增加 ,且这项技术已从定性分析发展为 定量分析。有研究表明 ,超声检查如配合孕早、中期血清筛 查 DS患儿 ,可以提高检出率 5 %左右[ 12 ] 。 三、结论 在 Down′s 综合征的筛查方法中 ,血清筛查和遗传学超 声同时应用其优点在于 :两者均属无损伤性检测方法 ,同时 应用不构成对母亲和胎儿的损害。用 B 超估计孕周可大大 减少血清筛查的误差。可互补彼此检测盲区 (如某些血清筛 查阳性 ,但又拒绝或不能进一步作羊水检测的孕妇 ,遗传学 超声也许是其判断胎儿质量的必选项目) 。血清学结合超声 筛查大大提高了阳性检出率 ,有效地减少了 Down′s 综合征 患儿的出生。但目前仍存在假阳性率较高的问题 ,今后需进 一步改进。寻找 1 种快速、准确、经济的筛查方法仍是产前 诊断 Down′s 综合征的主要努力方向。 参 　考 　文 　献 [1 ] Worteboer J M , Mdewolf TH , Vdrschuren - Bemlmans CC , et al. 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